康菁芬 劉海燕 李彩紅 師志勇

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，WHO 國際癌癥研究機構(gòu)2018 年統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2018 年全球被診斷為乳腺癌的患者達200 多萬例，超過60 萬例女性患者病死于乳腺癌，且乳腺癌在女性中的發(fā)病率（24.2%）和病死率（15%）均較高[1]。乳腺癌的高病死率大多是由于腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但由于乳腺癌的高度異質(zhì)性，其轉(zhuǎn)移機制尚不明確。

目前臨床上對乳腺癌分型主要依靠有創(chuàng)的組織病理學(xué)檢查，而且大多是發(fā)現(xiàn)乳腺腫物并行手術(shù)治療后才可以進行，不適用于乳腺癌的早期篩查及分子分型。分子影像學(xué)技術(shù)通過采用不同的分子探針，特異性地標(biāo)記人體內(nèi)的蛋白質(zhì)、受體或基因等，可以從疾病早期血流灌注、代謝及受體水平變化等方面對疾病作出早期診斷。SPECT/CT 是一種可以用于乳腺癌分子影像學(xué)診斷的有效方法。分子影像探針的選擇需要結(jié)合腫瘤的特性，因此，基于乳腺腫瘤內(nèi)新生血管豐富的特性可以選擇適用于乳腺癌分子影像的分子探針。

1 乳腺腫瘤新生血管與整合素

1971 年，F(xiàn)olkman[2]的研究結(jié)果顯示，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移需要腫瘤新生血管提供支持。腫瘤細(xì)胞迅速增殖和復(fù)制的過程需要腫瘤中不斷擴張的新生血管網(wǎng)為其提供營養(yǎng)支持和清除代謝產(chǎn)物。腫瘤長徑達到1～2 mm 后若無新生血管提供營養(yǎng)則不能繼續(xù)生長。因此，腫瘤細(xì)胞及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞能釋放促進血管生成的因子，使腫瘤新生血管大量形成。

整合素是一種由異二聚體組成的跨膜蛋白，包括一條α 鏈和一條β 鏈。它與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，影響細(xì)胞外黏附和細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的信號通路，在腫瘤進展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[3-4]。根據(jù)β 亞基的不同（β1、β2、β3），可以將整合素分為3種不同的亞型。整合素αvβ3 參與多種血管生成信號級聯(lián)反應(yīng)，在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞及某些惡性腫瘤細(xì)胞表面高表達，在正常組織或已存在的血管中不表達或低表達[3,5]，且其表達水平與腫瘤惡性程度及轉(zhuǎn)移浸潤特性有關(guān)。乳腺癌的生長及轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管網(wǎng)，所以，高表達于腫瘤新生血管表面的整合素αvβ3 可以作為乳腺癌分子影像學(xué)檢查中放射性示蹤劑結(jié)合的靶點。

在整合素αvβ3 表面有暴露的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）三肽序列結(jié)合位點，可以優(yōu)先與整合素αvβ3 結(jié)合[6]。所以，將RGD與放射性核素進行標(biāo)記制備成的分子探針用于乳腺腫瘤的核醫(yī)學(xué)顯像具有很好的可行性。

2 99Tcm-聯(lián)胼尼克酰胺-3 聚乙二醇-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽二聚體[99Tcm-hydrazinonicotinamide（ HYNIC） -（ poly-（ ethylene glycol），PEG）4-Glu（cyclo（Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys（PEG4）））2，99Tcm-3PRGD2]

RGD 是一種多肽，毒性較低、無免疫原性、滲透性好并且易于被化學(xué)修飾。未經(jīng)修飾的RGD多肽在體內(nèi)代謝很快，腫瘤部位濃聚量很少，因此，有必要對RGD 進行修飾。Janssen 等[7]最先制備出二聚體E-[c（RGDfK）]2，其序列為Glu-[cyclo（Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lys）]2，Glu雙羧基分支各接一個c（RGDfK），即把2 個相較于線性RGD 與整合素αvβ3 親和力更高的環(huán)形RGD 用谷氨酸連接[8]。

99Tcm-3P-RGD2以雙價形式與整合素αvβ3 受體結(jié)合，是一種基于腫瘤氨基酸代謝顯像的示蹤劑[9]，在人血清中具有較高的穩(wěn)定性[10]，其腫瘤攝取較高，而腎臟攝取較低。99Tcm-3PRGD2在乳腺腫瘤中的應(yīng)用最為廣泛，其在乳腺腫瘤中的攝取與整合素的表達呈正相關(guān)[11]。

高大鵬[12]認(rèn)為，與傳統(tǒng)的乳腺腫瘤示蹤劑99Tcm-MIBI 相比，99Tcm-3PRGD2在乳腺腫瘤的顯像中并沒有優(yōu)勢，但是馬慶杰等[13]的研究卻得出了相反的結(jié)論：99Tcm-3PRGD2對乳腺腫瘤具有更高的親和力，對導(dǎo)管原位腫瘤的診斷也有一定優(yōu)勢。Zhao 等[14]將3 個RGD 三肽聚合，制成了99Tcm標(biāo)記的三聚RGD 肽（99Tcm-4PRGD3），評估其作用效果，并與99Tcm-3PRGD2進行對比，結(jié)果顯示，新合成的放射性示蹤劑的靶向作用并沒有提高。所以，目前99Tcm-3PRGD2在乳腺癌顯像中的靶向示蹤效果仍然值得肯定。

3 99Tcm-3PRGD2 SPECT/CT 在乳腺癌診療中的應(yīng)用

3.1 99Tcm-3PRGD2 SPECT/CT 在乳腺癌診斷中的應(yīng)用

3.1.1 應(yīng)用于乳腺癌的篩查及診斷

目前，乳腺癌的篩查及診斷方法主要包括臨床觸診、乳腺超聲、鉬靶和MRI 等，這些檢查方法可以很好地顯示出乳腺解剖結(jié)構(gòu)上的改變?；诜肿佑跋竦腟PECT則主要反映乳腺血流灌注及代謝方面的改變，以99Tcm-3PRGD2作為示蹤劑可以更好地對乳腺血流變化情況進行顯像，進而在腫瘤的篩查及診斷中發(fā)揮作用。Wang 等[15]對乳腺癌裸鼠模型進行99Tcm-3PRGD2平面顯像，得出整合素αvβ3在陽性乳腺癌的早期檢測方面有重要意義的結(jié)論。Liu 等[16]對94 例患者的110 個乳腺癌病灶進行99Tcm-3PRGD2顯像，并與乳腺鉬靶檢查結(jié)果比較，結(jié)果顯示，99Tcm-3PRGD2顯像對乳腺整體病變的診斷價值高于乳腺鉬靶檢查。

相較于僅可以反映血流及代謝情況的SPECT顯像，王任婕[17]在國內(nèi)開展的大樣本99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 研究結(jié)果表明，結(jié)合了CT 定位功能的SPECT/CT 顯像對乳腺癌的診斷及篩查效能更優(yōu)。因此，SPECT/CT 在乳腺癌的診斷中具有應(yīng)用前景。Chen 等[11]的前瞻性研究納入42 例疑診乳腺癌患者，對比其99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 和18F-FDG PET/CT 的顯像結(jié)果，發(fā)現(xiàn)99Tcm-3PRGD2SPECT/CT顯像對乳腺癌的診斷和分期具有重要應(yīng)用價值。梁宏偉[18]以術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分析了104 例疑診乳腺癌女性患者的99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 和超聲檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與超聲檢查結(jié)果相比，99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 具有更高的診斷準(zhǔn)確率和特異度。丁森[19]的研究也得出了相似的結(jié)論，顯示99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 可以降低乳腺癌的誤診率。

3.1.2 應(yīng)用于乳腺腫瘤良惡性的鑒別

鉬靶和超聲檢查是目前臨床上用于乳腺腫瘤良惡性鑒別的重要檢查方法，但是，鉬靶檢查的假陰性率較高，而超聲檢查的假陽性率較高，可能會造成對患者的誤診和漏診，從而延誤治療。柳林等[20]的研究納入了94 例乳腺X 射線檢查異?；蛴|診疑診為乳腺癌的患者，進行99Tcm-3PRGD2SPECT 顯像后與乳腺X 射線檢查結(jié)果進行對比，結(jié)果顯示，雖然兩者對乳腺腫瘤良惡性的診斷效能沒有差異，但是兩者結(jié)合可以有效提高惡性病變檢出的靈敏度。Chen 等[21]對72 例女性患者行99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 顯像，并與鉬靶結(jié)果對比，同樣認(rèn)為兩種方法結(jié)合可以有效提高乳腺癌的檢出率；此外，他們認(rèn)為相比于乳腺X 射線檢查，99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 對致密乳腺癌的診斷價值更高。李萬婷等[22]對45 例乳腺癌疑診患者進行99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 顯像，并與超聲結(jié)果進行對比，結(jié)果顯示，99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 可以從血管生成角度對超聲結(jié)果不典型的乳腺腫瘤進行良惡性鑒別。

3.1.3 應(yīng)用于乳腺癌的分子分型

在乳腺癌異質(zhì)性的研究中，一般依據(jù)雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達狀態(tài)的不同將乳腺癌分為4 型，分別為Luminal A型、Luminal B 型、Basal-like 型和HER-2 過 表達型。不同表型的乳腺癌發(fā)病機制不同，腫瘤生長速度及患者預(yù)后也存在差異，所以，針對不同表型的乳腺癌可以采用不同的治療方式。Luminal A 型和Luminal B 型組成的Luminal 型與雌激素受體相關(guān)通路有關(guān)，患者預(yù)后較好，其中，Luminal A 型比Luminal B 型患者預(yù)后更好，因為低水平的細(xì)胞增殖核抗原 Ki-67 可以使Luminal A 型乳腺腫瘤的生長速度減慢[3]。HER-2 過表達型乳腺癌與Luminal型相比具有更快的生長速度，但是靶向治療對其具有很好的效果且患者預(yù)后較好[3,23]。而Basal-like 型則更多地與p53 基因突變相關(guān)，整體預(yù)后較差[3]。如果可以在早期明確乳腺癌的分子分型，就可以及早制定合適的治療方案，降低患者病死率，并提高患者生活質(zhì)量。

劉海燕等[24]的前瞻性研究納入54 例乳腺癌患者，通過行99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 顯像，計算圖像的半定量指標(biāo)T/NT，并對T/NT 與乳腺癌分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及基因表達進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，T/NT 與乳腺癌TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及 HER-2 有關(guān)，這表明99Tcm-3PRGD2SPECT/CT可以作為乳腺癌分子分型早期預(yù)測的手段。歐陽忠和陳貴兵[25]回顧性分析了61 例行99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 檢查的乳腺癌患者，結(jié)果顯示，定量分析指標(biāo)SUVmax與半定量參數(shù)T/NT 之間存在相關(guān)性，且SUVmax和T/NT 對發(fā)現(xiàn)HER-2 亞型及淋巴結(jié)侵襲可能有一定幫助。閔楷茵[26]前瞻性地納入68 例乳腺癌患者行99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 顯像，結(jié)果顯示，定量分析指標(biāo)SUVmax和半定量參數(shù)T/NT 均與HER-2陽性表達相關(guān)。

3.2 應(yīng)用于乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的診斷

乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是造成乳腺癌患者病死率高的主要原因，及早發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移可有效降低患者的病死率。目前對乳腺癌復(fù)發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的顯像主要是在基礎(chǔ)實驗中進行。Zhou 等[27]利用裸鼠建立乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型，并應(yīng)用99Tcm-3PRGD2SPECT/CT對其進行顯像，結(jié)果顯示，99Tcm-3PRGD2SPECT/CT在監(jiān)測乳腺癌肺轉(zhuǎn)移方面有著很高的應(yīng)用價值。同一團隊的邵國強[28]博士在其課題中進一步研究了99Tcm-3PRGD2對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)灶及骨轉(zhuǎn)移灶、肺轉(zhuǎn)移灶的探測效能和應(yīng)用價值，用U-SPECT/CT對注射99Tcm-3PRGD2的乳腺癌大鼠進行掃描，結(jié)果顯示，99Tcm-3PRGD2對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)灶、骨轉(zhuǎn)移灶及肺轉(zhuǎn)移灶的診斷，尤其是對微小肺轉(zhuǎn)移灶具有重要應(yīng)用價值。張新超等[5]也對大鼠的乳腺癌脛骨轉(zhuǎn)移灶進行了99Tcm-3PRGD2SPECT 顯像，并進行半定量分析，結(jié)果表明，SPECT 無創(chuàng)顯像可以用于脛骨轉(zhuǎn)移的診斷，為骨轉(zhuǎn)移的診斷提供了新思路。

部分研究者將此思路應(yīng)用于臨床研究。陳珍英[29]對比42 例疑診乳腺癌患者的99Tcm-3PRGD2SPECT 圖像及18F-FDG PET/CT 圖像，結(jié)果顯示，兩者對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率等均接近，這說明99Tcm-3PRGD2SPECT 在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷中具有很高的臨床應(yīng)用價值。

3.3 應(yīng)用于乳腺癌的療效監(jiān)測

根據(jù)個體化差異，乳腺癌患者可以選擇手術(shù)、化療、放療和靶向藥物治療等治療方法，在治療過程中對治療效果進行動態(tài)監(jiān)測可以有效地了解治療后病灶的變化，并據(jù)此對患者狀態(tài)進行評估，完善治療方案。Ji 等[30]在裸鼠乳腺癌模型中進行利福尼治療，并在治療過程中采用99Tcm-3PRGD2SPECT/CT對利福尼治療效果進行監(jiān)測，研究結(jié)果表明，99Tcm-3PRGD2是監(jiān)測利福尼治療過程中和治療后整合素αvβ3 表達的良好示蹤劑。Ji 等[31]對33 例乳腺癌新輔助化療的患者行99Tcm-3PRGD2SPECT/CT顯像，監(jiān)測患者對新輔助化療的早期反應(yīng)，研究結(jié)果表明，99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 顯像對Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌新輔助化療患者，特別是對HER-2 陽性乳腺癌患者組織病理學(xué)檢查結(jié)果的判斷具有一定的參考價值。

4 小結(jié)與展望

99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 在乳腺癌和轉(zhuǎn)移灶的診斷以及療效監(jiān)測中都具有很高的臨床價值，并且已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乳腺癌的診斷及治療的研究中。與視覺分析相比，乳腺癌的半定量分析對乳腺內(nèi)側(cè)腫瘤的診斷價值已經(jīng)有了一定的提高[32]。但是半定量分析指標(biāo)難以實現(xiàn)對微小病灶的精確顯示、診斷及定量評估，對乳腺癌的治療隨訪及療效評估難以提供個體化的診療依據(jù)，而SUV 的定量功能可更加有效地解決該難題。近年來，SPECT 的儀器性能提升、軟件功能完善，尤其是CT 的衰減校正和散射校正的應(yīng)用以及重建算法的改進，這些方法使SPECT/CT 定量分析指標(biāo)SUV 的測定成為可能[33]。在之后的研究中，我們將用定量參數(shù)對乳腺癌患者的99Tcm-3PRGD2SPECT/CT 顯像結(jié)果與分子分型、診斷和療效評估等方面的關(guān)系進行分析，更好地實現(xiàn)早期對乳腺癌的診療。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明康菁芬負(fù)責(zé)綜述的撰寫；李彩紅、師志勇負(fù)責(zé)文獻的檢索與翻譯；劉海燕負(fù)責(zé)綜述的審閱。