曾 亞，徐珽

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

洛匹那韋/利托那韋（LPV/r ＝4 ∶1）為復(fù)方制劑，于2000年由美國食品藥物管理局首次批準(zhǔn)上市，2011年在我國作為人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑上市，用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療HIV 感染。洛匹那韋（LPV）通過抑制蛋白酶和阻止蛋白在感染細(xì)胞中的分裂而阻止HIV 病毒復(fù)制，從而導(dǎo)致病毒體功能喪失［1］，其幾乎全部由細(xì)胞色素P450 酶系CYP3A 代謝，單用血藥濃度會迅速下降；利托那韋（RTV）不僅是蛋白酶抑制劑，還是強(qiáng)效CYP3A 酶抑制劑，可抑制LPV在體內(nèi)的代謝，提高該藥的血藥濃度。與單用LPV 相比，400 mg LPV 與100 mg RTV 聯(lián)用可使LPV 血藥濃度時間-曲線下面積增加100 倍［2］。新型冠狀病毒屬β 屬病毒，與2003年的嚴(yán)重呼吸急性綜合征（SARS）病毒基因組序列有80%的相似度［3］。由此可推測，對SARS 病毒有效的治療方案可能對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）也有效。LPV 通過插入到SARS 病毒的蛋白，抑制其復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用。基于既往研究的快速系統(tǒng)評價結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用LPV/r 降低了SARS 患者的病死率，對于控制治療后期并發(fā)癥具有重要意義［4］。國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的試行第三版至試行第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》［5 -9］均提出，可試用LPV/r 治療COVID-19。但LPV/r 的藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率較高，成為部分患者使用的限制因素，其ADR 表現(xiàn)為腹瀉、惡心嘔吐、三酰甘油（TG）升高、膽紅素血癥、肝藥酶升高、皮疹等。為探討LPV/r 致ADR 的規(guī)律和特點，本研究中回顧性分析我院2020年1月1日至3月15日使用LPV/r 的14 例COVID-19患者的臨床資料，為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院2020年1月1日至3月15日接受洛匹那韋利托那韋片（商品名克力芝，Abbvie Deutschland GmbH ＆ CO.KG，進(jìn)口藥品注冊證號H20170213，規(guī)格為每片含LPV 200 mg、RTV 50 mg）治療出院的14 例COVID-19 住院患者的臨床資料。其中，COVID-19 普通型13 例，COVID-19 輕型1 例，均規(guī)律服藥，1次2片，1日2次。

1.2 ADR 評價方法及標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2011年原國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81 號）［10］（以下簡稱《辦法》）中的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，對發(fā)生ADR的病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，將關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“肯定”“很可能”“可能”的病例納入統(tǒng)計，并根據(jù)ADR 分類評價標(biāo)準(zhǔn)，分別統(tǒng)計新的、嚴(yán)重的ADR 病例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel 軟件統(tǒng)計、分析與歸納總結(jié)14 例患者在院期間的一般情況、用藥情況、ADR 臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、ADR 處理及其轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

14 例使用LPV/r 的患者中有12 例發(fā)生ADR，均為已知ADR 類型，其出現(xiàn)與用藥有合理的時間關(guān)系，停藥后ADR 均消失或減輕，無停藥后再次使用LPV/r 的數(shù)據(jù)。根據(jù)ADR 因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，12 例患者關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“很可能（100% ）”。ADR發(fā)生率為85.71%（12/14）。12 例ADR患者的年齡為19 ～76 歲，平均（41.58±14.52）歲，41 ～50 歲患者的ADR 發(fā)生率最高。詳見表1。12 例患者的用藥療程為3 ～20 d，平均（13.8±4.45）d，療程超過10d 的患者占83.33%（10/12），不超過10 d 的患者占16.67%（2/12）。

表1 不同年齡、性別患者ADR 發(fā)生情況［例（%）］Tab.1 Incidence of ADR in patients with different ages and genders ［cases（%）］

2.2 ADR 累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

按照世界衛(wèi)生組織《ADR 術(shù)語集累及系統(tǒng)/器官代碼檢索目錄》［11］分類，12 例患者ADR 累及系統(tǒng)/器官包括皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙。最常見的臨床表現(xiàn)為高TG 血癥（27.78% ），其次分別為腹瀉（19.44%）、膽紅素血癥（13.89%）、惡心嘔吐（11.11%）、肝藥酶升高（11.11%）等。根據(jù)藥品說明書和《辦法》中的分類評價標(biāo)準(zhǔn)，未出現(xiàn)嚴(yán)重和新的ADR。詳見表2。

2.3 ADR 臨床表現(xiàn)

ADR 構(gòu)成比≥10%患者的臨床表現(xiàn)包括高TG 血癥、腹瀉、膽紅素血癥、肝藥酶升高和惡心嘔吐。其中，膽紅素血癥患者的平均年齡最?。?9 歲），腹瀉患者的平均年齡最大（76 歲）；惡心嘔吐患者的平均ADR 發(fā)生時間最短（2 例患者在用藥后第2 天出現(xiàn)），高TG 血癥患者的平均ADR 發(fā)生時間最長（1 例患者在用藥10 d 后出現(xiàn)）。詳見表3。

2.4 ADR 處理及其轉(zhuǎn)歸

ADR 處理包括停藥、藥物干預(yù)、停藥并藥物干預(yù)。12 例患者中，10 例患者在出院前治愈或好轉(zhuǎn)，2 例患者在出院時血漿TG 仍高于正常值，無轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)；超過1/2的患者在10 d 內(nèi)治愈或好轉(zhuǎn)。本研究中，藥物干預(yù)包括胰酶腸溶片、蒙脫石散、雙歧桿菌乳桿菌雙聯(lián)合菌、硫糖鋁、法莫替丁、泮托拉唑、肝蘇顆粒、非諾貝特；ADR 轉(zhuǎn)歸時間指從采取措施干預(yù)到ADR 轉(zhuǎn)歸的好轉(zhuǎn)時間［10］（包括實驗室檢查指標(biāo)恢復(fù)正?；蚺R床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定）。詳見表4。

表2 ADR 累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)（n ＝36）Tab.2 The involved systems/organs and clinical manifestations of ADR（n ＝36）

表3 ADR 構(gòu)成比≥10%患者的基本情況（n ＝36）Tab.3 General data of patients with ADR constituent ratio ≥10%（n ＝36）

表4 ADR 處理及其轉(zhuǎn)歸情況（n ＝12）Tab.4 Treatment and outcome of ADR（n ＝12）

2.5 聯(lián)合用藥情況

12 例患者中，1 例患者僅使用LPV/r 單藥治療，2例患者聯(lián)用1 種藥物，1 例患者聯(lián)用2 種藥物，1 例患者聯(lián)用3 種藥物，7 例患者聯(lián)用4 種及以上藥物，最多聯(lián)用8 種藥物；聯(lián)用最多的藥物為抗感染藥物。詳見表5。因LPV/r 的使用與描述的ADR 出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系，且符合該藥已知的ADR 類型，停藥后ADR 消失或減輕，故雖聯(lián)用多種藥物，但根據(jù)ADR 關(guān)聯(lián)性評價［13］，判定為LPV/r 所致ADR。

3 討論

3.1 患者因素

由于收集到的ADR 病例數(shù)較少，本研究結(jié)果并不能得出LPV/r 致ADR 發(fā)生的人群特點。本研究中12例患者平均用藥療程為（13.8±4.45）d，1 例患者甚至用藥20 d，使用LPV/r 的ADR 發(fā)生率為85.71%。余愛榮等［3］報道的中位療程為6 d，ADR 發(fā)生率為27.8%?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案》試行第六版［8］和試行第七版［9］均建議，LPV/r 使用療程不超過10 d，故推測本研究中ADR 發(fā)生率較高可能與療程過長有關(guān)。12 例患者平均年齡為（41.58±14.52）歲，高發(fā)人群集中在41 ～50 歲，可能與該疾病確診患者年齡集中在40 ～60歲［14］、平均用藥年齡為（47.67±16.20）歲［4］相關(guān)。男女比例為1 ∶1，提示ADR 發(fā)生率與性別無關(guān)。隨著年齡的增長，肝、腎、心臟及骨髓造血功能下降，均會增加老年患者ADR 的發(fā)生率，且停藥后轉(zhuǎn)歸較慢，故老年患者用藥時必須嚴(yán)格遵照藥品說明書用藥，且應(yīng)密切監(jiān)護(hù)，出現(xiàn)不適應(yīng)立即進(jìn)行藥物干預(yù)或停藥。

表5 患者聯(lián)合用藥情況（n ＝47）Tab.5 Combination therapy for patients with ADR（n ＝47）

3.2 ADR 類型

代謝和營養(yǎng)障礙:LPV/r 引起的高TG 血癥多在用藥后2 周內(nèi)發(fā)生［13］。本研究中平均發(fā)生時間為（6.55±1.50）d，最長的1 例在用藥后第12 天出現(xiàn)。一項RTV對血脂水平影響的隨機(jī)對照試驗［13］發(fā)現(xiàn)，使用低劑量的RTV 聯(lián)合LPV 等蛋白酶抑制劑引起的高脂血癥比單用蛋白酶抑制劑更常見。使用LPV/r 出現(xiàn)高TG 血癥可能大部分與RTV 相關(guān)。因此，推測其最可能的原因是由于極低密度脂蛋白及其殘粒（顆粒更小的極低密度脂蛋白）增多。LPV 等蛋白酶抑制劑可能也與TG 增加有直接關(guān)系［15］。在使用LPV/r 前，建議先檢測脂質(zhì)基線水平，當(dāng)基線TG ＞15.8 mmol/L、總膽固醇（TC） ＞31.3 mmol/L時，不建議使用LPV/r［16］，故治療過程中應(yīng)密切監(jiān)護(hù)血脂尤其是TG 的變化，若出現(xiàn)異常應(yīng)及時處理。

肝膽系統(tǒng)損傷:LPV/r 引起的肝膽系統(tǒng)損傷多在1 ～8 周內(nèi)發(fā)生［17］。本研究中膽紅素血癥平均發(fā)生時間為（4.40±2.06）d，肝藥酶升高為（6.50±2.96）d?！陡味拘?藥物性肝損傷的臨床和研究信息》［18］詳細(xì)描述了蛋白酶抑制劑的肝毒性主要有4 種表現(xiàn)形式，包括肝藥酶、轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶等輕中度升高；膽紅素輕度升高、黃疸；急性肝損傷，通常有自限性；慢性乙型或丙型肝炎惡化。產(chǎn)生原因可能是LPV/r 主要由細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)代謝，可能產(chǎn)生了毒性中間產(chǎn)物。RTV 還是肝藥酶抑制劑，可影響其他經(jīng)肝藥酶代謝的藥物而產(chǎn)生毒性中間產(chǎn)物。肝毒性一般在停藥后1 ～2 個月即可恢復(fù)，再次用藥可能會復(fù)發(fā)。LPV/r 可加重乙型或丙型肝炎患者的病情，甚至出現(xiàn)急性肝衰竭或終末期肝病，應(yīng)慎用。

胃腸系統(tǒng)損傷:LPV/r 較其他蛋白酶抑制劑更易引起胃腸系統(tǒng)損傷［18］。一項對92 例使用蛋白酶抑制劑治療的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，LPV/r 引起的腹瀉是用藥初期停藥的主要原因［19］。本研究中腹瀉平均發(fā)生時間為（2.80±3.11）d。藥源性腹瀉的可能原因包括胃腸道防御系統(tǒng)改變、腸道正常生理功能紊亂、腸道黏膜損傷及吸收不良。急性腹瀉常為自限性，常在停藥數(shù)天后停止，但嚴(yán)重腹瀉對患者生活質(zhì)量影響較大，可通過藥物干預(yù)盡快改善，以提高患者用藥依從性。

3.3 ADR 處理及轉(zhuǎn)歸

12 例患者ADR 的處理包括停藥、藥物干預(yù)、暫時觀察及停藥并藥物干預(yù)，超過1/2 的患者在10 d 內(nèi)治愈或好轉(zhuǎn)。本研究中停藥并藥物干預(yù)的7 例患者中有6例在10 d 內(nèi)好轉(zhuǎn)，而僅停藥或藥物干預(yù)的5 例患者中僅1 例在10 d 內(nèi)好轉(zhuǎn)?？梢?，停藥并積極藥物干預(yù)對ADR 較快轉(zhuǎn)歸有幫助，但納入例數(shù)太少，缺乏準(zhǔn)確性。LPV/r 引起的高TG 血癥、膽紅素血癥、肝藥酶升高、腹瀉、惡心嘔吐等都是自限性的，若短時間使用，停藥后可逐漸恢復(fù)正常水平［14，17，20］，但用藥期間持續(xù)腹瀉、惡心嘔吐對患者生活質(zhì)量影響較大，為提高患者用藥依從性，建議用藥對癥治療。

3.4 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥是導(dǎo)致患者發(fā)生ADR 的重要因素之一。聯(lián)用種類越多，藥物間發(fā)生相互作用的可能性越大，ADR 發(fā)生概率也增大［21］。本研究中91.67%的患者存在聯(lián)合用藥現(xiàn)象，與抗感染藥聯(lián)用的構(gòu)成比達(dá)40.43%。6 例患者聯(lián)用α-干擾素抗病毒治療，6 例患者LPV/r 單藥抗病毒治療，與《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》［8］中建議不同時使用3 種及以上抗病毒藥物相符。一項隨機(jī)雙盲交叉對照試驗［22］發(fā)現(xiàn)，小劑量RTV（200 mg）使1 mg 阿普唑侖的清除率降至單用阿普唑侖的41%，半衰期（ t1/2）延長了2.3倍，提示應(yīng)避免聯(lián)用2 種藥物。阿普唑侖主要經(jīng)CYP3A4 代謝，而RTV 是CYP3A 酶的強(qiáng)抑制劑，兩者聯(lián)用時阿普唑侖血藥濃度升高，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制（過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制）。因此，臨床用藥過程中應(yīng)密切關(guān)注LPV/r 的聯(lián)合用藥情況，尤其是與依賴CYP3A 代謝且治療窗口較窄的藥物聯(lián)用時。

3.5 合理用藥建議

目前尚無治療COVID-19 的確切藥物，國家衛(wèi)生健康辦公廳和國家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》［9］中推薦可試用的抗病毒藥物僅有α-干擾素、LPV/r、利巴韋林（與α-干擾素或LPV/r 聯(lián)合使用）、磷酸氯喹和阿比多爾。LPV/r 在COVID-19 治療過程中的安全性與有效性［23］也得到認(rèn)可，但其ADR 引起了臨床重視。醫(yī)師和藥師應(yīng)加強(qiáng)ADR 監(jiān)測，嚴(yán)格掌握禁忌證與藥物相互作用規(guī)律，明確患者基礎(chǔ)疾病史、用藥史及ADR 發(fā)生史，觀察患者的臨床表現(xiàn)，定期復(fù)查血脂水平、肝功能等指標(biāo)，發(fā)生ADR 后及時處理，控制用藥療程，制訂最佳治療方案，以保障安全、合理用藥。但本研究中樣本量較少，后續(xù)將進(jìn)一步收集病例并加以分析，為COVID-19的安全、有效治療提供參考。