許宣波 戴 武

隨著我國(guó)人口的老年化和糖尿病患病率的增加，糖尿病慢性并發(fā)癥問(wèn)題越發(fā)明顯，而延緩其發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)仍是控制血糖。對(duì)高血糖患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，是快速解除高糖毒性、一定程度上改善胰島β細(xì)胞功能的有效方法，且能為之后的降糖藥物選擇提供有利條件。在眾多降糖方案中，二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖較為常用，研究證實(shí)，二者聯(lián)用亦有改善胰島素抵抗、控制體質(zhì)量等作用，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT-2i)有其特有的降糖機(jī)制，早在2017年指南中已被推薦為單藥效果不佳的優(yōu)選聯(lián)合用藥之一。近些年，研究表明，SGLT-2i具有降壓、降脂、控制體質(zhì)量、防治慢性并發(fā)癥等額外收益，無(wú)論單用還是聯(lián)用均有出色的表現(xiàn)。而達(dá)格列凈與阿卡波糖臨床療效比較的研究不多，本文即通過(guò)二者分別與二甲雙胍聯(lián)用的比較，旨在探討短期應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍降糖的有效性與安全性，為住院患者胰島素強(qiáng)化治療后降糖方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年7月黃山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科胰島素強(qiáng)化降糖的2型糖尿病患者60例，出院后采用隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組與觀察組，每組30例。兩組患者一般資料進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入、排除及退出標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲，符合WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，胰島自身抗體檢測(cè)無(wú)陽(yáng)性者；②符合短期胰島素泵強(qiáng)化的適應(yīng)證者；③空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥11.1 mmol/L和/或糖化血紅蛋白≥9%者；④身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)<28 kg/m者；⑤近半年內(nèi)未使用胰島素降糖者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如心、肺、腎功能不全等者；②近半年內(nèi)出現(xiàn)急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒等者；③有藥物使用禁忌證者；④已明確存在泌尿生殖系統(tǒng)感染者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①惡心、嘔吐、納差等不可耐受的胃腸道反應(yīng)者；②口服藥期間多次低血糖(血糖<3.9 mmol/L和/或伴低血糖癥狀)者；③出現(xiàn)尿頻尿急尿痛、尿白細(xì)胞陽(yáng)性等泌尿系感染癥狀者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

1.3 方法 入選患者住院期間均在飲食運(yùn)動(dòng)宣教基礎(chǔ)上，予以胰島素泵(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)(門冬胰島素諾和銳，國(guó)藥準(zhǔn)字S20153001)強(qiáng)化降糖，平均帶泵時(shí)間10 d左右，期間將FBG維持在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PG)≤10 mmol/L。兩組患者均以二甲雙胍(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022081，每日3次，每次0.5 g)為基礎(chǔ)，對(duì)照組聯(lián)用阿卡波糖(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020202，每日3次，每次50 mg)餐中嚼服，觀察組聯(lián)用達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，每日1次，每次10 mg)早餐前口服。兩組患者均連續(xù)治療2周，治療期間，患者每日監(jiān)測(cè)空腹及早餐后2 h血糖，任意時(shí)間出現(xiàn)疑似低血糖反應(yīng)時(shí)立即檢測(cè)血糖。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后生化指標(biāo)變化，包括FBG、早餐后2 h PG、膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)；比較兩組患者收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、體質(zhì)量、BMI指標(biāo)變化；觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)(腹脹、腹瀉、惡心等)、尿酮體陽(yáng)性、尿路感染(尿常規(guī)白細(xì)胞陽(yáng)性)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高、肌酐(creatinine，Cr)升高、低血糖(任意時(shí)間血糖低于3.9 mmol/L)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較 兩組患者治療前體質(zhì)量、BMI、SBP、DBP、FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C、HDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)。觀察組患者治療后體質(zhì)量、BMI、SBP、FBG、TG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)。兩組患者治療前后體質(zhì)量、BMI、SBP、FBG的差值進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)。見(jiàn)表2。2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未出現(xiàn)尿路感染、Cr升高、低血糖等不良反應(yīng)，觀察組患者腹瀉2例(6.67%)，尿酮體陽(yáng)性1例(3.33%)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，但不良反應(yīng)為輕癥，對(duì)癥處理后緩解。對(duì)照組患者腹瀉3例(10.00%)，腹脹4例(13.33%)，肝酶升高1例(3.33%)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%，不良反應(yīng)均為輕癥，對(duì)癥處理后改善。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較

續(xù)表2

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

高糖狀態(tài)下胰島β細(xì)胞功能受抑，血糖進(jìn)一步升高，而利用胰島素泵強(qiáng)化降糖，不僅能緩解高糖毒性，還能改善殘存胰島β細(xì)胞功能。強(qiáng)化治療后續(xù)用非胰島素促泌劑類藥物，可通過(guò)其他機(jī)制降低血糖，具有持續(xù)改善胰島功能的效果。SGLT-2i達(dá)格列凈通過(guò)高選擇性地抑制腎近曲小管SGLT-2活性，減少腎臟對(duì)葡萄糖重吸收，增加尿糖達(dá)到降糖效果。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后FBG均較治療前(即胰島素強(qiáng)化治療后)升高，且治療前后兩組患者FBG差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)，而兩組患者2 h PG治療前、治療后及其治療前后差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)，提示達(dá)格列凈在穩(wěn)定整體血糖水平、延續(xù)胰島素強(qiáng)化治療效果方面更突出，考慮與SGLT-2i能減輕高糖毒性、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素敏感性的作用相關(guān)。SGLT-2i對(duì)體質(zhì)量、血壓的作用已被眾多學(xué)者證實(shí)，SGLT-2i能通過(guò)排糖增加能量丟失、身體脂肪減少等作用減輕體質(zhì)量，同時(shí)具有抑制體內(nèi)RAAS系統(tǒng)、改善血管內(nèi)皮功能和抑制交感興奮性的作用。Ji等研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈5 mg組及10 mg組體質(zhì)量分別下降1.64 kg、2.25 kg。Meta分析指出達(dá)格列凈降低體質(zhì)量、SBP的效果優(yōu)于阿卡波糖，其隨訪時(shí)間都在12周及以上。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后SBP均較治療前下降，治療前后差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)，觀察組患者治療后體質(zhì)量下降，較相關(guān)研究結(jié)果明顯，考慮與本研究觀察時(shí)間較短，用藥早期的滲透性利尿作用增加患者體質(zhì)量下降幅度相關(guān)。SGLT-2i還可促進(jìn)脂質(zhì)分解及脂肪酸氧化，降低體質(zhì)量的同時(shí)改善脂質(zhì)代謝。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可降低TG、升高HDL，效果優(yōu)于阿卡波糖。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)，其他各項(xiàng)血脂指標(biāo)組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)，可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

SGLT-2i類藥物臨床耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究中，兩組患者治療前期均有出現(xiàn)消化道反應(yīng)病例，但癥狀輕微且自行緩解，故未停藥。治療2周后，對(duì)照組患者出現(xiàn)肝功能損害1例(ALT 106.2 U/L)，停用口服降糖藥物，改為胰島素降糖，經(jīng)保肝治療1周后，ALT恢復(fù)正常。觀察組患者出現(xiàn)尿酮體陽(yáng)性(1+)1例，査電解質(zhì)、血?dú)夥治稣?，多飲水后?fù)查尿酮體轉(zhuǎn)陰。

綜上所述，在胰島素強(qiáng)化治療后降糖方案的選擇中，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍序貫治療起效快，不僅能延續(xù)強(qiáng)化降糖的獲益，同時(shí)可改善體質(zhì)量、血壓、血脂指標(biāo)，且有較好的安全性。