陳斌 張杉 肖英 吳映曼 唐瑋婷閆麗敏 張正學(xué) 秦勝全 代鳴明游詠△

朊蛋白病包括克雅?。–reutzfeldt-Jakob disease,CJD）、Gerstmann-Str?ussler-Scheinker綜合征（Gerstmann-Str?ussler-Scheinker syndrome,GSS）、家族性致死性失眠癥（fatal familial insomnia，F(xiàn)FI）與庫魯?。↘uru disease）。其中CJD在疾病的早期具有多變的臨床表現(xiàn)，常常很難與其他疾病相鑒別，尤其當(dāng)眼球震顫、精神行為異常、共濟(jì)失調(diào)三聯(lián)征出現(xiàn)在酗酒或者營養(yǎng)不良的患者當(dāng)中時，更加難以與Wernicke腦病（Wernicke encephalopathy,WE）鑒別。本文報(bào)告1例臨床初診為WE的患者，該患者在確診之前輾轉(zhuǎn)全國2地共5家醫(yī)院，最終在我院經(jīng)過基因檢測確診為CJD?，F(xiàn)將該患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果和基因分型進(jìn)行報(bào)告和分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提高臨床醫(yī)生對這一類疾病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，男，51歲，因“入睡困難1年，行走不穩(wěn)伴記憶力下降半年”于2020年3月10日入院。患者2019年3月開始出現(xiàn)入睡困難，情緒控制障礙，伴有多汗，飲酒量較前明顯增多，未經(jīng)診治。2019年8月因頭暈不能駕車就診于海口市某醫(yī)院，頭顱磁共振檢查可見少許腔隙性梗死病灶，診斷為軀體化障礙并開始口服帕羅西汀。2019年9月因癥狀未見好轉(zhuǎn)至北京某醫(yī)院住院，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分16分，簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination,MMSE）25分，腦脊液蛋白（717.4 mg/L）輕度升高，自身免疫性腦炎和副腫瘤相關(guān)抗體陰性，診斷廣泛性焦慮障礙出院?；颊叱鲈汉笕猿掷m(xù)頭暈，雙側(cè)小腿肌肉萎縮，害怕跌倒，2019年10月在海口市某精神病醫(yī)院住院，仍診斷為廣泛性焦慮障礙。2019年12月出現(xiàn)平衡障礙，不能獨(dú)立行走，到?？谑辛硪患裔t(yī)院住院，MoCA評分14分，MMSE評分22分。此次出院后開始出現(xiàn)多夢、夢游，2020年2月再次到精神病醫(yī)院住院，將帕羅西汀更換為舍曲林、曲唑酮和奧沙西泮后夢游停止?；颊叽舜纬鲈?個月后，因臨床癥狀持續(xù)進(jìn)展來我院，入院時輪椅推入，出現(xiàn)飲水嗆咳。

既往史：既往體健，否認(rèn)其余相關(guān)疾病史。家族史：患者父母兄弟和子女體健，無類似癥狀和相關(guān)疾病史。

入院查體：患者神志清，精神差，時間、地點(diǎn)定向障礙，人物定向力好。近期記憶力顯著下降，遠(yuǎn)期記憶力尚好，計(jì)算力輕度下降。爆破樣發(fā)音，語音低沉。雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑約3 mm，直接和間接對光反射靈敏，雙側(cè)水平凝視眼球震顫，雙眼上視困難，其余顱神經(jīng)檢查未見明顯異常。四肢肌張力正常，四肢肌力輕度減退，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力4-級。四肢淺感覺正常，下肢音叉震動覺減退。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)和跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)，Romberg征陽性。雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、橈骨膜反射亢進(jìn)，雙側(cè)膝腱反射和跟腱反射陽性。雙側(cè)Babinski征陽性。其他檢查未見異常。輔助檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、糖化血紅蛋白、血同型半胱氨酸、紅細(xì)胞沉降率、維生素B12、血清葉酸、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9、糖類抗原12-5、前列腺特異性抗原、甲狀腺素、三碘甲狀原氨酸、促甲狀腺激素、抗鏈球菌溶血素“O”、類風(fēng)濕因子、C-反應(yīng)蛋白、血液IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3和C4等均未見異常。2020年3月15日行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液壓力為150 mmH2O，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)6×106/L，腦脊液蛋白384 mg/L，腦脊液葡萄糖、氯化物水平均正常，涂片找細(xì)菌、墨汁染色找隱球菌、抗酸染色找抗酸桿菌均陰性，腦脊液自身免疫性抗體、副腫瘤抗體、寡克隆區(qū)帶、腦脊液/血清NMOSD相關(guān)抗體均陰性。

MMSE評分22分，MoCA評分11分，MoCA檢測結(jié)果顯示視空間和執(zhí)行能力嚴(yán)重受損（0/5），復(fù)述能力（2/2）、注意力（3/3）和計(jì)算能力（2/3）尚可，短期記憶（1/5）、命名（1/3）和定向力（2/6）明顯受損。

頭顱MRI平掃和DWI檢查可見右側(cè)額葉點(diǎn)狀短T1長T2信號。頭顱MRI增強(qiáng)掃描未見明顯增強(qiáng)信號。

視頻腦電圖，記錄時間2 h。廣泛間斷性慢活動，右額區(qū)偶見尖慢復(fù)合波發(fā)放，未見明顯周期性三相波。

基因測序和14-3-3蛋白檢測結(jié)果顯示（中國疾病預(yù)防控制中心病毒預(yù)防控制所）：14-3-3蛋白陰性。PRNP檢測129位氨基酸多態(tài)性為M/M型，219位氨基酸多態(tài)性為E/E型，發(fā)現(xiàn)E200K突變（即基因的第200位密碼子由谷氨酸變?yōu)橘嚢彼幔ㄒ妶D1）?；颊咝值芙忝眉白优芙^此項(xiàng)檢測。

圖1 PRNP基因測序結(jié)果示E200K突變（G598A）

入院2周后，患者睡眠障礙進(jìn)一步加重，徹夜未眠，坐輪椅病房內(nèi)來回移動，伴有喉部喘鳴，血壓增高，心率加快。根據(jù)患者的核心臨床表現(xiàn)，精神情緒異常，快速進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙和共濟(jì)失調(diào)，伴有交感神經(jīng)癥狀和錐體束損害，結(jié)合PRNP檢測結(jié)果E200K突變，最終診斷為遺傳性克雅?。╣enetic Creutzfeld-Jakob disease,gCJD）。

入院3周后患者癥狀未見好轉(zhuǎn)，本人及家屬要求出院。出院后患者認(rèn)知和運(yùn)動功能持續(xù)惡化，并于2020年10月10日合并嚴(yán)重肺部感染去世。

2 討論

CJD是發(fā)生機(jī)制與病理改變和WE完全不同的疾病，但少數(shù)CJD患者早期可能有類似WE的臨床表現(xiàn)，CJD病變累及丘腦和乳頭體可能是其出現(xiàn)WE癥狀的原因，這給診斷帶來困難。

該患者主要臨床表現(xiàn)為精神、情緒障礙，認(rèn)知功能障礙，入院時查體發(fā)現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和眼球運(yùn)動障礙；即便在最終確診WE的患者中，同時出現(xiàn)上述典型三聯(lián)征的病例也不到三分之一。STONE等[1]曾報(bào)告1例快速進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙的患者，因?yàn)槌霈F(xiàn)WE三聯(lián)征而給予硫胺素100 mg，每日1次治療，治療無效后考慮CJD可能，但最終腦組織活檢確診WE，在高劑量的靜脈和肌肉注射硫胺素后患者認(rèn)知功能改善。本例患者與STONE等[1]報(bào)告患者不同之處在于持續(xù)陰性的MRI，多次頭顱MRI并沒有發(fā)現(xiàn)WE典型部位，如乳頭體、丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍病變，也沒有發(fā)現(xiàn)非典型部位，如皮層、小腦和腦干的病變[2]?？紤]上述磁共振陽性表現(xiàn)的敏感性僅50%[3]，我們給予患者頭顱MRI增強(qiáng)掃描降低假陰性[4]可能，而增強(qiáng)掃描仍然是陰性；另一方面，患者接受每日300 mg硫胺素[5]治療后癥狀沒有好轉(zhuǎn)。因此我們開始懷疑WE的診斷。

本例患者認(rèn)知和精神障礙符合邊緣葉病變的表現(xiàn)；癥狀和體征提示存在顱內(nèi)多灶性損害，符合腦炎綜合征表現(xiàn)；腦電圖顯示右側(cè)額葉癇樣放電，上述特征符合自身免疫性腦炎表現(xiàn)。而不支持點(diǎn)在于患者始終沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作，外院自身免疫性腦炎相關(guān)抗體和頭顱影像學(xué)檢查陰性。LUCCHINETTI等[6]認(rèn)為在自身免疫性腦炎患者病程早期，N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽性檢出率并不高，存在假陰性可能；并且自身免疫性腦炎治療延遲時間很短，一旦懷疑自身免疫性腦炎，應(yīng)立即開始免疫治療。FLANAGAN等[7]對初診為快速進(jìn)展性神經(jīng)退行性病變患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)超過35%患者因免疫治療有效而最終確診自身免疫性腦炎。因此我們在硫胺素治療無效后，給予患者甲強(qiáng)龍1 g/d，免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）。

本例患者對上述免疫治療沒有應(yīng)答，復(fù)查腦脊液/血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體陰性。同時送檢腦脊液14-3-3蛋白陰性，tau/P-tau顯著升高，PRNP基因檢測發(fā)現(xiàn)E200K突變，最終確診gCJD。14-3-3蛋白在神經(jīng)元急性損傷的其他疾病中也可能檢出，CJD中檢出14-3-3蛋白的敏感度近似值在50%到92%之間，特異度為80%[8]，因此14-3-3蛋白診斷CJD的準(zhǔn)確性一直受到質(zhì)疑；而CJD患者T-tau顯著升高，其敏感性和特異性均大于90%[9]。gCJD最終確診需要發(fā)現(xiàn)一級親屬中具有確診或者臨床確診的gCJD病例，和/或具有本病特異性PrP基因突變。本例患者的家族中沒有發(fā)現(xiàn)其他確診或者疑似gCJD病例，依靠E200K突變確診。目前 發(fā) 現(xiàn) PRNP 30多 個 突 變 中 ，Glu200Lys（E200K）和Asp178Asn（D178N）是最常見的突變[10]。遺憾的是患者家屬最終沒有同意尸檢。