宋曉璇 欒興華 曹立

1 臨床資料

患者，男，45歲，因“記憶力下降2年，言語(yǔ)含糊、行動(dòng)遲緩1年，頭暈4 d”就診?；颊?年來(lái)記憶力減退，如反復(fù)遺忘銀行卡密碼、時(shí)常丟東西，近1年明顯加重，并伴有言語(yǔ)含糊、語(yǔ)速慢、行動(dòng)遲緩及走路蹣跚。曾自主創(chuàng)業(yè)盈利，2年來(lái)逐漸無(wú)法勝任工作。4 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴有視物旋轉(zhuǎn)、惡心，無(wú)頭痛、耳鳴，無(wú)嘔吐，2～3 min后自行緩解，共發(fā)作2次，間隔1天，每次發(fā)作后完全緩解，遂就診于我院。發(fā)病以來(lái)飲食、睡眠、大小便尚可，近1年體質(zhì)量下降約7 kg。

既往史和家族史：1型糖尿病史28年，常規(guī)胰島素泵治療，空腹血糖3～10 mmol/L。自幼學(xué)習(xí)成績(jī)優(yōu)異，大學(xué)本科學(xué)歷。父親房顫病史，母親高血壓病史，近親結(jié)婚（患者祖母及外祖母系親姐妹），妹妹體健，育有2子，均體?。▓D1A）。

體格檢查：身高165 cm，體重63 kg，血壓104 mmHg/62 mmHg。皮膚鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，甲狀腺未觸及，雙肺呼吸音清，未及干濕羅音，心律齊，心率78次/min。腹平軟，無(wú)壓痛反跳痛，雙下肢無(wú)水腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，精神可，時(shí)間、地點(diǎn)、計(jì)算力、近事及遠(yuǎn)事記憶力粗測(cè)正常，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）22分。言語(yǔ)略含糊、緩慢，余腦神經(jīng)（-），四肢肌張力輕度增高，肌力5級(jí)，共濟(jì)穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征（-），針刺覺(jué)對(duì)稱，腱反射（++），病理征（-），腦膜刺激征（-）。

輔助檢查：血紅蛋白133 g/L（正常值120～160 g/L），平均紅細(xì)胞體積 82.2 fL（正常值83.9～99.1 fL），尿葡萄糖（++++），糖化血紅蛋白7.6%，糖化血清白蛋白21.19%，GADAb 2.06 U/mL（正常值0～5 U/mL）、IAA陰性、ICA陰性。鐵代謝：鐵蛋白1095.2 ng/mL（正常值80～130 ng/mL），血清鐵 4.1 μmol/L（正常值9～29 μmol/L），鐵飽和度 8.9%（正常值20%～55%），總鐵結(jié)合力45.9 μmol/L（正常值45～72 μmol/L），轉(zhuǎn)鐵蛋白236 mg/dL（正常值220～400 mg/dL）。銅藍(lán)蛋白＜2.00 mg/dL（正常值20～40 mg/dL）。肝、腎功能、血脂、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)記物，葉酸、維生素B12未見(jiàn)明顯異常。頭顱MR平掃：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)核團(tuán)對(duì)稱性短T2信號(hào)，伴雙側(cè)殼核及尾狀核尾部信號(hào)異常（圖1B）。腹部MR平掃：肝臟、胰腺重度鐵質(zhì)沉積（圖1B）；脂肪肝，胰腺脂肪浸潤(rùn)；胰腺輕度萎縮。腦電圖：額顳區(qū)較多段狀慢波活動(dòng)。神經(jīng)電生理檢查正常。眼科檢查：糖尿病I期眼底病變，無(wú)K-F環(huán)，未見(jiàn)視網(wǎng)膜變性。

基因檢測(cè)：患者于銅藍(lán)蛋白基因（Ceruloplasmin，CP）檢出一個(gè)純合突變c.C643T，該突變位于第4號(hào)外顯子，可致第215位精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止子，該位點(diǎn)于ExAC及1000 g人群數(shù)據(jù)庫(kù)及本地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)均未收錄，依據(jù)ACMG分級(jí)指南可評(píng)估為致病。Sanger測(cè)序證實(shí)先證者于該位點(diǎn)存在純合變異（圖1C）。該突變最早于2013及2019年收錄于clinvar數(shù)據(jù)庫(kù)[1]，目前尚無(wú)該位點(diǎn)的功能學(xué)研究報(bào)告。

圖1 患者家系圖、影像學(xué)檢測(cè)及突變分析（A）箭頭所示為先證者。影像學(xué)檢測(cè)（B）示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)核團(tuán)對(duì)稱性短T2信號(hào)灶，伴雙側(cè)殼核及尾狀核尾部信號(hào)異常，肝臟、胰腺重度鐵質(zhì)沉積。（C）先證者于CP基因存在純合突變c.C643T（p.R215X）。

2 討論

本例患者以青少年起病的胰島素依賴型糖尿病為首發(fā)癥狀，中年出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如記憶力減退、言語(yǔ)含糊以及運(yùn)動(dòng)遲緩。MRI提示肝臟、胰腺以及基底節(jié)顯著鐵沉積，血漿銅藍(lán)蛋白極低，伴鐵蛋白增高。CP基因出現(xiàn)c.C643T純合突變，提前形成終止密碼子致使銅藍(lán)蛋白提前截短，進(jìn)一步證實(shí)該患者為CP基因突變所致的血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥。

血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥(aceruloplasminemia,ACP)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾病(neurodegeneration with brain iron accumulation,NBIA)[2-3]，由CP基因突變所致，可直接影響體內(nèi)鐵代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)。ACP患者肝臟、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)可存受累[3]，其中約68.5%的患者以胰腺鐵沉積所致胰島素依賴型糖尿病為首發(fā)癥狀，平均38.5歲起病，90%患者后期可出現(xiàn)諸如認(rèn)知功能障礙、共濟(jì)失調(diào)、不自主運(yùn)動(dòng)及帕金森樣癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，80%～87%的患者有小細(xì)胞或正細(xì)胞性貧血[4-5]。盡管鐵沉積和感光細(xì)胞的丟失會(huì)引發(fā)視網(wǎng)膜變性，且在半數(shù)以上的患者中出現(xiàn)[6]，但極少作為首發(fā)癥狀就診，故Langendonk提出將糖尿病、貧血和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀作為血漿銅藍(lán)蛋白三聯(lián)征，取代先前糖尿病、視網(wǎng)膜變性和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的三主征[4]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中，約20%的患者伴有帕金森樣表現(xiàn)，如肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩等，本例中觀察到的患者行走遲緩，可能是帕金森樣癥狀的體現(xiàn)[7]。而金屬儲(chǔ)存障礙，如鐵沉積，是帕金森樣癥狀的重要原因[8]。ACP患者腦病理檢查可見(jiàn)神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞中均出現(xiàn)鐵沉積，鐵聚集區(qū)可見(jiàn)神經(jīng)元丟失以及壞死[9]，大腦皮層、基底節(jié)、齒狀核及小腦均出現(xiàn)神經(jīng)變性樣變。尸檢研究發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌部大量鐵沉積，伴胰島β細(xì)胞顯著減少[10]，這也是胰島素依賴型糖尿病出現(xiàn)的原因。肝活檢顯示肝臟結(jié)構(gòu)基本正常，無(wú)肝硬化或纖維化，但肝細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞可見(jiàn)鐵沉積。鐵離子是超順磁性物質(zhì)，且細(xì)胞內(nèi)的鐵造成局部磁場(chǎng)的不均勻，從而加快質(zhì)子失相位，導(dǎo)致橫向弛豫時(shí)間（T2）縮短，因此鐵離子沉積會(huì)引起受累組織在T2WI或T2*WI上信號(hào)減低，且減低程度與鐵沉積量呈正相關(guān)。與既往研究相符，影像學(xué)結(jié)果表明本例患者雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、肝臟及胰腺存在重度鐵質(zhì)沉積。

CP基因位于3q24-q25，共19個(gè)外顯子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)40多個(gè)致病性突變，無(wú)熱點(diǎn)突變，基因型與臨床表型缺乏顯著相關(guān)性[11]。本例患者攜帶p.R215X無(wú)義突變，銅離子結(jié)合相關(guān)6個(gè)空間結(jié)構(gòu)域均受破壞，推測(cè)該突變可通過(guò)影響銅離子結(jié)合進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[12-13]。后續(xù)可針對(duì)該突變進(jìn)行鐵氧化酶活性檢測(cè)，進(jìn)而對(duì)該突變致病機(jī)制予以進(jìn)一步更為完善的探索[14]。2020年新英格蘭雜志報(bào)告一例患者于CP基因攜帶p.R215X和p.G195R復(fù)合雜合變異，其癥狀與本例患者相似，但無(wú)相關(guān)突變的功能學(xué)驗(yàn)證[15]。該患者中年女性，1型糖尿病史40年，認(rèn)知功能減退2年，以反應(yīng)遲鈍、呼之不應(yīng)于急診就診，伴慢性貧血及糖尿病性視網(wǎng)膜變性；MRI示T2加權(quán)像彌漫性、對(duì)稱性低信號(hào)，基底節(jié)、丘腦、齒狀核及大腦半球皮質(zhì)表面存異常磁敏感信號(hào)；血清銅藍(lán)蛋白水平低于檢測(cè)下限，鐵蛋白水平升高，總鐵結(jié)合力降低。而我們的患者在診斷1型糖尿病26年后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但并無(wú)明顯貧血或視網(wǎng)膜變性，可見(jiàn)基因型與表型之間存在較大的異質(zhì)性。

鐵的體內(nèi)調(diào)節(jié)或代謝障礙普遍存在于神經(jīng)變性性疾病中，無(wú)論是NIBP，還是散發(fā)的阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化，或繼發(fā)性的表面鐵沉積癥，人們都試圖通過(guò)鐵螯合劑減少組織內(nèi)蓄積的鐵[16]。鐵螯合劑主要有去鐵胺（deferoxamine）、去鐵酮（deferiprone）和地拉羅司（deferasirox）。在血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥中，目前還缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)于螯合劑的去鐵功能也尚無(wú)確鑿的臨床依據(jù)。去鐵酮和地拉羅司降低鐵蛋白水平以及肝臟和心臟鐵負(fù)荷，改善貧血和糖尿病癥狀，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀難以逆轉(zhuǎn)[17-19]。而作為鐵螯合劑家族中唯一一個(gè)能通過(guò)血腦屏障的去鐵酮，卻給了人們新的希望[20]，它不僅能降低鐵蛋白水平，而且在疾病早期服用可能阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生[21]。

血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥可出現(xiàn)多系統(tǒng)鐵沉積，而糖尿病的出現(xiàn)可能早于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀平均12.5年，在這個(gè)窗口期內(nèi)，我們可以通過(guò)血漿銅藍(lán)蛋白和鐵蛋白的測(cè)定協(xié)助診斷，尤其是對(duì)于胰島素依賴的糖尿病且胰島細(xì)胞抗體（islet cell autoantibody）陰性，同時(shí)伴有貧血的患者[4]。如果能在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前期診斷該病（pre-neuro-symptomatic phase），給予患者鐵螯合劑治療，不僅可減少體內(nèi)鐵負(fù)荷，改善糖尿病和貧血狀態(tài)，也可能延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。

3 點(diǎn)評(píng)

血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥是一種罕見(jiàn)的成年發(fā)病的常染色體隱性遺傳疾病，由編碼銅藍(lán)蛋白的CP基因突變引起。常見(jiàn)的臨床特征包括糖尿病、視網(wǎng)膜病變、肝病和鐵沉積所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為受累區(qū)域神經(jīng)元丟失、鐵離子沉積，其中以基底節(jié)受累最嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)室檢查主要為血清中銅藍(lán)蛋白極低或檢測(cè)不到、鐵蛋白水平升高3～40倍，血清銅、尿銅含量正常，肝銅濃度亦正常。當(dāng)成年人出現(xiàn)原因不明的糖尿病和貧血時(shí)建議進(jìn)行血漿銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的檢測(cè)，對(duì)于早期診斷血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥非常有效。鐵螯合劑的治療效果，還有待于大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確。