桑麗紅，王東凱

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

血腦屏障（blood brain barrier, BBB）是介于血液和腦組織之間的動(dòng)態(tài)屏障，由腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其細(xì)胞間緊密連接的基底膜、周皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成。作為維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的物理和功能屏障，對(duì)進(jìn)入的分子具有極其嚴(yán)苛的選擇性和限制，阻擋了 98% 的小分子物質(zhì)和幾乎所有大分子從血液進(jìn)入腦組織[1]。近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）疾病的發(fā)病率不斷升高，這類疾病具有病程長(zhǎng)、治療進(jìn)展緩慢等缺點(diǎn)。為了使CNS 疾病得到充分治療，可以采用腦部給藥方式，如直接腦部注射給藥、被動(dòng)靶向給藥及主動(dòng)靶向給藥等?；?BBB 中受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體的發(fā)現(xiàn)，使主動(dòng)靶向成為現(xiàn)代腦靶向遞藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。主動(dòng)靶向包括受體介導(dǎo)、轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)及吸附介導(dǎo)三種方式。

1 血腦屏障的生理學(xué)基礎(chǔ)

BBB 是一種脂質(zhì)膜，其毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接處的“有效”孔徑僅為 1.4～1.8 nm。鑒于該膜的親脂特性和形態(tài)結(jié)構(gòu)，外周血管中的脂溶性小分子物質(zhì)可以直接通過與脂質(zhì)膜融合進(jìn)入腦內(nèi)，水溶性小分子藥物也可以直接經(jīng)膜表面的細(xì)胞間隙擴(kuò)散入腦，而大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、多肽和基因藥物則無法借助被動(dòng)擴(kuò)散穿過 BBB 進(jìn)入腦內(nèi)，只能依靠其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式如特異載體通道、吸附介導(dǎo)或特異受體介導(dǎo)的吞飲等途徑進(jìn)入腦內(nèi)（腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密結(jié)合的神經(jīng)膠質(zhì)帶負(fù)電荷，因此，帶正電荷或電中性的藥物比帶負(fù)電荷的更容易透過 BBB）。BBB 不是一個(gè)被動(dòng)性的保護(hù)屏障，它不僅能選擇性地將腦組織新陳代謝所需的多種營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，還能將腦內(nèi)有害或過剩的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到腦外，以此來保持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。血腦屏障的結(jié)構(gòu)圖見圖1[2]。

Fig. 1 Schematic diagram of the blood-brain barrier圖 1 血腦屏障的結(jié)構(gòu)圖

連接這些內(nèi)皮細(xì)胞的是星形膠質(zhì)細(xì)胞及其各自的尾-足、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和基底膜，主要由結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)成[3]，具體見表 1。

Table 1 Main structures and functions of blood-brain barrier表 1 血腦屏障的主要結(jié)構(gòu)和功能

2 腦部遞藥的藥物載體

2.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是一種由類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層構(gòu)成的微小囊泡，可呈遞疏水和親水性藥物，如小分子藥物、肽、蛋白質(zhì)和 RNA 等。其獨(dú)特的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，使其更容易穿透 BBB，并有助于藥物分子進(jìn)入大腦。由于安全性好、適用范圍大，脂質(zhì)體是研究最為廣泛的載體。目前，已經(jīng)對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行了大量的修飾，以提高其腦靶向能力。借助某些特定配體（葡萄糖、乳鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白，特異性肽），脂質(zhì)體能有效地穿過血腦屏障并將藥物運(yùn)送到特定部位[4]。劉薇芝等[5]采用薄膜分散超聲法制備冰片-葛根素脂質(zhì)體，結(jié)果表明，經(jīng)冰片修飾的葛根素脂質(zhì)體具有較好的腦靶向性。王吉平等[6]采用改良薄膜分散法制備梔子提取物類脂質(zhì)體，研究其在大鼠體內(nèi)的藥物分布特點(diǎn)及靶向性時(shí)發(fā)現(xiàn)，梔子提取物類脂質(zhì)體改變了梔子苷在大鼠體內(nèi)的組織分布，可靶向作用于腦組織。

2.2 納米粒

納米粒是指粒徑在 10～1 000 nm 的固體膠狀物質(zhì)，可由聚合物或者脂類制備，通常以靜脈注射方式給藥。無機(jī)材料包括金、鐵、鈰、鉬、二氧化硅，有機(jī)材料包括海藻糖、PLGA（poly(lactic-co-glycolic acid)）和 PLA（polylactic acid）等。納米給藥系統(tǒng)在比表面積、表面能以及表面原子等方面表現(xiàn)出了獨(dú)特的效應(yīng)，已成為解決藥物分子量大、穩(wěn)定性差、吸收性差、靶向或控釋等問題的方法之一。納米粒子被廣泛用于治療神經(jīng)退行性疾病的原因是：（1）納米粒子具有相對(duì)較高的載藥量和較小的體積，并將活性成分以持續(xù)或恒定的速度輸送至靶部位；（2）納米粒子，特別是無機(jī)納米粒子，表現(xiàn)出優(yōu)異的成像性能；（3）部分納米粒子材料本身具有一定的治愈功效，包括抗氧化、降低 ROS（reactive oxygen species）水平甚至抑制Aβ 聚集。它使納米粒子成為神經(jīng)退行性疾病治療的重要載體[7]。

納米粒子作為藥物載體，為不能透過血腦屏障的 CNS 藥物入腦提供了新途徑，在 CNS 疾病治療中起到了重要作用。紫杉醇（paclitaxel）雖能對(duì)一系列腫瘤產(chǎn)生藥效，但因難溶于水，且其早期常用的藥物載體聚氧乙烯蓖麻油及無水乙醇會(huì)引起超敏反應(yīng)，因此在臨床應(yīng)用方面受到限制。利用 PLGA 納米粒子包裹紫杉醇，不僅能達(dá)到很高的包封率，增加紫杉醇的水溶性，提高其理化穩(wěn)定性，同時(shí)能減少紫杉醇固有毒性及副反應(yīng)，且藥物釋放動(dòng)力學(xué)能被很好的控制，在 29例不同的癌細(xì)胞株包括神經(jīng)細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中，其引起的癌細(xì)胞死亡率是對(duì)照組的 13 倍[8]；阿霉素(doxorubicin, DOX)載入表面經(jīng)聚山梨酯 80 修飾的納米粒子，將其注射到腦部膠質(zhì)瘤的大鼠，能明顯抑制癌細(xì)胞增殖，增加大鼠存活率，并且無神經(jīng)毒性[9]。

2.3 納米膠束

與納米粒和脂質(zhì)體相比，膠束在治療神經(jīng)退行性疾病方面的研究相對(duì)較少。納米膠束具有粒徑大小和形狀可控，包封率和載藥量高的優(yōu)勢(shì)。姜黃素作為治療 AD 的模型藥物，與吐溫-80 聯(lián)合制成姜黃素膠束。結(jié)果顯示，姜黃素膠束能使小鼠血漿生物利用度提高約 45 倍，與姜黃素納米粒子（9 倍）和姜黃素脂質(zhì)體（5 倍）相比，是提高姜黃素生物利用度的最有效配方[10]。其他活性藥物，例如治療 AD（Alzheimer"s disease）的氟比洛芬[11]、治療 PD（parkinson"s disease）的輔酶 Q10[12]制成納米膠束均增加了腦穿透量、溶解度和生物利用度。Rashed 等[13]制備了一種具有放射性的尼莫地平載脂-普朗尼克（Pluronic）膠束，小鼠經(jīng)鼻腔給藥后用放射性標(biāo)記法測(cè)得小鼠腦部藥物濃度為對(duì)照組的 18 倍。結(jié)果顯示，納米膠束中藥物的溶解度、吸收度均顯著增加，表明該納米膠束通過鼻腔給藥后可將藥物高效靶向地遞送至腦組織。

2.4 樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物是一種具有單分散性、球狀外形和表面眾多官能團(tuán)的高分子，其空腔可包覆藥物分子，末端基團(tuán)經(jīng)修飾后可連接腦靶向功能分子，因此其在腦靶向給藥系統(tǒng)中具有很大的應(yīng)用價(jià)值。PAMAM（polyamidoamine）是樹枝狀聚合物中最為廣泛應(yīng)用的材料[14]。當(dāng)材料表面連接親水或疏水的聚合物嵌段時(shí)，可延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。許多有機(jī)分子水溶性差、生物利用度低，因而向腦內(nèi)輸送具有挑戰(zhàn)性。以氟哌啶醇為例，其水溶性差，Katare 等[15]分別采用鼻腔給藥和腹腔注射給藥研究以 PAMAM 為載體的氟哌啶醇入腦后的靶向性。結(jié)果表明，與腹腔注射氟哌啶醇比較，氟哌啶醇鼻腔給藥后在腦內(nèi)的濃度更高。

2.5 微乳或納米乳

微乳（microemulsion, ME），又稱納米乳（nanoemulsion, NE），是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑以適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種納米級(jí)遞藥系統(tǒng)。油相成分如中長(zhǎng)鏈甘油三酯和植物油脂能增加藥物與腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的親和性，表面活性劑和助表面活性劑能抑制或降低BBB 的 P-糖蛋白（P-gp）對(duì)藥物的外排。丙戊酸（valproic acid, VA）是治療癲癇的水溶性前體藥物，Tan 等[16]制備了丙戊酸微乳，腹腔注射丙戊酸微乳后，腦部的 AUC 為溶液組的 4.38 倍。具體詳見表2。

Table 2 A list of brain-targeted nanoparticles for drug delivery systems表 2 腦部靶向納米載藥系統(tǒng)的載體一覽表

3 藥物載體跨血腦屏障的機(jī)制

盡管 BBB 嚴(yán)格控制著腦組織和血液的物質(zhì)交換，但在生理?xiàng)l件下也具有保證腦內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)平衡的能力。在積極攝取腦細(xì)胞所需營養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，排泄代謝產(chǎn)物。這種生理?xiàng)l件下的物質(zhì)交換過程，為腦部遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。目前認(rèn)為，BBB 的生理結(jié)構(gòu)使其具有特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，主要包括跨細(xì)胞膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)。

3.1 跨細(xì)胞膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)

跨細(xì)胞膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)主要有以下幾種方式：⑴載體蛋白參與的腦內(nèi)攝取。已知的載體蛋白主要包括 GLUT1（glucose transporter 1）、L 型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體等。⑵受體參與的腦內(nèi)攝取。這種方式主要依賴于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮上表達(dá)的受體對(duì)配體的特異性識(shí)別、結(jié)合并介導(dǎo)藥物載體穿過細(xì)胞進(jìn)入腦部的過程[17]。⑶吸附作用介導(dǎo)的腦內(nèi)攝取。吸附介導(dǎo)的腦靶向遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理是載體表面的正電荷與 BBB 膜上的負(fù)電荷之間產(chǎn)生的靜電作用[18]。相關(guān)研究[19]表明，吸附介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)呈時(shí)間和藥物濃度依賴性，跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程中需要能量參與，整個(gè)過程速度較慢，可以持續(xù)數(shù)分鐘；吸附介導(dǎo)呈非特異性結(jié)合，親和力低但結(jié)合容量大，不易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象。

3.1.1 轉(zhuǎn)運(yùn)體參與的腦內(nèi)攝取

（1）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體

BBB 上有大量的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）是 BBB 中最高效的轉(zhuǎn)運(yùn)體，GLUT1存在于血液、腦、胎盤和成熟組織中，在血液-組織屏障中廣泛存在，是吸收葡萄糖，跨血液-組織屏障的基本載體[20]。采用葡萄糖修飾的載藥系統(tǒng)，通過與 GLUT1 的特異性結(jié)合，介導(dǎo)藥物跨過 BBB，最終達(dá)到增加腦內(nèi)藥物濃度的目的。Zhao 等[21]將文拉法辛和葡萄糖連接形成前藥，增加了前藥在腦內(nèi)的分布，同時(shí)增加了藥物在血漿中的穩(wěn)定性。張誠翔等[22]以2-氨基-2 脫氧-β-D-葡萄糖為靶向分子，結(jié)合抗癌藥表柔比星，制備出多功能靶向性表柔比星脂質(zhì)體，增加了腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)多功能性多柔比星脂質(zhì)體的攝取，也提高了腦膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)藥物的含量。

（2）氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體

腦內(nèi)合成蛋白質(zhì)需要的必需氨基酸必須依靠外周血液轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦進(jìn)行供給，大部分的必需氨基酸通過血腦屏障需要特異性的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)。藥物載體也可通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的介導(dǎo)跨過血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮治療作用。根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在轉(zhuǎn)運(yùn)藥物載體時(shí)，是否需要 Na+的協(xié)同作用，分為 Na+依賴性和 Na+非依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。Na+依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)利用質(zhì)膜上 Na+電化學(xué)梯度所儲(chǔ)存的化學(xué)能進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，而 L 系統(tǒng)作為 Na+非依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)存在于血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜上。對(duì)于相對(duì)分子質(zhì)量較大的底物而言，L 系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)具有廣泛的特異性。因此，這一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)載體具有重要意義。有研究表明，人體在餐服高蛋白的飲食之后，左旋多巴的作用顯著降低，腦內(nèi)左旋多巴分布減少是由于高蛋白進(jìn)食引起血漿中的氨基酸濃度大量升高，使 L 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)飽和所致[23]。另外，抗癲癇藥加巴噴丁也是通過 L 氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦組織[24]。

（3）有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

OCT（organic cation transporter）家族是一種具有多特異性特點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)體。目前研究發(fā)現(xiàn) OCTs主要有 OCT1、OCT2、OCT3 型，其中，OCT3 也被稱為神經(jīng)單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在腦組織中廣泛表達(dá)。OCT3 可介導(dǎo)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，肌酸、磷酸肌酸對(duì)于哺乳動(dòng)物的大腦能量平衡起著關(guān)鍵作用，而肌酸、磷酸肌酸的積累可能會(huì)引起大腦異常放電和抽搐現(xiàn)象的發(fā)生。在 BBB 中表達(dá)的 OCT3 作為肌酸從血液入腦的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中肌酸的濃度[25]。OAT（organic anion transporters）家族是一組超過 10-跨膜蛋白構(gòu)成的 SLC22（solute carrier 22）亞家族，具有廣泛的底物特異性，在有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。

BBB 上的轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所需的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及阻止有害物質(zhì)入腦發(fā)揮重要作用，且在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方面具有關(guān)鍵作用。

3.1.2 受體參與的腦內(nèi)攝取

BBB 表面上有能夠特異性識(shí)別的內(nèi)源性受體。常見的受體包括 TfR（transferrin receptor）、LRP（low density lipoprotein receptor-related protein）、nAChR（N-acetylcholine receptor）、唾液酸受體、清道夫受體 BI、白喉素受體、緩激肽受體B2 等[18]。

（1）轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin, Tf）是一種能與 TfR 特異性結(jié)合的跨膜糖蛋白，在正常細(xì)胞中含量較少，但在 BBB 細(xì)胞中含量較多，TfR 的過度表達(dá)已被眾多研究人員用于改善藥物的 BBB 運(yùn)輸[26]。BCNU（carmustine）是最常用的腦膠質(zhì)瘤化療藥物，可以通過 BBB 到達(dá)腦內(nèi)發(fā)揮治療作用，但靜脈給藥時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。因此，研究者用轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾 PLGA 載體，采用超聲乳化法制備了新型的 Tf-BCNU-PLGA 納米粒系統(tǒng)[27]。與無轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的載藥納米粒相比，轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的納米粒對(duì)鼠 C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制效果更強(qiáng)。Cao 等[28]在 Dox 脂質(zhì)體表面修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白和葉酸，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表面小鼠的存活率強(qiáng)、且毒性低。

（2） 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白

LRP-1 是一種細(xì)胞表面廣泛表達(dá)的跨膜蛋白。雖然在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的含量不及 TfR，但其介導(dǎo)的跨膜效率是 TfR 的70 倍。LRP-1 的配體有多種，如載脂蛋白 E、基質(zhì)金屬蛋白酶及絲氨酸蛋白酶等。Angiopep 是來源于 Kunitz 域家族的衍生肽，是 LRP-1 的配體且跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力強(qiáng)。Yainoy 等[29]通過原核表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)了 Angiopep-2 與過氧化氫酶融合蛋白 CAT-AP2 結(jié)合，CAT-AP2 保持了過氧化氫酶活性并能高效的被腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取。將 Angiopep-2 融合表達(dá)到單鏈 Fab 抗體的 C 端后，也發(fā)現(xiàn)單鏈 Fab 抗體體外滲透性得到極大提高，小鼠腦內(nèi)跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)效率及腦內(nèi)分布量得到極大提升。說明 Angiopep-2 能顯著提高大分子的跨血腦屏障能力。（3）N-乙酰膽堿受體

乙酰膽堿受體是一種整合膜蛋白。N 型 AChR 是離子通道型受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)高度表達(dá)。研究者發(fā)現(xiàn)以多肽逆序合成法制備的DCDX （一種來源于短神經(jīng)毒素Candoxin的 D 型多肽，可以與 nAChR 結(jié)合發(fā)生胞轉(zhuǎn)作用）可以有效地抑制溶酶體對(duì) CDX 的降解，提高在血液中的穩(wěn)定性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，DCDX 具有較高的體外 BBB 轉(zhuǎn)運(yùn)速率，經(jīng)DCDX 修飾的脂質(zhì)體細(xì)胞攝取率更高。同時(shí)，對(duì)腦膠質(zhì)瘤裸鼠注射后，荷瘤小鼠的生存期明顯延長(zhǎng)[30]。

除上述常見的受體以外，用于腦靶向的受體還包括唾液酸受體、清道夫受體 BI、白喉素受體、緩激肽 B2 受體等[31]。Yin 等[32]采用唾液酸修飾硒納米粒，并包覆 BBB 通透性高的多肽-B6 肽段，構(gòu)建了納米遞藥系統(tǒng)。研究顯示，由于唾液酸受體與唾液酸的特異性結(jié)合，使得該納米遞藥系統(tǒng)具有較高的腦部轉(zhuǎn)運(yùn)效率。清道夫受體 BI 能夠與高密度脂蛋白特異性結(jié)合，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有表達(dá)，故以高密度脂蛋白為功能基可通過該受體介導(dǎo)入腦。Kreuter 等[33]以 NHS-PEG-Mal（a bifunctional PEG）為連接臂，將 apoA-1（serum apolipoprotein）共價(jià)修飾在載洛哌丁胺的血清白蛋白納米粒表面上，結(jié)果表明該納米粒對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于洛哌丁胺溶液。白喉素受體存在于 BBB、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞上，而且在病灶部位的腦毛細(xì)血管上高度表達(dá)[18]。CRM197 是白喉素受體的配體。將 CRM197 修飾于聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒表面，血腦屏障透過性增強(qiáng)[34]。緩激肽 B2 受體在正常腦組織內(nèi)很少表達(dá)，但在膠質(zhì)瘤組織內(nèi)高度表達(dá)；血管活性物質(zhì)緩激肽或其類似物 RMP-7 可以與緩激肽 B2 受體特異性結(jié)合，進(jìn)而打開血腫瘤屏障，最終增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤疾病的治療效果[35]。

然而，受體介導(dǎo)也存在一定缺點(diǎn)，受體不但在 BBB 細(xì)胞中廣泛存在，同時(shí)在其他外周器官的毛細(xì)血管上也高度表達(dá)。所以，在達(dá)到腦靶向的同時(shí)也會(huì)增加外周組織的藥物累積。

3.1.3 吸附作用介導(dǎo)的腦內(nèi)攝取

陽離子納米遞藥系統(tǒng)與腦部微脈管帶負(fù)電荷的細(xì)胞腔側(cè)有較好的結(jié)合能力，可提高腦脊液內(nèi)納米粒的含量，并通過吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用實(shí)現(xiàn)藥物的腦內(nèi)遞送[36]。Popov 等利用 Bola 型兩親分子 GLH-19 和 GLH-20 人工合成脂質(zhì)自組裝陽離子單層膜載體，用于遞送鎮(zhèn)痛肽類藥物[37]。脂質(zhì)表面的乙酰膽堿帶正電荷，促進(jìn)轉(zhuǎn)胞吞作用，有利于透過生物屏障。體內(nèi)試驗(yàn)表明該載體能穿過 BBB，將藥物成功遞送至腦部，可延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間。Wang 等利用自組裝陽離子納米粒治療腦炎，納米粒能穿透 BBB，產(chǎn)生與兩性霉素相似的效果，且不易對(duì)肝、腎功能產(chǎn)生不利影響[38]。因此，陽離子納米遞藥系統(tǒng)對(duì)于腦部靶向給藥具有重要意義。

細(xì)胞穿膜肽（CPPs）是具有穿透細(xì)胞膜功能的正電荷多肽片段，富含精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸殘基。以細(xì)胞穿膜肽修飾的納米遞藥系統(tǒng)主要通過吸附介導(dǎo)的內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，提高腦部藥物的遞送能力。Yang 等[39]制備了 CPPs 與聚乙二醇共修飾的卡巴他汀脂質(zhì)體，體外實(shí)驗(yàn)表明，該脂質(zhì)體的 BBB 穿透能力強(qiáng)，顯著提高了卡巴他汀在腦內(nèi)的分布。

3.2 細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)

細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)大多是被動(dòng)進(jìn)行的，主要是通過細(xì)胞結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化控制旁路通道的開放和關(guān)閉從而實(shí)現(xiàn)藥物載體向腦部的輸送。因此，該種方式具有較高的傳送效率和較低的選擇性。目前，常采用一些策略擾亂 BBB 的穩(wěn)態(tài)從而使藥物入腦。

采用此種方法時(shí)盡可能將擾亂部位限制在 BBB 周圍、時(shí)間盡可能縮短、擾亂的尺度盡可能控制在恰好能夠使藥物通過的孔徑。臨床上已有通過此方法介導(dǎo)藥物入腦的例子，如動(dòng)脈內(nèi)注射髙滲溶液甘露醇，治療膠質(zhì)瘤、神經(jīng)外胚層瘤等[40]；緩激肽和其類似物用于干擾 BBB 而治療膠質(zhì)瘤等[41]；也可通過磁場(chǎng)、超聲、輻射等方式破壞 BBB 結(jié)構(gòu)的完整性從而實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)藥物的遞送。例如，Qiu 等報(bào)道蛋白激酶 C 信號(hào)通路在電磁脈沖誘導(dǎo) BBB 通透性變化方面起著重要作用[42]。當(dāng)受到強(qiáng)度為 200 kV?m-1、頻率為 1 Hz、脈沖 200 次的電磁脈沖輻照 0.5 h 后，大鼠大腦皮層BBB 通透性開始增加，輻照 3 h 后 BBB 通透性增加最明顯。Nance 等利用核磁共振成像引導(dǎo)的聚焦超聲技術(shù)成功研制出 1 種可生物降解的聚合物納米?！狿LGA-PEG NPs 導(dǎo)入腦組織[43]。熒光成像明顯觀察到 PLGA-PEG NPs 富集于腦內(nèi)皮細(xì)胞和腦組織間隙中，而未采用該技術(shù)的對(duì)照組納米粒在腦組織中沒有熒光信號(hào)。具體詳見表 3。

Table 3 The mechanism of nanocarriers across blood-brain barrier表 3 納米載體跨血腦屏障的機(jī)制

4 結(jié)論

克服 BBB 的納米遞藥系統(tǒng)將藥物順利遞送至中樞時(shí)，或許只有某種機(jī)制在起作用，但很大程度上是多種機(jī)制同時(shí)作用的結(jié)果。近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率不斷上升，特別是腦腫瘤死亡率更是居高不下，腦靶向遞藥研究是熱點(diǎn)話題。雖然許多腦疾病的機(jī)制尚未完全闡明，但認(rèn)為最主要的原因是 BBB 的結(jié)構(gòu)受到破壞。隨著納米生物技術(shù)的飛速發(fā)展，納米醫(yī)學(xué)在神經(jīng)疾病的研究中顯示出巨大的潛力。雖然許多納米材料已被 FDA 批準(zhǔn)或進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但基于納米材料的腦部藥物傳遞系統(tǒng)的臨床使用仍然有限，主要原因：（1）跨血腦屏障的體內(nèi)外模型仍有待進(jìn)一步研究；（2）納米材料的安全性和副作用仍有待研究；（3）納米載體的性質(zhì)，包括表面性質(zhì)、粒徑、負(fù)載劑和宿主材料對(duì)跨 BBB 的影響仍需進(jìn)一步評(píng)估。