李 飛，宋 媛，李 芳，朱希燕，何 明

1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸五科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院檢驗科，河北 石家莊 050011；3.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院病理科，河北 石家莊 050011

食管胃交界部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）是一類原發(fā)于食管胃交界部（esophagogastric junction，EGJ）的常見惡性消化道腫瘤，曾被稱作賁門癌，這一概念于1987年由德國學者Siewert等首次提出［1］。目前AEG的Siewert分型得到國際上學者的廣泛認可，根據(jù)食管胃結(jié)合部的解剖特點，將AEG分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅰ型是腫瘤位于EGJ上1～5 cm的食管胸下段腺癌；Ⅱ型是腫瘤位于EGJ上1 cm至EGJ下方2 cm的“賁門腺癌”；Ⅲ型是腫瘤位于EGJ下方2～5 cm的近端胃癌，根據(jù)最新版本的國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）第8版分期，AEG腫瘤中心距離齒狀線不超過2 cm時，AEG依據(jù)食管癌分期，即SiewertⅠ+Ⅱ型參考食管癌分期［2］，因此SiewertⅠ+Ⅱ型AEG是胸外科的診療對象。目前SiewertⅠ+Ⅱ型的主要手術(shù)入路包括經(jīng)左胸入路、經(jīng)腹入路、經(jīng)胸腹入路聯(lián)合切口入路、經(jīng)腹右胸入路和經(jīng)腹左胸入路，手術(shù)方式又分為開放手術(shù)、腹腔鏡輔助+開胸手術(shù)和全腔鏡手術(shù)三類。本研究通過胸外科治療的SiewertⅠ型和SiewertⅡ型的AEG在手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃和預后等方面進行研究分析，為手術(shù)治療的規(guī)范化提供更多依據(jù)［3］。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2012年 1月—2014年1月，在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸外科同一手術(shù)治療組收治的患者，患者術(shù)前經(jīng)電子胃鏡檢查和術(shù)后病理學檢查均證實為SiewertⅠ型和Ⅱ型AEG并均行根治性手術(shù)，患者共計240例，術(shù)前胸部、腹部增強CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯外侵和遠處轉(zhuǎn)移，所有患者均無其他部位惡性腫瘤病史，無合并嚴重的心肺疾病，既往未行上消化道手術(shù)史。

SiewertⅠ型104 例，其中經(jīng)胸入路手術(shù)41例，經(jīng)胸腹入路手術(shù)63例，男性69例，女性35例，年齡（56.3±9.4）歲，術(shù)后病理學分期Ⅰ期13例，Ⅱ期38例，Ⅲ期48例，Ⅳ期5例；Siewert Ⅱ型136例，經(jīng)胸入路手術(shù)43例，經(jīng)胸腹入路手術(shù)93例，其中男性85例，女性51例，年齡（53.9±11.4）歲，術(shù)后病理學分期Ⅰ期23例，Ⅱ期38例，Ⅲ期75例，Ⅳ期11例。

1.2 入排標準

納入標準：術(shù)前胃鏡檢查和術(shù)后病理學檢查均證實為SiewertⅠ型和Ⅱ型的AEG患者，均行R0根治性切除手術(shù)，TNM分期為Ⅱa～Ⅲa期的患者給予新輔助化療。

排除標準：非AEG患者，患者資料不完整。

1.3 手術(shù)方法

在手術(shù)方式選擇上，SiewertⅠ型外科治療參照食管癌制定，經(jīng)胸入路手術(shù)能完成兩野清掃，但部分胸外科醫(yī)師更習慣于應用胸腹聯(lián)合手術(shù)進行兩野淋巴結(jié)清掃，而SiewertⅡ型臨床以胸腹聯(lián)合手術(shù)為主，經(jīng)驗豐富的胸外科醫(yī)師單純經(jīng)胸入路手術(shù)也能完成兩野淋巴結(jié)清掃。

所有入組患者麻醉方式均為全身麻醉，雙腔氣管插管，靜脈吸入復合麻醉，均由同一麻醉小組醫(yī)師麻醉。術(shù)中淋巴結(jié)標記方式選擇日本食管疾病學會（Japan Esophagus Society，JES）第11版《食管癌處理規(guī)約》的標記順序，胸腔包括：隆突下（107組），胸下段食管旁（110組）和下肺韌帶旁（112組）；腹腔包括：賁門旁（1、2組），胃左動脈旁（7組），肝總動脈旁（8a組），胃大彎（4組），腹腔干（9組）和膈肌（20組）。

經(jīng)胸入路手術(shù)采用左側(cè)第7肋間后外側(cè)切口，充分游離中下段食管，并用牽引帶牽拉，切開膈肌，游離雙側(cè)膈肌角，沿橫結(jié)腸上緣游離胃結(jié)腸韌帶，保留胃網(wǎng)膜右血管，游離胃脾韌帶和肝胃韌帶并離斷，游離胃胰韌帶，并解剖胃左動脈及周圍淋巴結(jié)，并清掃腹腔賁門、胃左和肝總淋巴結(jié)，離斷胃左血管，裁剪中下段食管和近端約2/3胃，清掃胸腔隆突下淋巴結(jié)和下肺靜脈旁淋巴結(jié)，并做食管胃主動脈弓下吻合。

經(jīng)胸腹入路手術(shù)分為兩部分，腹腔部分主要由開腹手術(shù)組成，上腹正中切口進腹沿橫結(jié)腸上緣游離胃結(jié)腸韌帶，保留胃網(wǎng)膜右血管，游離胃脾韌帶和肝胃韌帶并離斷，游離胃胰韌帶，并解剖胃左動脈、肝總動脈和脾動脈，并清掃腹腔賁門、胃左動脈、脾動脈旁淋巴結(jié)和肝總淋巴結(jié)，離斷胃左動脈等血管。裁剪近端胃，制作管狀胃，關(guān)閉腹腔后，經(jīng)左胸小切口進胸后，清掃胸腔隆突下淋巴結(jié)和下肺靜脈旁淋巴結(jié)，并做食管胃主動脈弓下吻合。

1.4 觀察參數(shù)

1.4.1 一般參數(shù)

SiewertⅠ型和Ⅱ型比較：年齡、性別、TNM病理學分期、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、淋巴結(jié)清掃陽性率及手術(shù)入路。術(shù)前TNM臨床分期為Ⅱ期以上者選擇新輔助化療，術(shù)前先行2個周期誘導化療（順鉑第1～5天，20 mg；替吉奧膠囊，第1～14天，60 mg）后，評估腫瘤未進展后選擇手術(shù)，術(shù)后再根據(jù)術(shù)后病理學分期進行相同化療方案2～4個周期化療。

1.4.2 術(shù)后隨訪

對SiewertⅠ型和Ⅱ型患者5年生存率進行分析，同時對SiewertⅠ型和Ⅱ型AEG患者接受R0根治術(shù)后的預后情況進行多因素分析。

采用門診復查、信件、電話和上門拜訪相結(jié)合的方法，從手術(shù)結(jié)束開始隨訪。隨訪截至2016年1月30日或死亡。全組患者隨訪時間為1～60個月（平均39.9個月），失訪27例，隨訪率為88.8 %。

1.5 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析。生存率的計算采用壽命表法，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法分析，組間生存率差別采用對數(shù)秩檢驗log-rank檢驗，預后因素的多因素生存分析采用Cox回歸模型（Backward Wald法），α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

SiewertⅠ型和Ⅱ型患者中，經(jīng)胸入路組共104例，經(jīng)胸腹入路手術(shù)組共136例。結(jié)果顯示，經(jīng)胸入路組在手術(shù)切緣和切除范圍上均能達到與經(jīng)胸腹入路組一致的效果，兩種類型TNM分期均參照第8版UICC食管癌分期。經(jīng)胸入路組在手術(shù)時間上短于經(jīng)胸腹入路組，經(jīng)胸入路組的術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率上高于經(jīng)胸腹入路組，在術(shù)中出血量、術(shù)后吻合口瘺和術(shù)后循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥方面兩組差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 SiewertⅠ型和SiewertⅡ型AEG總體生存率的比較和單因素分析

SiewertⅠ型AEG患者的3、5年總生存率分別為36.4%和25.0%，SiewertⅡ型AEG患者的3、5年總生存率分別為41.7%、29.9%，差異無統(tǒng)計學意義（圖1，P＞0.05）。不同性別患者預后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）；不同年齡、TNM分期和淋巴結(jié)分期患者預后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 SiewertⅠ型和Siewert Ⅱ型手術(shù)相關(guān)參數(shù)比較Tab.1 Comparison of related parameters of Siewert type Ⅰ and Siewert type Ⅱ surgery

圖1 SiewertⅠ型和Siewert Ⅱ型總生存率的比較Fig.1 Comparison of overall survival (OS) between Siewert typeⅠ and Siewert type Ⅱ

表2 AEG的SiewertⅠ型和Siewert Ⅱ型臨床參數(shù)的比較Tab.2 Comparison of clinical parameters between Siewert Ⅰ and Siewert Ⅱ in AEG patients

2.3 SiewertⅠ型和SiewertⅡ型患者組內(nèi)生存率比較和單因素分析

SiewertⅠ型AEG患者中經(jīng)胸入路組的3、5年生存率為40.4%和18.8%，經(jīng)胸腹入路組AEG患者的3、5年生存率為32.6%和24.5%（圖2）；不同性別、手術(shù)入路和年齡患者預后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）；不同TNM分期、淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)清掃個數(shù)和新輔助化療患者預后比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

SiewertⅡ型AEG患者中經(jīng)胸入路組3、5年生存率為40.4%和23.8%，經(jīng)胸腹入路組3、5年生存率分別為46.2%和30.0%（圖3）；不同性別、年齡和淋巴結(jié)清掃數(shù)量患者預后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表4）；不同TNM分期、淋巴結(jié)分期、手術(shù)入路和新輔助化療患者預后比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表4）。

2.4 多因素分析

以患者預后為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，進行Cox比例風險回歸模型分析。結(jié)果顯示，TNM分期、淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)清掃數(shù)量和新輔助化療是影響SiewertⅠ型AEG患者預后的獨立因素（P＜0.05，表5）；TNM分期、淋巴結(jié)分期、手術(shù)入路、淋巴結(jié)清掃數(shù)量和新輔助化療是影響SiewertⅡ型AEG患者預后的獨立因素（P＜0.05，表6）。

圖2 SiewertⅠ型經(jīng)胸腹入路組和經(jīng)胸入路組生存率的比較Fig.2 Comparison of survival rates between Siewert type Ⅰtransthoracic and abdominal group and transthoracic group

表3 影響SiewertⅠ型AEG根治術(shù)預后的單因素分析Tab.3 Single factor analysis of the prognosis of Siewert type ⅠAEG patients undergoing radical resection

圖3 Siewert Ⅱ型經(jīng)胸腹入路組和經(jīng)胸入路組生存率的比較Fig.3 Comparison of survival rates between Siewert type Ⅱtransthoracic-abdominal group and transthoracic group

表4 影響Siewert Ⅱ型AEG根治術(shù)預后的單因素分析Tab.4 Single factor analysis of the prognosis of Siewert Ⅱ AEG patients undergoing radical resection

表5 影響SiewertⅠ型AEG根治術(shù)預后的多因素分析Tab.5 Analysis of multiple factors affecting the prognosis of Siewert type Ⅰ AEG patients undergoing radical resection

表6 影響SiewertⅡ型AEG根治術(shù)預后的多因素分析Tab.6 Analysis of multiple factors affecting the prognosis of Siewert Ⅱ AEG patients undergoing radical resection

3 討 論

AEG是原發(fā)于食管胃交界部的一類常見的惡性消化道腫瘤［4］，由于該病發(fā)病位置位于食管和胃兩大器官的交界處，因此在生物學行為上同時具有食管癌和胃癌兩類惡性腫瘤的特征。中國是AEG的高發(fā)國家，男性發(fā)病率高于女性，最新流行病學數(shù)據(jù)顯示，遠端胃癌和食管鱗癌的發(fā)病率則呈逐年平緩下降趨勢，而AEG發(fā)病率呈逐步上升和新發(fā)患者年輕化的趨勢［4］，上述結(jié)論與本研究數(shù)據(jù)基本一致。Chen等［5］和Zeng等［6］對外科治療AEG的統(tǒng)計表明該病的發(fā)病率逐年遞增。如何更好地治療AEG患者，特別是SiewertⅠ型和Ⅱ型患者是胸外科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。

目前，手術(shù)治療仍是AEG的重要治療手段，鑒于AEG位于胸腹腔交界處，所以根據(jù)不同的Siewert分型選擇相應的手術(shù)入路十分重要。選擇手術(shù)入路的兩個關(guān)鍵因素是腫瘤的解剖部位和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況［7］。首先，AEG應在術(shù)前準確判斷腫瘤的位置，以決定手術(shù)入路。在AEG所有的術(shù)前檢查中，電子胃鏡能初步判定AEG的Siewert分型，同時能獲知病理學類型。SiewertⅠ型腫瘤中心主要位于胸腔，無論何種手術(shù)入路，在胸腔內(nèi)的食管胃重建吻合才能獲得滿意的上殘切緣；而SiewertⅢ型腫瘤主要位于近端胃，經(jīng)腹手術(shù)就能獲得滿意的上殘切緣，通常選擇經(jīng)腹手術(shù)；只有SiewertⅡ位于胸腹交界處，手術(shù)入路存在爭議［8］。有學者認為，SiewertⅡ型AEG患者可通過改進吻合器械經(jīng)膈肌裂孔做食管胃縱隔內(nèi)吻合，但上切緣陽性和術(shù)后吻合口張力過高容易引發(fā)術(shù)后吻合口瘺是制約這種手術(shù)方式的因素［9］。因此，為降低吻合口張力和降低上殘端陽性率，針對SiewertⅡ型患者，我中心仍選擇在胸腔內(nèi)行食管胃吻合術(shù)。其次，術(shù)前需要常規(guī)對AEG淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行評估，主要通過胸腹部增強CT來判斷，對于增強CT提示腫瘤分期較晚的患者，有必要術(shù)前行PET/CT檢查。

關(guān)于AEG手術(shù)相關(guān)參數(shù)，本研究結(jié)果提示，經(jīng)胸腹入路的手術(shù)時間最長，術(shù)中出血量也多于經(jīng)胸手術(shù)。相關(guān)文獻提示，考慮經(jīng)胸腹入路手術(shù)的切口長度增加也導致術(shù)中出血量增多，術(shù)中的轉(zhuǎn)換體位和氣管插管隔離手術(shù)側(cè)肺等步驟也增加了手術(shù)時間［10］。對于兩種手術(shù)方式術(shù)后并發(fā)癥的情況本研究也進行了分析，兩種手術(shù)方式在術(shù)后吻合口瘺和術(shù)后循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥兩方面差異無統(tǒng)計學意義，考慮兩種手術(shù)方式均為胸腔內(nèi)進行食管胃主動脈弓下吻合，吻合部位和水平基本一致，術(shù)中均保留相同的胸腔胃的滋養(yǎng)血管—胃網(wǎng)膜右血管，因此吻合口瘺的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥，兩種手術(shù)方式在縱隔內(nèi)操作步驟基本一致，且入組患者均為同一醫(yī)師完成手術(shù)，因此兩種方式差異不顯著。但兩種手術(shù)方式術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥比較差異有統(tǒng)計學意義，經(jīng)胸腹入路手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率低于經(jīng)胸入路組，考慮原因是經(jīng)胸腹入路相比經(jīng)胸入路，保證了膈肌的完整，縮短了開胸單側(cè)肺通氣的時間，術(shù)中對呼吸功能影響小，同時也降低了術(shù)后肺炎的發(fā)生率［3］。近些年開展的腔鏡AEG手術(shù)，將胸腔鏡和腹腔鏡有機結(jié)合，縮短了胸腔切口長度，降低了原有胸部后外側(cè)長切口對肋間神經(jīng)的刺激，更有利于患者術(shù)后盡早排痰和呼吸功能恢復；同時全腔鏡的兩野淋巴結(jié)清掃，在手術(shù)視角、燈光等方面均有優(yōu)勢，使淋巴結(jié)清掃更加徹底，對于TNM分期的Ⅰ～Ⅱ期患者更值得推廣［11］。Kakeji等［12］的研究結(jié)果提示，全腔鏡下的AEG根治術(shù)對于縱隔及腹腔的淋巴結(jié)清掃是較理想的術(shù)式，不僅清掃徹底，而且出血也少。Noshiro等［13］的研究證實，胸腹腔鏡治療AEG是安全可行的。

在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律方面，局限期AEG淋巴結(jié)較少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而進展期AEG以腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，劉巍等［14］報道了AEG的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點，指出該疾病淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要在腹腔，主要是賁門旁和胃左動脈旁淋巴結(jié)，因此入組患者均進行了這兩組淋巴結(jié)的清掃。對于胸腔內(nèi)縱隔淋巴結(jié)的評估，SiewertⅠ型患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在所有分型中最高［15］。文獻報道，SiewertⅠ型縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25%～35%，對于SiewertⅡ型患者同樣能出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Sasako等［16］研究顯示SiewertⅡ型縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為7%～32%。另有學者報道，SiewertⅡ型患者胸、腹腔均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占16%，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19%［17］。本研究中，SiewertⅠ型患者經(jīng)胸入路和經(jīng)胸腹入路術(shù)后5年生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，因此推薦經(jīng)胸入路；SiewertⅡ型患者經(jīng)胸腹入路5年生存率高于經(jīng)胸入路，兩種手術(shù)入路存在差異，SiewertⅡ型患者應盡可能選擇經(jīng)胸腹手術(shù)入路，保證切緣無殘存腫瘤細胞，同時進行縱隔和腹腔的淋巴結(jié)清掃。

AEG的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點是既能轉(zhuǎn)移至胸腔縱隔也能轉(zhuǎn)移至腹腔。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南或UICC指南中指出，對于SiewertⅠ型和Ⅱ型AEG的淋巴結(jié)清掃同食管癌一樣要進行中下縱隔和腹腔淋巴結(jié)清掃，在評價N分期時僅對清掃總數(shù)有明確要求，而無淋巴結(jié)分站清掃的要求。有文獻報道，清掃淋巴結(jié)個數(shù)是影響AEG預后的獨立影響因素［18］。有文獻［19］報道，AEG根治術(shù)清掃淋巴結(jié)的數(shù)量以16枚為界限，清掃超過16枚的預后優(yōu)于清掃少于16枚的患者。本研究中，無論是SiewertⅠ型還是SiewertⅡ型，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)的增多，N分期上升，患者的5年生存率呈下降趨勢。在清掃淋巴結(jié)數(shù)量對預后的影響分析中，SiewertⅡ型清掃超過16枚的患者與清掃少于16枚的患者的5年生存率差異無統(tǒng)計學意義，而SiewertⅠ型清掃超過16枚的患者的5年生存率低于清掃少于16枚的患者。分析研究數(shù)據(jù)，SiewertⅠ型較SiewertⅡ型腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，SiewertⅡ型向胸、腹腔轉(zhuǎn)移的概率都很高，如SiewertⅠ型能清掃淋巴結(jié)數(shù)量多于16枚的意義要高于SiewertⅡ型。有些患者由于淋巴結(jié)融合，不能準確確定淋巴結(jié)清掃個數(shù)，從而影響TNM分期，因此有待于進一步研究。

除手術(shù)治療外，AEG的術(shù)前新輔助化療因為有提高部分患者AEG手術(shù)切除率、延長患者生存時間等優(yōu)勢已經(jīng)被臨床醫(yī)師接受，主要適用的人群是進展期AEG。本研究中，SiewertⅠ型和SiewertⅡ型的患者接受新輔助化療的5年生存率均高于未接受新輔助化療的患者。但術(shù)前新輔助化療并非適用于所有的進展期AEG患者，有研究顯示，P53及Ki-67與新輔助化療敏感性及有效性呈負相關(guān)，可能與干擾腫瘤細胞凋亡和細胞代謝有關(guān)［20-22］。

綜上所述，SiewertⅠ型和SiewertⅡ型AEG的治療應由胸外科完成，病理學分期可參考UICC第8版食管癌分期。在手術(shù)入路上，經(jīng)胸入路適合SiewertⅠ型、局限期的患者，經(jīng)胸腹入路適合SiewertⅡ型、進展期的患者。SiewertⅠ型和SiewertⅡ型AEG手術(shù)上切緣切除范圍的安全性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度仍然是制約AEG預后的重要因素，同時對于進展期的患者盡可能地選擇術(shù)前新輔助化療。