賈明雅 鄭喜勝 董照剛 李長(zhǎng)力 白 斌

重癥肺炎是膿毒癥的重要基礎(chǔ)病因，病死率達(dá)30%。如何準(zhǔn)確、有效評(píng)估重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后于臨床診療方案的制定至關(guān)重要。降鈣素原(procallcitonin PCT)、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1, sTREM-1)均是預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后的高特異性的血清炎癥標(biāo)志物，在膿毒癥中的應(yīng)用報(bào)道并不鮮見(jiàn)，但在具體截?cái)嘀?、預(yù)測(cè)效能上不同報(bào)道結(jié)論不盡相同。另在膿毒癥病生理變化過(guò)程中，凝血、纖溶系統(tǒng)功能紊亂也是患者病死率增加的重要原因。血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)相關(guān)參數(shù)是臨床評(píng)價(jià)機(jī)體凝血、纖溶狀態(tài)的重要手段，有研究將其用于重癥肺炎或膿毒癥患者病情評(píng)估、預(yù)后評(píng)價(jià)等，并取得滿(mǎn)意效果，但尚未見(jiàn)TEG對(duì)重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值類(lèi)報(bào)道。基于此，本研究著重探究TEG結(jié)合PCT、sTREM-1對(duì)重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，以期為重癥肺炎合并膿毒癥患者的預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年5月在河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)住院治療的重癥肺炎合并膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重癥肺炎及膿毒癥診斷要求；②為重癥肺炎引起的膿毒癥；③年齡≥18周歲；④臨床資料完整；⑤入院后即行PCT、sTREM-1及TEG檢測(cè)，且檢查結(jié)果保存完整；⑥患者和/或家屬知曉研究?jī)?nèi)容并自愿簽署研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存時(shí)間<24 h；②存在惡性腫瘤病史；③長(zhǎng)期使用激素類(lèi)藥物患者；④先天性凝血功能紊亂；⑤合并嚴(yán)重免疫功能障礙；⑥合并原發(fā)性肝、腎功能不全患者。最終納入117例重癥肺炎合并膿毒癥患者，28 d死亡41例(35.04%)，納入死亡組，其余76例納入存活組。死亡組，男性26例，女性15例，年齡44～87歲，平均(65.69±12.41)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index ，BMI)(22.37±2.41)kg/m。存活組，男性47例，女性29例，年齡40～89歲，平均(63.11±18.82)歲；BMI(22.14±2.85)kg/m。兩組性別、年齡、BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。

1.2 方法 查閱臨床病例資料等統(tǒng)計(jì)以下指標(biāo)：①一般資料，包括性別、年齡及入院當(dāng)天的BMI、體溫、心率、呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment，SOFA)、查爾森合并癥指數(shù)(Charlson's weighted index of comorbidities, CCI)、重癥肺炎病原體感染情況(入院后次日早餐前痰液標(biāo)本，應(yīng)用AIP系統(tǒng)培養(yǎng)痰液并均行菌株分離，明確病原菌感染情況)、膿毒癥炎嚴(yán)重程度[《參照中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》評(píng)價(jià)]；并采集入院當(dāng)日靜脈血5 mL，3 000 r/min條件下離心10 min，取上層血清分裝于EP管-70℃冰箱保存，分別應(yīng)用日本Olympus AU全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)、多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leucocyte,PMN)計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、乳酸(lactic acid，Lac)水平，應(yīng)用免疫熒光法(試劑盒購(gòu)自蘇州星童醫(yī)療技術(shù)有限公司)檢測(cè)腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)；②TEG相關(guān)參數(shù)入院后采集全血標(biāo)本，常規(guī)凝血分析儀質(zhì)控液進(jìn)行質(zhì)控檢查，而后應(yīng)用國(guó)產(chǎn)YZ5000血栓彈力分析儀及其配套試劑檢測(cè)凝血反應(yīng)時(shí)間(reaction time，R) 、最大振幅(maximumamplitude，MA)、 凝固角(alpha angle，α角)、 凝固時(shí)間(coagulation time，K值)；③PCT、sTREM-1水平：入院當(dāng)日采集靜脈血5 mL，3 000 r/min條件下離心10 min，取上層血清分裝于EP管-70℃冰箱保存，采用微粒子酶免疫分析法檢測(cè)血清PCT水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sTREM-1；試劑盒均購(gòu)自深圳晶美。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄并比較兩組患者的一般臨床資料、TEG相關(guān)參數(shù)、PCT、sTREM-1水平；②將一般資料、TEG相關(guān)參數(shù)、PCT、sTREM-1水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義選項(xiàng)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，明確TEG相關(guān)參數(shù)、PCT、sTREM-1水平及其他相關(guān)因素對(duì)重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的影響；③繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析TEG相關(guān)參數(shù)、PCT、sTREM-1及其聯(lián)合應(yīng)用對(duì)重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 兩組呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CCI評(píng)分、CRP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組患者TEG相關(guān)參數(shù)及PCT、sTREM-1水平比較 死亡組MA、α角低于存活組，K值、R值、PCT、sTREM-1高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者TEG相關(guān)參數(shù)、PCT、sTREM-1比較

2.3 重癥肺炎合并膿毒癥患者的預(yù)后影響因素分析 以呼吸頻率(X1)、平均動(dòng)脈壓(X2)、APACHEⅡ評(píng)分(X3)、SOFA評(píng)分(X4)、CCI評(píng)分(X5)、CRP(X6)、BNP(X7)、MA(X8)、α角(X9)、K值(X10)、R值(X11)、PCT(X12)、sTREM-1(X13)為自變量，重癥肺炎合并膿毒癥預(yù)后(死亡=1、存活=0)為因變量行l(wèi)ogistic回歸分析，APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CCI評(píng)分、MA、α角、K值、R值、PCT、sTREM-1均是重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，回歸方程Y=-1.726+1.335×X3+1.058×X4+0.987×X5-1.048×X8-0.645×X9+0.755×X10+0.854×X11+1.010×X12+1.058×X13。見(jiàn)表3。

表3 重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的多因素logistic分析

2.4 TEG相關(guān)參數(shù)結(jié)合PCT、sTREM-1對(duì)重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析 經(jīng)ROC曲線分析，R值的AUC最高，高于K值(

Z

=2.605，

P

=0.009)、sTREM-1(

Z

=2.675，

P

=0.007)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但與MA、α角、PCT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

Z

=1.805、1.206、1.558，

P

=0.071、0.227、0.119)；TEG相關(guān)參數(shù)聯(lián)合PCT、sTREM-1預(yù)測(cè)時(shí)，其效能進(jìn)一步上升，AUC高于單一指標(biāo)預(yù)測(cè)。見(jiàn)圖1、表4。

圖1 ROC曲線圖

表4 TEG相關(guān)參數(shù)結(jié)合PCT、sTREM-1對(duì)重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

體內(nèi)抗炎、促炎反應(yīng)失衡作為重癥肺炎合并膿毒癥病理改變的關(guān)鍵因素，在患者病情進(jìn)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。應(yīng)用特異性炎癥標(biāo)記物對(duì)患者病情、預(yù)后進(jìn)行評(píng)估也一直是臨床研究熱點(diǎn)。但重癥肺炎合并膿毒癥患者的臨床病理變化不僅涉及大量細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)作用，凝血系統(tǒng)活化也在病理改變中發(fā)揮舉足輕重的作用，且凝血功能障礙貫穿整個(gè)病程，其與炎性因子相互依賴(lài)、相互促進(jìn)，共同參與重癥肺炎合并膿毒癥的疾病進(jìn)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。因此，除炎性標(biāo)志物外，重癥肺炎合并膿毒癥患者的凝血狀態(tài)也是預(yù)后的重要影響因素。這在本研究也有體現(xiàn)，多因素logistic回歸分析結(jié)果提示APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CCI評(píng)分、MA、α角、K值、R值、PCT、sTREM-1均是重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這與既往報(bào)道結(jié)論相似。

而經(jīng)ROC曲線分析，PCT、sTREM-1作為特異性炎癥標(biāo)志物，兩者并未體現(xiàn)出較為優(yōu)勢(shì)的預(yù)測(cè)效能，尤其是sTREM-1，其AUC值為0.615，以236.06 ng/mL為截?cái)嘀?，預(yù)測(cè)重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的特異度雖高達(dá)80.30%，但敏感度僅為43.90%。而潘定康等報(bào)道，sTREM-1預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡的AUC為0.770，明顯高于本研究，其以83.5 pg/mL為截?cái)嘀?，預(yù)測(cè)膿毒癥患者病死的敏感度、特異度分別為80.00%、71.90%。毛云等則報(bào)道，sTREM-1預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的AUC高達(dá)0.90，以12.3 μg/L為截?cái)嘀?敏感度可達(dá)82.10%、特異度為79.70%。同時(shí)，本研究中PCT的AUC值則為0.725，截?cái)嘀?9.28 ng/mL時(shí)敏感度為75.60%，特異度則僅為63.20%，李志華等則報(bào)道，以27.81 ng/mL為PCT截?cái)嘀担漕A(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的特異度為75.40%，敏感度為58.30%；霍俊明等則報(bào)道，PCT預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡率的AUC為高達(dá)0.86，以48 ng/mL為PCT的截?cái)嘀担涿舾卸雀哌_(dá)94.10%，特異度則相對(duì)較低，為72.20%，明顯高于本研究。由此也可見(jiàn)，炎癥標(biāo)志物雖能對(duì)膿毒癥預(yù)后發(fā)揮一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但受研究對(duì)象個(gè)體差異、指標(biāo)采集時(shí)間等多因素影響，不同報(bào)道結(jié)論也不盡相同。且膿毒癥患者炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)持續(xù)發(fā)展的動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此，單一采集某個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的血清炎癥標(biāo)志物水平反映機(jī)體炎癥狀態(tài)存在局限性。

TEG作為臨床監(jiān)測(cè)機(jī)體凝血過(guò)程的重要方式，依據(jù)TEG所得的MA、α角、K值、R值可在一定程度上反映機(jī)體凝血過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化。其中MA值作為T(mén)EG上最大切應(yīng)力系數(shù)，反映正在形成的血凝塊的最大強(qiáng)度及血凝塊形成的穩(wěn)定性，主要受纖維蛋白、血小板影響，但其中血小板作用約占80%，因此從一定程度上來(lái)說(shuō)MA主要是反映PLT的聚集功能變化情況。α角則反映凝血酶形成速度；K值與α角相似，反映血凝塊從形成到達(dá)到某個(gè)強(qiáng)度所時(shí)間的時(shí)間，是纖維蛋白、血小板功能作用的結(jié)果，K值延長(zhǎng)提示纖維蛋白原與血小板減少，血凝塊形成速度減慢，與纖維蛋白原、血小板數(shù)量及質(zhì)量、凝血因子活性相關(guān)。而R值則主要反映血樣開(kāi)始檢測(cè)值初始血凝塊形成所需的時(shí)間，由參與凝血過(guò)程的內(nèi)源性、外源性及共同通路決定，R值延長(zhǎng)提示機(jī)體處于低凝狀態(tài)，反之為高凝狀態(tài)。本研究中，R值顯著高于K值、sTREM-1，雖與MA、α角、PCT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍相對(duì)較高。進(jìn)一步將TEG相關(guān)參數(shù)聯(lián)合PCT、sTREM-1預(yù)測(cè)時(shí)，其AUC值上升至0.901(0.832～0.848)，AUC顯著高于單一指標(biāo)預(yù)測(cè)，提示效能進(jìn)一步上升，尤其是特異性，高達(dá)100.00%，敏感度與其他單一指標(biāo)預(yù)測(cè)比較，僅略低于PCT的75.60%。

綜上所述，TEG、PCT、sTREM-1與APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CCI評(píng)分同為重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且作為重癥肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)也有一定臨床價(jià)值，但聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)效能最佳，具高特異性。