心力衰竭是各類心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，病死率和再住院率呈持續(xù)升高趨勢(shì)，2003年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)35～74歲成人心衰患病率為0.9%。近20余年，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和恰當(dāng)?shù)厥褂美騽┦侵委熜牧λソ叩年P(guān)鍵。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是一種新型治療心力衰竭的藥物，其在拮抗血管緊張素受體的同時(shí)抑制腦啡肽酶從而發(fā)揮抗心衰的作用。目前國(guó)內(nèi)外以研究沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭為主，本研究旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療急性失代償性心力衰竭血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后的臨床療效，為心力衰竭的藥物治療提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—6月在馬鞍山市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的115例急性失代償性心力衰竭病人，病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后（之前6 h收縮壓≥100 mmHg、未增加靜脈利尿劑、未應(yīng)用靜脈血管擴(kuò)張劑，且之前24 h未應(yīng)用靜脈正性肌力藥物）。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有病人分為對(duì)照組58例和觀察組57例，本研究獲馬鞍山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［（2018）第20號(hào)］，病人或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。對(duì)照組與觀察組的男女?dāng)?shù)（33/25比33/24）、年齡［（68.2±14.5）歲比（73.0±12.0）歲］、肌酐［（91.2±33.3）μmol/L比（99.6±29.5）μmol/L］等一般資料均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中國(guó)心力衰竭的診斷和治療指南2018》，根據(jù)病人的基礎(chǔ)心血管疾病、誘因、肺淤血及體循環(huán)淤血表現(xiàn)以及心電圖、心臟彩超、胸片、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等檢查做出急性失代償性心衰的診斷，KILLIP心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

有ACEI/ARB治療導(dǎo)致的血管神經(jīng)性水腫或其它不良反應(yīng)的病史；癥狀性低血壓、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者或安裝輔助循環(huán)裝置者；嚴(yán)重的肝腎功能不全及高鉀血癥者。

1.4 治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組和對(duì)照組，兩組病人均采用常規(guī)抗心力衰竭治療。包括休息、吸氧、限鹽、控制體質(zhì)量、利尿劑［螺內(nèi)酯20毫克/次（1次/天）、呋塞米20毫克/次（1次/天），根據(jù)電解質(zhì)及液體潴留情況調(diào)整劑量］、β-受體阻滯劑（酒石酸美托洛爾12.5毫克/次，1次/天或琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875毫克/次，1次/天，根據(jù)心率控制情況調(diào)整劑量）、擴(kuò)血管藥物、強(qiáng)心藥物等。觀察組病人予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)H20171054，批次SDH655，起始劑量25毫克/次，2次/天，之后根據(jù)血壓調(diào)整劑量，最大劑量200毫克/次，2次/天）。對(duì)照組予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（貝那普利治療4例，起始劑量5毫克/次，1次/天及雷米普利治療2例，起始劑量2.5毫克/次，1次/天）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（纈沙坦治療3例，起始劑量80毫克/次，1次/天及厄貝沙坦治療49例，起始劑量75毫克/次，1次/天）口服，之后根據(jù)血壓調(diào)整劑量。兩組病人出院前均加強(qiáng)心衰的健康教育、生活方式的干預(yù)和容量管理，且連續(xù)規(guī)范治療并門診隨訪4個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：6 min步行實(shí)驗(yàn)評(píng)估病人心功能情況；采用改良Simpson法檢測(cè)左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及LVEF；采用膠體金法檢測(cè)NT-ProBNP；采用干化學(xué)法檢測(cè)血肌酐、血鉀水平；觀察病人4個(gè)月內(nèi)是否再次住院、不良事件（癥狀性低血壓、咳嗽、血管性水腫、及高鉀血癥）及主要終點(diǎn)事件（心血管死亡）等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組病人隨訪期間均出現(xiàn)1例病人死亡，實(shí)際對(duì)照組57例和觀察組56例完成隨訪。連續(xù)治療4月后，兩組病人的LVEF均較治療前好轉(zhuǎn)（

P

＜0.001），且治療前后觀察組LVEF差值優(yōu)于對(duì)照組（

P

=0.004）；兩組病人LVEDd均較治療前改善（

P

＜0.001），兩組間差值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

=0.550）。兩組病人NT-proBNP均較治療前下降（

P

＜0.001），觀察組下降幅度更大（

P

=0.027）；兩組病人6 min步行實(shí)驗(yàn)距離均較治療前改善（

P

＜0.001），且治療前后觀察組病人6 min步行實(shí)驗(yàn)距離差值優(yōu)于對(duì)照組（

P

＜0.001）。見(jiàn)表1，2。

2.2 腎功能指標(biāo)

觀察組出現(xiàn)1例腎功能損害、對(duì)照組出現(xiàn)3例腎功能損害（血清肌酐濃度增加≥44μmol/L，并且估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率下降≥25%）（

P

＞0.05）。觀察組與對(duì)照組病人治療后肌酐水平分別為（98.0±30.4）μmol/L、（98.6±38.6）μmol/L，治療前后組間、組內(nèi)比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

2.3 再住院率

觀察組4月內(nèi)再住院率8.9%（5/56）低于對(duì)照組26.3%（15/57）（

χ

=5.86，

P

=0.030）。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

兩組均未出現(xiàn)癥狀性低血壓、咳嗽、血管性水腫及高鉀血癥等。兩組均出現(xiàn)1例心血管死亡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=0.49，

P

=0.500）。

表1 兩組急性失代償性心力衰竭病人治療前后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）指標(biāo)比較/±s

表2 兩組急性失代償性心力衰竭病人治療前后N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min步行試驗(yàn)指標(biāo)比較

3 討論

心力衰竭治療目標(biāo)是改善病人臨床癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，降低再住院率及病死率。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由纈沙坦和沙庫(kù)巴曲以1∶1的比例構(gòu)成的復(fù)合物，沙庫(kù)巴曲是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟酶的作用下抑制腦啡肽酶，提高利鈉肽濃度，促進(jìn)利尿和擴(kuò)張血管，但同時(shí)增加血管緊張素Ⅱ濃度，而纈沙坦能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善心肌重塑，因此兩種藥物協(xié)同作用更加有利于治療心力衰竭。

PIONEER-HF研究納入美國(guó)881例因急性失代償性心力衰竭住院病人，經(jīng)過(guò)常規(guī)抗心衰治療且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，病人被隨機(jī)分配接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦或依那普利治療，發(fā)現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)降低的急性心力衰竭病人中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組使NTproBNP降幅更大，心力衰竭病人再住院率低于依那普利治療組，且安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TRANSITION研究提示急性失代償性心衰住院病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，在出院前及出院后起始服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，均能降低心衰病人住院率及病死率。本研究中兩組病人經(jīng)治療后均能有效降低NT-proBNP水平，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組降幅更為明顯，再住院率低于對(duì)照組；兩組間安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，和PIONEER-HF研究類似。

PARADIGM-HF研究納入8 442例慢性心力衰竭、LVEF≤40%病人，發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組相比，因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%，心力衰竭癥狀和體力受限改善。本研究結(jié)果提示兩組病人的LVEF、6 min步行試驗(yàn)距離均較治療前改善，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組較對(duì)照組改善更為明顯，和PARADIGM-HF研究結(jié)果一致。

PROVE-HF研究及EVALUATE研究提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可改善心衰病人心臟重構(gòu)指標(biāo)。本研究中兩組病人治療后LVEDd均較前改善，均可改善心室重構(gòu)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，未對(duì)急性失代償心衰病因進(jìn)行分組，今后可擴(kuò)大樣本量并根據(jù)心衰的病因進(jìn)行亞組分析沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床治療效果。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效提高急性失代償期心力衰竭病人的臨床療效，改善心力衰竭癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量，減少心衰病人再住院，且安全性較高，具有臨床應(yīng)用前景。