張存亮 綜述，劉 智 審校

重慶市墊江縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 408300

2019年6月24日，國(guó)務(wù)院印發(fā)“健康中國(guó)”的建設(shè)依據(jù)——《國(guó)務(wù)院關(guān)于實(shí)施健康中國(guó)行動(dòng)的意見》，2019年7月15日，國(guó)務(wù)院公布《健康中國(guó)行動(dòng)(2019-2030年)》，主要目標(biāo)包括124項(xiàng)，涉及十五個(gè)重大行動(dòng)，其中第七項(xiàng)是婦幼健康促進(jìn)行動(dòng)，包含為生育困難的夫婦提供不孕不育診治，指導(dǎo)科學(xué)備孕。世界衛(wèi)生組織對(duì)男性不育癥的定義為夫婦同居1年以上，有正常性生活，且未采取任何避孕措施，由于男方因素造成女方不孕。全球范圍內(nèi)有將近15%的育齡夫婦(男性不育因素約占50%)在1年內(nèi)無(wú)法自然生育而尋求治療，找準(zhǔn)引起男性不育癥的主要病因成為治療的關(guān)鍵。基層醫(yī)院針對(duì)不育男性最適宜開展的檢查項(xiàng)目就是基礎(chǔ)的精液常規(guī)分析。精液常規(guī)分析參數(shù)異常常指向男性不育[1]，提示應(yīng)該把分析不育癥的更多注意力和精力放在少精癥、弱精癥、無(wú)精癥的層面上。本研究從可能導(dǎo)致男性不育癥的少精癥、弱精癥及無(wú)精癥3個(gè)方面展開分析，旨在建立一個(gè)簡(jiǎn)易的診斷和治療流程，通過(guò)規(guī)范的檢查、正確的診斷與合理的治療，使不育男性能夠?qū)崿F(xiàn)生育的目的，造福個(gè)人，造福家庭，造福社會(huì)。

1 少精癥型男性不育

1.1少精癥概念 第5版《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)手冊(cè)》[2]建議，精液常規(guī)分析中精子總數(shù)的參考值下限為39×106/1次射精，精子總數(shù)低于參考值下限則稱為少精癥。每次射精排出的精子數(shù)量受各種因素影響，有資料顯示，在家的環(huán)境比在醫(yī)院環(huán)境取出的精液質(zhì)量好[3]。同時(shí)有研究者建議，患者取2次精液進(jìn)行常規(guī)分析，取其平均值作為研究基數(shù)[4]。

1.2少精癥的病因探尋 在對(duì)少精癥患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)前，一定要詳細(xì)地詢問(wèn)病史，并系統(tǒng)地進(jìn)行體格檢查[5]。排除外在影響因素對(duì)精液數(shù)量的干擾后，針對(duì)精子發(fā)生的過(guò)程對(duì)少精癥的病因進(jìn)行分析。

1.2.1精子發(fā)生過(guò)程 精子發(fā)生即精子于睪丸內(nèi)形成的過(guò)程。精子生成于睪丸的曲細(xì)精管，曲細(xì)精管管壁上皮是特殊的生精上皮，由生精細(xì)胞和支持細(xì)胞組成。生精細(xì)胞即生殖細(xì)胞，包括精原細(xì)胞、初級(jí)精母細(xì)胞、次級(jí)精母細(xì)胞、精子細(xì)胞和精子。精子發(fā)生經(jīng)歷3個(gè)階段：精原細(xì)胞增殖階段；精母細(xì)胞成熟、分裂階段；精子形成階段。支持細(xì)胞具有多方面的功能，對(duì)精子的發(fā)生十分重要，包括：(1)參與血睪屏障的形成，血睪屏障是一道有效的免疫屏障，具有較高的穩(wěn)定性，對(duì)高溫、輻射和多種有毒因子均有較強(qiáng)的抵抗力，若被破壞易誘發(fā)免疫反應(yīng)；(2)支持、營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)各級(jí)生精細(xì)胞；(3)吞噬和消化變性的生精上皮、殘余體和顆粒物質(zhì)等；(4)具有分泌功能(分泌管腔液、雄激素結(jié)合蛋白、抑制素B、少量的雌激素等)。另外，曲細(xì)精管間含有血管和淋巴管豐富的疏松結(jié)締組織，稱為間質(zhì)，在間質(zhì)內(nèi)有一種內(nèi)分泌細(xì)胞，稱為間質(zhì)細(xì)胞，主要功能是分泌雄激素，即睪酮，睪酮對(duì)精子發(fā)生非常重要。

1.2.2針對(duì)精子發(fā)生過(guò)程需開展的檢查內(nèi)容 (1)性激素檢查，主要的檢查手段是激素測(cè)定，包括性激素6項(xiàng)、甲狀腺激素3項(xiàng)等，主要涉及下丘腦-垂體-性腺(睪丸)軸。垂體分泌卵泡刺激素刺激支持細(xì)胞分泌雄激素結(jié)合蛋白；垂體分泌黃體生成素刺激間質(zhì)細(xì)胞合成睪酮，雄激素結(jié)合蛋白和睪酮結(jié)合，保持曲細(xì)精管中高濃度的睪酮，以利于精子發(fā)生；但大劑量的睪酮又負(fù)反饋抑制促性腺激素的分泌。此外，全身性疾病(例如高催乳素血癥、糖尿病可降低性腺軸功能)與環(huán)境雌激素(在環(huán)境中產(chǎn)生類雌激素成分干擾內(nèi)分泌系統(tǒng))均可造成精液質(zhì)量下降，精子數(shù)量減少[6]。(2)免疫篩查，哺乳動(dòng)物的睪丸具有特殊的免疫微環(huán)境，即免疫豁免與局部天然防御系統(tǒng)。而某些病理狀態(tài)如微生物感染、組織損傷等可能會(huì)破壞睪丸免疫平衡，誘發(fā)睪丸炎，損傷精子發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致少精癥[7]。第5版《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)手冊(cè)》[2]指出抗精子抗體篩查可通過(guò)觀察精子是否凝集得出結(jié)論，若存在凝集不足則推斷免疫因素導(dǎo)致少精癥，但提示存在抗精子抗體。血清中抗精子抗體檢測(cè)采用混合凝集試驗(yàn)或免疫珠試驗(yàn)，但有研究資料表明，抗精子抗體干擾曲細(xì)精管內(nèi)精子發(fā)生的作用不明顯[8]。(3)精索靜脈曲張檢查，精索靜脈曲張所致的睪丸曲細(xì)精管生精功能異常是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的病理過(guò)程，很可能是多種因素共同作用的結(jié)果。有中國(guó)專家共識(shí)推薦采用彩色多普勒超聲檢查對(duì)精索靜脈曲張進(jìn)行診斷和分型[9]。(4)其他檢查，有條件的基層醫(yī)院還可開展生殖遺傳學(xué)檢查，包括染色體核型分析、Y染色體微缺失檢查及精子DNA完整性檢測(cè)[10-11]。

1.3明確少精癥病因的對(duì)癥治療

1.3.1內(nèi)分泌異常 治療時(shí)旨在糾正存在的內(nèi)分泌紊亂，以改善或恢復(fù)生精功能及性功能。(1)外源性促性腺激素替代治療：人絨毛膜促性腺激素具有黃體生成素樣作用，主要用于治療促性腺功能減退性性腺功能低下；(2)內(nèi)源性促性腺激素促進(jìn)分泌的藥物治療：枸櫞酸氯米芬是一種調(diào)控雌激素受體拮抗劑，可造成雌激素過(guò)量的錯(cuò)覺，使垂體分泌的卵泡刺激素和黃體生成素增加，促進(jìn)精子發(fā)生；來(lái)曲唑是一種芳香化酶抑制劑，可阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，睪酮水平明顯升高，促進(jìn)精子發(fā)生[6]。

1.3.2抗精子抗體檢測(cè)為陽(yáng)性 當(dāng)抗精子抗體檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎采用免疫抑制療法，通過(guò)類固醇激素的免疫抑制作用來(lái)抑制體內(nèi)抗精子抗體的生成，如倍他米松等[6]。

1.3.3精索靜脈曲張 精索靜脈曲張的治療可分為一般治療、藥物治療與手術(shù)治療。一般治療包括生活方式和飲食的調(diào)節(jié)等；藥物治療中，有文獻(xiàn)顯示七葉皂苷類藥物，如邁之靈能改善部分精索靜脈曲張患者的精液質(zhì)量，促進(jìn)精子發(fā)生[12]；手術(shù)治療中，顯微手術(shù)在近年越來(lái)越受到關(guān)注。

2 弱精癥型男性不育

2.1弱精癥概念 第5版《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)手冊(cè)》[2]建議，精液常規(guī)分析中精子前向運(yùn)動(dòng)百分率低于參考值下限32%，即稱為弱精癥。依然建議連續(xù)取2～3次精液行常規(guī)分析，取其平均值作為研究基線。近年來(lái)，人們?yōu)榱松钊肓私馊蹙Y的發(fā)病機(jī)制，從分子水平對(duì)其展開分析。有研究提出，AKAP、HSP等蛋白質(zhì)的表達(dá)水平和磷酸化水平的變化導(dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)異常，臨床表現(xiàn)為弱精子癥[13]。還有研究顯示，弱精癥患者Hiwi基因中存在拮抗泛素化修飾的D-box元件突變，該突變導(dǎo)致精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白無(wú)法被魚精蛋白替換，引發(fā)精子形成障礙[14]。

2.2弱精癥的病因探討 附睪不僅是精子的儲(chǔ)存場(chǎng)所，而且是促進(jìn)精子成熟的重要器官。附睪上皮細(xì)胞有吸收、分泌和濃縮功能，為精子的儲(chǔ)存和成熟提供了適宜的微環(huán)境。曲細(xì)精管產(chǎn)生的精子經(jīng)直精小管和睪丸網(wǎng)進(jìn)入附睪，通常停留8～25 d，在附睪管上皮細(xì)胞分泌的甘油磷酸膽堿、唾液酸、肉毒堿等重要物質(zhì)哺育下，經(jīng)歷一系列的變化，達(dá)到功能上的成熟。附睪的發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能依賴于雄激素，若附睪功能出現(xiàn)異常，可引起精子成熟障礙，進(jìn)而導(dǎo)致精子活力降低。所以，在弱精癥患者的檢查中，對(duì)附睪的檢查尤為關(guān)鍵。弱精癥的檢查內(nèi)容主要包括，(1)醫(yī)學(xué)訪談及體格檢查，包括病史(如糖尿病、腮腺炎等)、手術(shù)史(損傷神經(jīng))、藥物(化療藥物、抗高血壓鈣離子拮抗劑等可能影響精子的活力)、環(huán)境因素(生活、工作環(huán)境)、不良的生活習(xí)慣(吸毒、熬夜、缺乏運(yùn)動(dòng))等。(2)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室開展的檢測(cè)項(xiàng)目包括生化、免疫、微生物檢測(cè)：精漿生化檢查(如附睪分泌的中性-α葡萄糖苷酶可催化多糖或糖蛋白中的碳水化合物分解為葡萄糖，為精子代謝和運(yùn)動(dòng)供能，其活性高低與精子前向運(yùn)動(dòng)能力呈正相關(guān)[15])；生殖內(nèi)分泌激素檢查；精液細(xì)菌檢查。(3)生殖系統(tǒng)彩色多普勒超聲檢查對(duì)于男性附睪和男性生殖系統(tǒng)的感染與炎性反應(yīng)有重要的診斷價(jià)值。

2.3弱精癥病因明確可進(jìn)行針對(duì)性治療 若是生殖系統(tǒng)感染，可選擇抗菌藥物治療，如青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物；若是附睪囊腫，可采用外科手術(shù)治療。

2.4對(duì)少精癥與弱精癥病因未明確者可選擇循證醫(yī)學(xué)中的經(jīng)驗(yàn)性藥物治療 (1)基礎(chǔ)性藥物治療?？寡趸委熆墒褂盟幬锇ㄌ烊痪S生素E、硫辛酸等[16-17]；改善細(xì)胞能量代謝的治療用藥包括左卡尼汀等[18]；改善全身和生殖系統(tǒng)微循環(huán)的治療用藥有胰激肽原酶類藥物等[19]。(2)中醫(yī)藥治療。中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有少精癥、弱精癥的病名，多把其歸于“精稀”“精寒”“精冷”等范疇，與不育關(guān)系密切的臟腑為腎、脾、肝，其中腎尤為重要。中醫(yī)辨證分型中腎陰虧虛型和腎精虧損型的主癥為少精癥；腎陽(yáng)不足型的主癥為少精癥、弱精癥[20]。針對(duì)不同分型可展開相應(yīng)的辨證論治，①腎陰虧虛型，治則：滋陰降火益精，推薦方藥：六味地黃丸；②腎精虧損型，治則：補(bǔ)腎填精，推薦方藥：五子衍宗丸，推薦中成藥：麒麟丸；③腎陽(yáng)不足型，治則：溫腎壯陽(yáng)滋腎助精，推薦方藥：右歸丸，推薦中成藥：生精膠囊等[21]。(3)輔助生殖技術(shù)治療。對(duì)于藥物治療后精液質(zhì)量沒(méi)有改善，仍未孕育者，可選擇輔助生殖技術(shù)治療，建議到有國(guó)家認(rèn)可資質(zhì)的生殖中心完成試管嬰兒試驗(yàn)。

3 無(wú)精癥型男性不育

3.1無(wú)精癥概念 按照第5版《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)手冊(cè)》建議，3次或3次以上精液離心后(3 000×g離心15 min)，在顯微鏡下觀察標(biāo)本沉淀物中未發(fā)現(xiàn)精子稱為無(wú)精癥。同時(shí)，排除不射精或逆行射精等射精功能障礙性疾病。

3.2無(wú)精癥的病因探討 (1)梗阻性無(wú)精癥約占無(wú)精子癥病因的55%[22]。一般情況下，通過(guò)精漿生化檢測(cè)和陰囊超聲檢查，能夠初步判斷梗阻原因及部位。也有研究資料顯示，抗繆勒管激素可作為評(píng)價(jià)精子生成的重要指標(biāo)，因精子發(fā)生障礙生育力異常的男性血清抗繆勒管激素水平明顯降低，故當(dāng)無(wú)精癥患者血清中抗繆勒管激素檢測(cè)正常時(shí)，就應(yīng)考慮患者為梗阻性無(wú)精癥[23]。梗阻性無(wú)精癥依據(jù)梗阻部位不同可分為睪丸內(nèi)梗阻、附睪梗阻、輸精管梗阻、射精管開口梗阻等，最常見的梗阻部位為附睪和射精管開口。根據(jù)梗阻部位可選擇不同的手術(shù)方式進(jìn)行治療。(2)非梗阻性無(wú)精癥是一類睪丸生精功能障礙性疾病，可分為先天性、獲得性與特發(fā)性。先天性非梗阻性無(wú)精癥的病因可能包括隱睪癥、染色體核型異常(如克氏綜合征、Y染色體微缺失等)；獲得性與特發(fā)性非梗阻性無(wú)精癥的病因可能包括睪丸創(chuàng)傷[24]、高溫?fù)p傷[25]、腎衰竭等。

3.3無(wú)精癥的治療 大多數(shù)梗阻性無(wú)精癥都可以通過(guò)外科手術(shù)得到治療，但手術(shù)前應(yīng)該評(píng)估睪丸的生精功能。目前，評(píng)估無(wú)精癥患者睪丸內(nèi)有無(wú)精子最常用的技術(shù)手段為睪丸穿刺取精術(shù)，但其操作有創(chuàng)傷性。有研究資料顯示，臨床可用睪丸體積、生殖激素水平評(píng)估患者睪丸生精功能[26]。非梗阻性無(wú)精子癥，可先通過(guò)精準(zhǔn)診斷確定病因后，再通過(guò)睪丸取精術(shù)或顯微取精術(shù)獲取精子進(jìn)行輔助生殖技術(shù)治療，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)基因改造獲得健康的后代將成為可能[27]。

4 結(jié) 語(yǔ)

我國(guó)育齡人口的不育率高達(dá)15%，我國(guó)大約有4 000萬(wàn)對(duì)不孕不育癥夫婦，其中男性因素約占50%，男性不育癥已成為影響國(guó)計(jì)民生、社會(huì)和諧的重大問(wèn)題[28]。本文從基層醫(yī)院普遍開展的精液常規(guī)分析入手，結(jié)合醫(yī)學(xué)訪談內(nèi)容與體格檢查結(jié)果的實(shí)際情況，建議完善可能造成不育結(jié)局的檢查項(xiàng)目，旨在建立從檢測(cè)層面對(duì)不育病因的探究路徑及治療策略。本文從少精癥、弱精癥與無(wú)精癥3方面出發(fā)，研究男性不育癥，實(shí)質(zhì)是對(duì)不育癥的細(xì)分，因?yàn)椴挥Y可能是多病因和多因素協(xié)同作用的結(jié)果。分類研究的目的就是制訂適宜的治療方案，推薦個(gè)性化的治療用藥。在不輕易使用昂貴的輔助生殖技術(shù)的前提下，提高男性生育能力及精液質(zhì)量，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)自然孕育健康后代的目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)利民、利家、利國(guó)的美好愿景。