吉 慶，馬宇衡

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

前列腺癌是全球男性發(fā)病率僅次于肺癌的第二大癌癥，該疾病的形成主要與患者體內(nèi)雄性信號(hào)軸(ASA)有關(guān)[1-2]?；疾〕跗谟捎诎Y狀不明顯，因此大部分患者錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)間。目前，對于晚期前列腺癌患者最初治療主要采用阻斷體內(nèi)雄激素合成療法，但隨著疾病進(jìn)程的發(fā)展多數(shù)患者在接受多西他賽治療18～24個(gè)月后，大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞最終會(huì)發(fā)展成性激素非依賴型，患者病情會(huì)進(jìn)一步演變成去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)移則會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)[3]。CRPC患者的治療主要采用多西他賽聯(lián)合潑尼松或雌二醇氮芥化療方案[4]，但由于其不良反應(yīng)及耐受性，治療效果并不理想[5]。治療效果差主要源于上述方法并不能完全阻斷雄激素的合成，有研究發(fā)現(xiàn)腎上腺和腫瘤本身也可以合成少量的雄激素[6]，因此全面阻斷體內(nèi)雄激素的合成成為治療前列腺癌的新思路。

1 阿比特龍的作用機(jī)制

研究表明，人體內(nèi)孕烯醇酮及孕酮在細(xì)胞色素氧化酶P450C17(CYP17)等其他一系列酶的作用下可轉(zhuǎn)化為睪酮，CYP17是該合成過程中的限速酶[7]。CYP17不僅在正常前列腺組織、睪丸及腎上腺中表達(dá)，同時(shí)前列腺癌細(xì)胞中也含有該酶，因此可將CYP17作為治療CRPC的新靶點(diǎn)。阿比特龍便是基于此機(jī)制而研發(fā)的一種新型的內(nèi)分泌治療藥物。

阿比特龍是由強(qiáng)生公司所研發(fā)，其化學(xué)名為(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇，商品名為ZYTIGA。醋酸阿比特龍是阿比特龍的前體藥物，經(jīng)體內(nèi)水解作用轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物阿比特龍(圖1)。阿比特龍主要是通過選擇性、不可逆地抑制孕烯醇酮與孕酮轉(zhuǎn)化為睪酮這一過程中的限速酶CYP17，抑制了患者體內(nèi)雄激素的生成從而發(fā)揮治療作用。相比于雄激素剝奪治療，阿比特龍可抑制除腫瘤本身外睪丸和腎上腺中雄激素的合成，具有全面阻斷雄激素合成的優(yōu)點(diǎn)[8]。

圖1 阿比特龍與醋酸阿比特龍結(jié)構(gòu)式

圖2 阿比特龍作用機(jī)制

2 阿比特龍的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)

阿比特龍于2011年4月被FDA批準(zhǔn)上市，最初聯(lián)合強(qiáng)的松主要用于治療既往接受過含多西他賽化療方案治療后的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，相比于對照組可平均延長CRPC患者生存期3.9個(gè)月[8]。之后又在2012年12月，阿比特龍被批準(zhǔn)聯(lián)合潑尼松用于未經(jīng)化療的mCRPC這一適應(yīng)證[4]。由于阿比特龍抑制了CYP17從而導(dǎo)致會(huì)患者體內(nèi)鹽皮質(zhì)激素積蓄以及糖皮質(zhì)激素不足，服用后常會(huì)產(chǎn)生水腫、高血壓、低血鉀、水鈉潴留等癥狀。此外，還可能會(huì)產(chǎn)生骨痛、尿路感染以及肝轉(zhuǎn)氨酶升高等現(xiàn)象，所以在使用阿比特龍治療時(shí)需與潑尼松或強(qiáng)的松聯(lián)用，補(bǔ)充患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素[1]。

3 醋酸阿比特龍的合成

根據(jù)目前已有的文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)于醋酸阿比特龍的制備按照起始原料的不同可分為兩種方法，本文主要論述了這兩種方法各自的特點(diǎn)，現(xiàn)歸納如下(圖3)。

圖3 醋酸阿比特龍的合成路線

3.1 以醋酸脫氫表雄酮(2)為原料

早有文獻(xiàn)[9]報(bào)道以2為起始原料，在堿2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)作用下與三氟甲磺酸酐反應(yīng)生成3，再在鈀試劑PdCl2(PPh3)2催化下與二乙基(3-吡啶基)硼烷發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物醋酸阿比特龍1，總產(chǎn)率達(dá)48.7%。但該合成過程除了要使用價(jià)格昂貴且毒性較大的三氟甲磺酸酐外，二乙基(3-吡啶基)硼烷的價(jià)格也十分昂貴，而且二乙基(3-吡啶基)硼烷的合成原料二乙基硼酸甲酯由于閃點(diǎn)較低，易燃易爆，運(yùn)輸也不方便。因此該合成途徑不利于工業(yè)化生成。

3.2 以脫氫表雄酮(4)為原料

文獻(xiàn)[10]報(bào)道以4為原料，與水合肼反應(yīng)生成腙5，再在四甲基胍(TMG)存在下與碘發(fā)生碘代生成6，后與二乙基(3-吡啶基)硼烷偶聯(lián)生成8，最后經(jīng)乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物1，總收率為45.1%。相比于中間體3，中間體6活性較低，因此發(fā)生Suzuki偶聯(lián)時(shí)80 ℃需要反應(yīng)4天。反應(yīng)時(shí)間的延長導(dǎo)致6可與4發(fā)生Heck反應(yīng)生成偶聯(lián)雜質(zhì)，而該雜質(zhì)必須借助反相色譜柱才可除去，這顯然無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。之后王紅波等[11]將二乙基(3-吡啶基)硼烷替換為3-吡啶溴化鋅，將原來的反應(yīng)時(shí)間縮短至室溫反應(yīng)5 h，總收率為56.9%。雖然該合成方法所使用的藥品都比較便宜，但是3-吡啶溴化鋅制備時(shí)需要在-78℃下，因此對于工業(yè)化生成還是存在一定限制。

還有文獻(xiàn)[12]報(bào)道同樣以4為原料，與水合肼生成腙5后與NBS反應(yīng)生成溴代中間體7，再經(jīng)Suzuki偶聯(lián)及乙?；玫侥繕?biāo)化合物1。該合成方法雖然同樣縮短了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)間，但中間體5與NBS發(fā)生溴代時(shí)產(chǎn)率僅為60%，而且該合成過程同樣涉及到使用價(jià)格昂貴的二乙基(3-吡啶基)硼烷，生產(chǎn)成本過高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

由于3-吡啶溴化鋅制備條件較為苛刻，丁亞明等[13]采用了容易制得的3-吡啶溴化鎂來進(jìn)行替換，之后按照文獻(xiàn)[10]同樣的方法合成了目標(biāo)化合物1，總收率為51.4%。柯永新等[14]在此研究基礎(chǔ)上，通過加入氧化劑三氯異氰脲酸(TCCA)來進(jìn)行氧化碘化，總收率為54.9%。該合成方法反應(yīng)條件溫和，各步反應(yīng)時(shí)間都較短，而且合成過程所需藥品都廉價(jià)易得。同時(shí)，借助此方法可使碘單質(zhì)使用量減半，減少了對環(huán)境的污染，因此此條途徑比較適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

4 結(jié) 語

綜上所述，從收率、反應(yīng)條件、合成路線長短、合成所需藥品市場價(jià)格等方面綜合考慮，文獻(xiàn)[14]所報(bào)道的合成方法更適合企業(yè)工業(yè)化生產(chǎn)。

繼2015年7月醋酸阿比特龍被我國批準(zhǔn)上市后，我國于2019年7月先后批準(zhǔn)了恒瑞與正大天晴兩家藥企獲得醋酸阿比特龍仿制藥上市資格。與此同時(shí)，美國強(qiáng)生公司也在積極推進(jìn)其二代雄激素受體抑制劑阿帕魯胺、阿比特龍與二代雄激素受體抑制劑的組合。因此，若想占據(jù)我國更大的前列腺癌市場，仍需研發(fā)一條更為經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的合成路線。