胡海錦 鄭蕓穎

摘 要 目的：探索普瑞巴林單藥治療難治性咳嗽的臨床效果。方法：藥師通過(guò)參與1例特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者難治性咳嗽治療的全過(guò)程，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整止咳藥物及用法、用量。結(jié)果：患者口服普瑞巴林當(dāng)晚咳嗽即減輕，治療1周后咳嗽明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論：普瑞巴林用于治療難治性咳嗽有效。

關(guān)鍵詞 難治性咳嗽 普瑞巴林 止咳效果

中圖分類(lèi)號(hào)：R971.6； R563.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）03-0076-03

Case analysis of pharmacists participating in the treatment of refractory cough by oral administration of pregabalin

HU Haijin1*， ZHENG Yunying2（1. Department of Phramacy， Beijing Beiya Orthopaedic Hospital， Beijing 102445， China； 2. Department of Phramacy， Beijing Chaoyang Hospital， Capital Medical University， Beijing 100020， China）

ABSTRACT Objective： To explore the clinical effect of pregabalin for the treatment of refractory cough. Methods： The pharmacist participated in the treatment of refractory cough in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） and assisted the physician to adjust the dosage of antitussive drugs and usage. Results： The cough was relieved that night after oral administration of pregabalin， and the cough was significantly improved after one week of treatment. Conclusion： Pregabalin is effective in the treatment of refractory cough.

KEY WORDS refractory cough； pregabalin； antitussive effect

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的進(jìn)行性肺疾病，診斷后中位生存期為3～5年[1]。在IPF中，多達(dá)80%的患者的慢性干咳與呼吸困難一樣麻煩并難以治療，而慢性咳嗽的存在可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展以及死亡或肺移植的時(shí)間[2]，所以止咳治療對(duì)IPF患者尤其重要。本文介紹1例典型的IPF患者，臨床藥師參與其治療過(guò)程，獲得較好的治療效果。

1 病例資料

患者，男性，66歲，因“咳嗽1年余，加重伴活動(dòng)呼吸困難2個(gè)月”入院?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白痰，不易咳出。2019年5月3日就診于我院呼吸科，診斷為IPF，治療后好轉(zhuǎn)出院。出院予吡非尼酮片200 mg tid、乙酰半胱氨酸片600 mg tid、甘草片3片tid、復(fù)方甲氧那明膠囊2片tid等口服。2個(gè)月前無(wú)明確誘因咳嗽癥狀再次加重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，治療后咳嗽癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治，2019年10月22日再次入我院呼吸科治療。

查體：雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音，心率108次/min，律齊，雙肺下吸氣相可聞及爆裂音；腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無(wú)叩痛；雙下肢無(wú)水腫。

輔助檢查：血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管）結(jié)果為pH 7.48，氧分壓（PO2）67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），二氧化碳分壓（PCO2）32 mmHg。血常規(guī)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.36×109/L，中性粒細(xì)胞比例52.6%，淋巴細(xì)胞比例33.8%，嗜酸性粒細(xì)胞比例8.6%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.25×1012/L，血紅蛋白104 g/L，紅細(xì)胞壓積31%，血小板計(jì)數(shù)121×109/L。血生化指標(biāo)為白蛋白31.2 g/L，前蛋白0.04 g/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶26 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶13 U/L，肌酸激酶55 U/L，乳酸脫氫酶315 U/L，α-羥丁酸脫氫酶262 U/L，堿性磷酸酶75 U/L，尿素3.49 mmol/L，肌酐58 μmol/L，尿酸205 μmol/L，余正常。胸部CT示雙肺間質(zhì)纖維化，較2018年5月4日無(wú)明顯變化；雙肺肺氣腫、肺大皰；縱隔及右肺門(mén)區(qū)多發(fā)大小不等鈣化淋巴結(jié)，部分鈣化；主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化；雙側(cè)胸膜局限性略增厚。

既往史：3年前診斷為“冠心病”，于河北大學(xué)附屬醫(yī)院行“冠脈支架植入術(shù)”，共2次，置入支架4個(gè)。個(gè)人史：飲酒35年，以白酒為主，平均100 g/d，已戒酒2年；吸煙35年，平均20支/d，已戒煙2年。

入院診斷：特發(fā)性肺纖維化（IPF）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⒐跔顒?dòng)脈支架植入術(shù)后狀態(tài)、胃食管反流。

2 治療過(guò)程

入院當(dāng)天給予吡非尼酮400 mg tid、復(fù)方甲氧那明膠囊2粒 tid、乙酰半胱氨酸膠囊0.6 g tid、復(fù)方甘草片3片tid口服，同時(shí)給予吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3 g bid霧化吸入治療；第2天，患者干咳明顯，訴有鼻塞、流清水樣鼻涕，經(jīng)耳鼻喉科會(huì)診后考慮鼻炎，藥師建議加用孟魯司特10 mg qn、依巴斯汀10 mg qd口服，布地奈德鼻噴霧劑1噴（64 μg）bid噴鼻控制癥狀，24 h食管pH監(jiān)測(cè)提示反流與咳嗽無(wú)關(guān)；第3天，患者仍干咳劇烈，藥師建議給予磷酸可待因片15 mg qn口服；第4天，咳嗽癥狀無(wú)明顯緩解，且出現(xiàn)便秘癥狀，藥師建議給予乳果糖口服溶液15 ml口服通便?？紤]口服可待因止咳效果不佳且出現(xiàn)不良反應(yīng)，根據(jù)2019年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）《關(guān)于成人和兒童慢性咳嗽診斷和治療指南》，藥師建議換用普瑞巴林膠囊（樂(lè)瑞卡，輝瑞制藥有限公司）75 mg bid口服止咳，當(dāng)晚咳嗽癥狀減輕；第9天時(shí)患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫最高38.5 ℃，咳嗽無(wú)加重，考慮感染所致，給予抗菌、抗病毒治療3 d后體溫恢復(fù)正常；入院第14天（2019年11月8日），患者病情好轉(zhuǎn)出院。囑其出院后繼續(xù)服藥，1個(gè)月后電話(huà)隨訪(fǎng)，訴咳嗽明顯好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽，無(wú)嗜睡、外周水腫、腹痛等不適癥狀。

3 討論

3.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1.1 過(guò)敏性鼻炎藥物治療建議

患者入院第2天，自述近幾個(gè)月有流清涕癥狀，伴鼻癢、鼻塞，鼻內(nèi)鏡檢查示雙側(cè)鼻腔黏膜稍蒼白腫脹，考慮鼻炎、過(guò)敏性鼻炎可能性大。Cingi等[3]研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特與抗組胺藥聯(lián)用在控制過(guò)敏性鼻炎方面比單用抗組胺藥更有效；也有研究顯示孟魯司特聯(lián)合布地奈德鼻噴霧劑療效優(yōu)于單用布地奈德鼻噴霧劑[4]。藥師結(jié)合相關(guān)指南[5]及文獻(xiàn)，建議給予布地奈德鼻噴霧劑噴鼻、依巴斯汀及孟魯司特口服。

3.1.2 止咳藥物調(diào)整及用藥監(jiān)護(hù)

入院第3天，患者仍咳嗽劇烈，食管pH監(jiān)測(cè)排除胃食管反流因素，藥師根據(jù)相關(guān)指南[6]建議給予中樞性止咳藥可待因片口服，同時(shí)囑患者多飲水，避免飲酒，服藥后如出現(xiàn)頭暈、呼吸困難、便秘等不適癥狀及時(shí)上報(bào)主管醫(yī)師或臨床藥師。

3.1.3 不良反應(yīng)處理建議

患者服用可待因片后咳嗽癥狀無(wú)明顯緩解，出現(xiàn)便秘癥狀，不排除可待因致不良反應(yīng)。乳果糖在結(jié)腸中可被分解為乳酸和乙酸，促進(jìn)生理性細(xì)菌的生長(zhǎng)，特別適用于合并有慢性心功能不全的老年便秘患者[7]。本例患者為冠心病、支架植入術(shù)后，因此藥師建議給予乳果糖口服溶液口服，同時(shí)停用可待因片。

3.1.4 止咳藥物重整及用藥監(jiān)護(hù)

停用可待因后，患者仍咳嗽劇烈，藥師根據(jù)相關(guān)指南[6]建議改用普瑞巴林膠囊口服止咳，服藥當(dāng)晚咳嗽癥狀減輕。普瑞巴林主要經(jīng)腎臟排泄，需提醒醫(yī)師每周監(jiān)測(cè)腎功能，必要時(shí)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。普瑞巴林常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭暈、口干、嗜睡、外周水腫、腹痛等，囑患者用藥期間如有不適癥狀及時(shí)上報(bào)主管醫(yī)師或臨床藥師，以便對(duì)癥處理。

3.2 普瑞巴林止咳作用機(jī)制

普瑞巴林是γ-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，與加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上相關(guān)，但在疼痛和癲癇發(fā)作中，普瑞巴林的效力比加巴噴丁強(qiáng)（在動(dòng)物研究中，這種效力高3～10倍）[8]。普瑞巴林通過(guò)與鈣通道的α2-δ亞基結(jié)合來(lái)減少神經(jīng)元鈣內(nèi)流，這種特殊的機(jī)制可能對(duì)神經(jīng)性疼痛，焦慮癥和其他疼痛綜合征產(chǎn)生影響[9]。有研究表明，難治性咳嗽與其他中樞致敏（如神經(jīng)性疼痛）條件相類(lèi)似[10]，所以普瑞巴林用于治療難治性咳嗽，降低咳嗽敏感性可能有效。Vertigan等[11]已發(fā)現(xiàn)普瑞巴林和言語(yǔ)療法相結(jié)合比單獨(dú)言語(yǔ)療法更能改善咳嗽嚴(yán)重程度和特異性生活質(zhì)量（LCQ）。他們同時(shí)指出，普瑞巴林中樞作用療法可能改變了對(duì)咳嗽的感知，而不是真正的止咳作用，也可能只影響咳嗽的強(qiáng)度而不降低頻率。所以目前關(guān)于普瑞巴林確切的止咳作用機(jī)制尚不明確。

3.3 普瑞巴林止咳效果

患者入院后根據(jù)其胃食管反流病史，即行24 h pH檢測(cè)，排除胃食管反流導(dǎo)致咳嗽；實(shí)驗(yàn)室檢查排除感染；次日藥師建議加用孟魯司特、依巴斯汀口服及布地奈德鼻噴霧劑噴鼻，咳嗽無(wú)改善，可排除上呼吸道咳嗽綜合征；藥師仔細(xì)查看患者既往用藥后，排除藥物因素導(dǎo)致咳嗽。故綜合考慮咳嗽加重與IPF相關(guān)。患者入院即給予復(fù)方甲氧那明膠囊和復(fù)方甘草片聯(lián)合用藥，但止咳效果不佳，且加服中樞性止咳藥可待因后咳嗽改善不明顯并出現(xiàn)便秘不良反應(yīng)。檢索相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑加巴噴丁已被相關(guān)研究用于治療慢性咳嗽，并已證明患者與咳嗽有關(guān)的生活質(zhì)量得到改善[12]；而普瑞巴林和加巴噴丁兩藥結(jié)構(gòu)相似，且有研究顯示普瑞巴林對(duì)咳嗽的LCQ和咳嗽嚴(yán)重程度評(píng)分有顯著改善[11]；但加巴噴丁或普瑞巴林治療慢性難治性咳嗽屬于低質(zhì)量證據(jù)（有條件推薦）[13]。因此，藥師結(jié)合該病例特點(diǎn)，根據(jù)相關(guān)指南的推薦，給予患者普瑞巴林單藥低劑量（75 mg bid）治療，服藥后1 d咳嗽程度和頻率均有所降低，治療1周后咳嗽明顯好轉(zhuǎn)，止咳效果較理想。

4 體會(huì)

目前關(guān)于普瑞巴林單藥治療難治性咳嗽，國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少，檢索PubMed、UptoDate、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等，僅發(fā)現(xiàn)1例普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛同時(shí)意外治好咳嗽的報(bào)道[14]，本例患者服用普瑞巴林后止咳效果明顯，提示普瑞巴林單藥治療難治性咳嗽有效，同時(shí)普瑞巴林較加巴噴丁服用劑量小，生物利用度高，不良反應(yīng)輕，具有線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在藥理作用相似的情況下，無(wú)疑是一個(gè)更優(yōu)選擇。但同時(shí)需提醒臨床使用過(guò)程中注意普瑞巴林口干、嗜睡、外周水腫、腹痛等常見(jiàn)不良反應(yīng)。由于目前使用病例較少，普瑞巴林治療難治性咳嗽的具體作用機(jī)制、療程、最佳劑量的選擇有待進(jìn)一步研究，且由于缺乏臨床試驗(yàn)?zāi)壳安荒苡糜趦和痆15]。

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