張樹丹 李琪

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價(jià)納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死的效果及安全性。方法：全面檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、SinoMed、知網(wǎng)、萬方及維普醫(yī)藥在線數(shù)據(jù)庫創(chuàng)庫至2020年12月3日關(guān)于納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），并追溯所納入研究的參考文獻(xiàn)，由兩位研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)各自對全部研究進(jìn)行篩選與評價(jià)，然后提取數(shù)據(jù)，達(dá)成共識后運(yùn)用RevMan 5.4軟件統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：納入17篇文獻(xiàn)，共1 359例患者，經(jīng)Meta分析表明：聯(lián)合治療組腦梗死療效優(yōu)于常規(guī)治療組[OR=6.04，95%CI（2.66，13.71），P<0.000 1）]，亦優(yōu)于胞磷膽堿組[OR=5.31，95%CI（3.71，7.61），P<0.000 01）]。各組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死效果顯著，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 納洛酮 胞磷膽堿 腦梗死 Meta分析

Naloxone Combined with Citicoline in the Treatment of Cerebral Infarction： a Meta-analysis/ZHANG Shudan， LI Qi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： -156

[Abstract] Objective： To review systematically the curative effect and safety of Naloxone combined with Citicoline in the treatment of cerebral infarction. Method： The databases of PubMed， Cochrane Library， Embase， SinoMed， CNKI， WanFang and VIP medicine were retrieved for collecting randomized controlled trials about Naloxone combined with Citicoline in the treatment of cerebral infarction before December 3， 2020， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed independently the potential studies， and then the data was extracted， the data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.4 software after consensus. Result： A total of 17 literatures were included， involving 1 359 patients. Meta-analysis showed： the clinical curative effect of the combination group in treating cerebral infarction was better than those of routine treatment group [OR=6.04， 95%CI （2.66， 13.71）， P<0.000 1] and Citicoline group [OR=5.31， 95%CI （3.71， 7.61）， P<0.000 01]. There were no serious adverse reactions in each groups. Conclusion： Naloxone combined with Citicoline in the treatment of cerebral infarction has significant curative effect， and the safety is good.

[Key words] Naloxone Citicoline Cerebral infarction Meta-analysis

First-author’s address： Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Dalian 116013， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.038

腦梗死系由不同原因所致的局部腦組織血液供應(yīng)障礙，造成腦組織缺血、缺氧、壞死，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)功能缺失的臨床表現(xiàn)[1]，如面癱、言語不清、認(rèn)知障礙、猝然昏倒、半身不遂、深度昏迷等。腦梗死是腦血管疾病中最為常見的類型，對人類的生命健康造成了極大的威脅，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，給患者家庭乃至社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文旨在系統(tǒng)評價(jià)納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死的臨床療效和安全性，為臨床選擇藥物治療方案提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①中英文文獻(xiàn);②隨機(jī)對照試驗(yàn);③腦梗死;④聯(lián)合治療組為納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿;⑤對照組為其他藥物;⑥考察指標(biāo)為臨床療效和不良反應(yīng)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成或提前終止;②缺失數(shù)據(jù)較多;③多次報(bào)道，僅納入最新且數(shù)據(jù)最全的報(bào)告。

1.2 檢索策略 系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、SinoMed、知網(wǎng)、萬方及維普醫(yī)藥在線數(shù)據(jù)庫創(chuàng)庫至2020年12月3日關(guān)于納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)，由兩位研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)各自對全部研究進(jìn)行篩選，并追溯所納入研究的參考文獻(xiàn)，最后找出差異，達(dá)成一致意見。中文檢索詞：胞磷膽堿、胞二磷膽堿、納洛酮、腦梗死、缺血性腦卒中;英文檢索詞：Citicoline，Cytidine Diphosphate，CDP-choline Naloxone， cerebral infarction，cerebral ischemic stroke。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩位研究人員分別從所納入的研究中提取數(shù)據(jù)，如有必要，可聯(lián)系原文作者或通過臨床實(shí)驗(yàn)注冊平臺予以補(bǔ)充，若提取過程中發(fā)生意見分歧，可協(xié)商解決，協(xié)商不成再尋求專家仲裁。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：題名、作者、發(fā)表時(shí)間、刊物名稱、研究類型、隨機(jī)化方法、年齡、入組人數(shù)、完成人數(shù)、聯(lián)合治療組與對照組的藥物選擇和療程以及有效人數(shù)與總?cè)藬?shù)、不良反應(yīng)等。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 由兩名評價(jià)員根據(jù)Cochrane質(zhì)量評價(jià)工具分別從以下七個(gè)方面評估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：（1）隨機(jī)化方案的科學(xué)性;（2）是否采取分配方案隱藏;（3）對研究對象和主要研究者是否實(shí)施了盲法;（4）對考察指標(biāo)的評價(jià)者是否實(shí)施了盲法;（5）是否存在數(shù)據(jù)缺失;（6）報(bào)告是否存在選擇性;（7）其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)的影響。評價(jià)等級：（1）低偏倚風(fēng)險(xiǎn);（2）不明偏倚風(fēng)險(xiǎn);（3）高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過RevMan 5.4進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性采用字2檢驗(yàn)，若異質(zhì)性較低（P≥0.10，I2≤50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;否則，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析或者采用亞組分析。因異質(zhì)性過大或數(shù)據(jù)無法獲得而致無法進(jìn)行Meta分析的資料可通過描述性分析。采用倒漏斗圖揭示發(fā)表偏倚。對OR值進(jìn)行合并，CI為95%。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及篩選流程圖，見圖1;納入研究的基本特征，見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) （1）3項(xiàng)研究[11，15，17]應(yīng)用隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);其他研究僅提及隨機(jī)，但未描述隨機(jī)化方法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)無法確定。（2）各研究均未對分配隱藏進(jìn)行描述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)無法確定。（3）各研究均未對是否對研究對象和主要研究人員實(shí)施了盲法進(jìn)行描述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)無法確定。（4）各研究均未對是否對結(jié)局評價(jià)者實(shí)施盲法進(jìn)行描述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)無法確定。（5）各研究均無數(shù)據(jù)缺失，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。（6）各研究結(jié)果的報(bào)告均未發(fā)現(xiàn)存在選擇性，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。（7）各研究未發(fā)現(xiàn)引入其他來源的偏倚，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。見圖2、3。

2.3 納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死臨床療效的Meta分析 按對照藥物的不同進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿對比常規(guī)治療（字2=0.75，P=0.86，I2=0%），納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿對比胞磷膽堿（字2=5.77，P=0.93，I2=0%），亞組間也無異質(zhì)性（字2=0.08，P=0.78，I2=0%）。因此采用固定效應(yīng)模型合并分析。聯(lián)合治療組總體有效率為92.1%（632/686），對照組為69.2%（466/673），兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.43，95%CI（3.90，7.55），P<0.000 01]。聯(lián)合治療組對比常規(guī)治療組：聯(lián)合治療組有效率為94.2%（131/139），常規(guī)治療組為73.7%（101/137），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.04，95%CI（2.66，13.71），P<0.000 1）。聯(lián)合治療組對比胞磷膽堿組：聯(lián)合治療組有效率為91.6%（501/547），胞磷膽堿組為68.1%（365/536），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.31，95%CI（3.71，7.61），P<0.000 01）。見圖4。倒漏斗圖（圖5）中各點(diǎn)左右對稱分布于合并效應(yīng)量的兩側(cè)且分布較為集中，表明發(fā)表偏倚可接受。

2.4 安全性評價(jià) 11項(xiàng)研究[2，4-9，13-14，16，18]對不良反應(yīng)進(jìn)行了描述，表明各組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，組間不良反應(yīng)無顯著性差異。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究共納入17篇文獻(xiàn)，均為RCT試驗(yàn)，共1 359例患者，無失訪病例，其中聯(lián)合治療組686例，常規(guī)治療組137例，胞磷膽堿組536例。所有研究均未對分配隱藏及是否實(shí)施盲法進(jìn)行描述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)無法確定。雖各研究采用了不同的支持治療，但各研究內(nèi)聯(lián)合治療組與對照組間無明顯差異，因而不是重要的異質(zhì)性來源，不影響Mate分析結(jié)果。

3.2 本研究的臨床意義及結(jié)果 腦梗死作為一種突發(fā)性腦部疾病可發(fā)生于任何年齡段，多見于45～70歲中老年人。對男性生命的威脅比女性更大，農(nóng)村人口的腦梗死死亡率高于城市人口[19]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2000年住院卒中總發(fā)病率報(bào)告，標(biāo)準(zhǔn)化年卒中發(fā)病率為每10萬人131人，其中腦梗死約占86%[20]。其主要危險(xiǎn)因素有：糖尿病[21]、慢性阻塞性肺疾病（COPD）[22]、HIV感染[23]、空氣污染[24]、肥胖、高血壓[25]、風(fēng)濕性心臟病、心律失常、動脈炎、脫水、休克、手術(shù)[26]等。腦梗死所致腦組織壞死程度因血栓部位及大小不同而有差別。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的加快，腦梗死的發(fā)病率可能會逐年增加。本研究旨在系統(tǒng)評價(jià)納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死的臨床療效與安全性，為臨床藥物選擇提供依據(jù)。研究結(jié)果表明納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死療效優(yōu)于常規(guī)治療組和胞磷膽堿組。

3.3 本研究的局限及預(yù)期臨床研究方向 本研究共納入17項(xiàng)研究，因各研究的研究對象的病情嚴(yán)重程度、年齡、基礎(chǔ)疾病、療效判定標(biāo)準(zhǔn)及治療時(shí)機(jī)等的差異，可能是各研究間異質(zhì)性的主要來源。所納入的研究均來自網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，可能漏檢未入庫或者因陰性結(jié)果而未發(fā)表的研究。因各亞組中研究的數(shù)量及樣本量有限，尚待開展更多高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)對其進(jìn)行補(bǔ)充，進(jìn)而為臨床提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死效果顯著，安全性較好。

參考文獻(xiàn)

[1]袁媛，白雪，馮啟鋒.腦梗死的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J/OL].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2020，20（87）：98-100，106.

[2]李輝，金小坡，張志偉.納洛酮治療急性腦梗塞45例[J].中國藥業(yè)，2004，13（1）：73.

[3]段國強(qiáng)，關(guān)桂云，李慧，等.納洛酮在急性腦梗死治療中的臨床觀察[J].中原醫(yī)刊，2008，35（3）：77.

[4]李海霞.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死的臨床觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，6（10）：108-109.

[5]瞿倫學(xué)，文治成.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死的臨床觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31（10）：1177-1179.

[6]李錦，李青，龍志新.納洛酮治療腦梗死臨床觀察[J].河北醫(yī)藥，2010，32（21）：3030-3031.

[7]王春林.大劑量納洛酮、胞磷膽堿聯(lián)合治療急性腦梗死療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（20）：52，41.

[8]楊艷芳.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死的療效與安全性分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（3）：42-43.

[9]高見，朱江，趙斌.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死的療效及安全性分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（13）：107-108.

[10]周健.納洛酮治療老年多發(fā)腦梗死性癡呆的療效觀察[J].家庭心理醫(yī)生，2014，10（5）：11-12.

[11]許衛(wèi)林.鹽酸納洛酮治療急性腦梗死的療效分析[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（10C）：44-45.

[12]石彪.重癥腦梗死采用納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療的臨床效果分析[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2015，23（1）：45.

[13]吳莉娟.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死的療效與不良反應(yīng)觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（9）：109-110.

[14]李高峰，張中良.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死40例療效及安全性分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（5）：120.

[15]龔崇高.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死療效分析[J].中國藥業(yè)，2017，26（A02）：11-12.

[16]努爾麥麥提·如則艾提.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死的療效[J/OL].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017，5（25）：93.

[17]高淑君.納洛酮聯(lián)合胞磷膽堿治療重癥腦梗死臨床療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2018，39（7）：128-130.

[18]邢曉艷.聯(lián)用納洛酮與胞磷膽堿對重癥腦梗死的臨床療效及安全性分析[J].健康之友，2020（7）：156.

[19] Drop B，Marek K，Marzena F N.Stroke epidemiology based on experience from Krasnik county in eastern Poland[J].Ann Agric Environ Med，2020，27（3）：448-455.

[20] Sedova P，Brown R D，Zvolsky M，et al.Incidence of Hospitalized Stroke in the Czech Republic：The National Registry of Hospitalized Patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（5）：979-986.

[21] Bell D，Goncalves E.Stroke in the patient with diabetes（part 1）-Epidemiology，etiology，therapy and prognosis[J].Diabetes Res Clin Pract，2020，164：108193.

[22] Portegies M L，Lahousse L，Joos G F，et al.Chronic Obstructive Pulmonary Disease and the Risk of Stroke.The Rotterdam Study[J].Am J Respir Crit Care Med，2016，193（3）：251-258.

[23] Chow F C，Price R W，Hsue P Y，et al.Greater Risk of Stroke of Undetermined Etiology in a Contemporary HIV-Infected Cohort Compared with Uninfected Individuals[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（5）：1154-1160.

[24] Guo Y，Xie X，Lei L，et al.Short-term associations between ambient air pollution and stroke hospitalisations：time-series study in Shenzhen，China[J/OL].BMJ Open，2020，10（3）：e32974.

[25] Pathak A，Kumar P，Pandit A K，et al.Is Prevalence of Hypertension Increasing in First-Ever Stroke Patients？A Hospital-Based Cross-Sectional Study[J].Ann Neurosci，2018，25（4）：219-222.

[26] Choi J W，Chong S，Phi J H，et al.Postoperative Symptomatic Cerebral Infarction in Pediatric Moyamoya Disease：Risk Factors and Clinical Outcome[J/OL].World Neurosurg，2020，136：e158-e164.

（收稿日期：2021-01-04） （本文編輯：程旭然）