尚曉靜 邵海琳 王曉來 郝兆虎

天津市第四中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 300140

肥胖和抑郁是常見的兩種疾病，不僅影響個(gè)人健康和幸福，同時(shí)加重了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。全球范圍內(nèi)這兩種疾病的患病率都在增長。流行病學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實(shí)肥胖和抑郁之間有著密切的聯(lián)系，抑郁與體重增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而肥胖反過來又更易患抑郁。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，55%的肥胖人群可能患上終身抑郁，而抑郁人群患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群增加58%[1]。

兩種疾病雖然病因機(jī)制不同，但越來越多的證據(jù)表明肥胖和抑郁之間存在著復(fù)雜的雙向關(guān)系。不僅涉及心理和行為方面，還需要關(guān)注這兩種疾病共同的生物學(xué)機(jī)制，如遺傳學(xué)、免疫炎癥、外周內(nèi)分泌以及腸道微生物群的參與，這些機(jī)制可以在不同的水平上解釋肥胖與抑郁之間的關(guān)系。本文就目前肥胖和抑郁共同的生物學(xué)機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了論述，從而為這兩種慢性疾病的認(rèn)識(shí)以及預(yù)防、診治提供更多的理論基礎(chǔ)。

1 免疫、炎癥方面

免疫和炎癥與肥胖和抑郁之間的相互作用有關(guān)。在正常的免疫反應(yīng)過程中，會(huì)在有限的時(shí)間內(nèi)發(fā)生炎癥和適應(yīng)性行為改變。但是，如果這些反應(yīng)被夸大或延長，它們就會(huì)損害大腦中參與復(fù)雜行為調(diào)節(jié)的區(qū)域，這些區(qū)域不僅涉及控制食物攝取和飽腹方面，引起能量代謝不平衡，而且涉及認(rèn)知和情緒管理從而對(duì)其產(chǎn)生影響。

肥胖和抑郁都是與應(yīng)激系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病。下丘腦—垂體—腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的改變、炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)分泌功能障礙可能是其共同的機(jī)制。目前證據(jù)表明，抑郁癥是一種慢性炎癥狀態(tài)，抑郁階段促炎細(xì)胞因子增加，在抗抑郁治療抑郁癥狀緩解后這些細(xì)胞因子減少[2-3]。而肥胖癥，目前認(rèn)為也是一種輕度慢性炎癥，其特點(diǎn)是循環(huán)中促炎細(xì)胞因子增加，免疫細(xì)胞在不同組織和器官(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))積聚。在慢性應(yīng)激期間，這些細(xì)胞因子通過破壞神經(jīng)遞質(zhì)的合成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)抑郁樣行為發(fā)生。肥胖和抑郁的動(dòng)物模型揭示了高脂肪喂養(yǎng)和慢性應(yīng)激可以協(xié)同作用，加重代謝失調(diào)和行為異常，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)可以將肥胖和嚴(yán)重的抑郁障礙聯(lián)系起來[4-5]。

白色脂肪組織(White adipose tissue，WAT)，尤其是位于腹部的脂肪組織，是一個(gè)真正的內(nèi)分泌器官，能產(chǎn)生瘦素和促炎性細(xì)胞因子等激素，在肥胖和抑郁癥的發(fā)生和維持中起重要作用。肥胖狀態(tài)下，白色脂肪組織變得肥大，增生的脂肪細(xì)胞由于體積的增加，激活基因位點(diǎn)，誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，并通過建立一種稱為前饋過程的炎癥反應(yīng)來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的回憶。這種外周免疫的激活，通過體液和神經(jīng)途徑，尤其是迷走神經(jīng)，可誘發(fā)炎癥性腦狀態(tài)，這不僅與代謝失調(diào)有關(guān)，也伴隨著情緒和行為的改變[6-7]。在肥胖者的循環(huán)中可發(fā)現(xiàn)多種促炎細(xì)胞因子水平升高，包括Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)、多種白細(xì)胞介素(IL-1、IL-5、IL-6、IL-12、IL-18)、TNF-α和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等，這些細(xì)胞因子可通過多種途徑直接參與胰島素抵抗[8]。與肥胖有關(guān)的代謝性炎癥的另一個(gè)顯著特征是免疫細(xì)胞滲透到調(diào)節(jié)全身葡萄糖代謝的組織中。T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞可以滲入脂肪組織，參與胰島素敏感性的調(diào)節(jié)[8]。這些代謝紊亂可導(dǎo)致皮質(zhì)醇、瘦素和胰島素水平升高，HPA軸失調(diào)和胰島素抵抗，從而進(jìn)一步誘發(fā)炎癥和加重抑郁。

抑郁的病理生理學(xué)特征是一些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的改變，如5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)。研究顯示，在情緒調(diào)節(jié)和學(xué)習(xí)有關(guān)的腦區(qū)，如海馬體，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞合成IL-6和TNF-α，與其他炎癥因子一起，能誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞合成吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和GTP環(huán)水解酶1(GTP-CH1)，這兩種酶可以通過影響5-HT和DA的生物合成而參與對(duì)情緒和認(rèn)知的調(diào)節(jié)[9]。此外，IDO是第一種限制色氨酸在奎寧途徑上分解代謝速率的酶，這條途徑最終導(dǎo)致產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物3-羥基奎寧和喹啉酸，而它們與焦慮癥狀和抑郁癥狀有關(guān)[9]。

此外，IDO的激活也會(huì)導(dǎo)致谷氨酸代謝產(chǎn)物的增加，這是已知的誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡的原因[10]。動(dòng)物研究表明，海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)失調(diào)與持續(xù)的IDO活動(dòng)有關(guān)，而因此與長期抑郁行為有關(guān)。在小鼠模型中，IDO激活與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)減少有關(guān)，而BDNF在突觸可塑性和神經(jīng)元存活中起著重要作用[9]。此外，在人類和動(dòng)物模型中已經(jīng)證明，BDNF編碼基因的表達(dá)減少和突變與肥胖有關(guān)[11]。

總的來說，這些結(jié)果表明，各種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的IDO激活，特別是在海馬體中，對(duì)情緒和認(rèn)知改變起著非常重要的作用。也有越來越多的文獻(xiàn)表明，這些細(xì)胞因子能夠通過質(zhì)膜內(nèi)的細(xì)胞因子受體直接作用于神經(jīng)元，從而改變興奮性、連接和突觸重塑。此外，細(xì)胞因子如IL-1 可促進(jìn)HPA軸的更大激活，從而擴(kuò)大機(jī)體對(duì)應(yīng)激的炎癥反應(yīng)。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變

神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變是炎癥狀態(tài)(包括肥胖和抑郁)的另一個(gè)共同特征。免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)一直在交流，免疫改變會(huì)引起神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)的顯著變化，反之亦然。肥胖相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙極有可能導(dǎo)致肥胖個(gè)體的神經(jīng)精神共病。此外，有研究表明，調(diào)節(jié)情緒和能量代謝的神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)過程是緊密相連的，肥胖的受試者對(duì)皮質(zhì)醇的反饋反應(yīng)減少，而在抑郁癥患者中可以觀察到類似的反應(yīng)[12]。HPA軸的過度激活、瘦素以及胰島素調(diào)節(jié)異?？赡苁欠逝趾鸵钟艄餐纳窠?jīng)內(nèi)分泌發(fā)生機(jī)制。

2.1 HPA 通常在應(yīng)激事件中，HPA軸的激活會(huì)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的釋放，雖然糖皮質(zhì)激素通常具有免疫抑制作用，但慢性應(yīng)激可刺激HPA過度活躍，誘導(dǎo)對(duì)糖皮質(zhì)激素的抵抗。邊緣區(qū)易受應(yīng)激因素影響，如海馬體和杏仁核，這些區(qū)域長期暴露于皮質(zhì)醇會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和丟失，而這些區(qū)域與抑郁相關(guān)[13]。最近在肥胖動(dòng)物模型中證明糖皮質(zhì)激素能使小膠質(zhì)細(xì)胞敏感[14]。

暴露于高水平的皮質(zhì)醇也可通過多種機(jī)制誘發(fā)肥胖：(1)食欲增加，偏愛高能量食物；(2)促進(jìn)脂肪生成和脂肪細(xì)胞肥大，尤其是內(nèi)臟脂肪；(3)抑制棕色脂肪組織(BAT)的產(chǎn)熱，能源消耗相對(duì)減少。研究表明，在肥胖慢性炎癥狀態(tài)下，促炎細(xì)胞因子激活細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的元件，這些元件阻止糖皮質(zhì)激素受體GR的核移位或干擾GR與基因啟動(dòng)子反應(yīng)元件的相互作用，嚴(yán)重限制GR的功能，使其與循環(huán)皮質(zhì)醇結(jié)合活性降低，從而減少了負(fù)反饋的觸發(fā)，不能有效地抑制HPA活性，由此導(dǎo)致HPA軸過度活躍，增加了抑郁的發(fā)病率[14]。此外，5α-還原酶活性降低，糖皮質(zhì)激素清除率降低，可增加內(nèi)臟脂肪組織的積聚，影響抑郁癥狀的發(fā)展[15]。最后，已經(jīng)證明，在腹型肥胖非酒精性脂肪肝患者，負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇清除和再生的肝酶活性發(fā)生了改變。HPA軸調(diào)節(jié)異常通過以上多種機(jī)制參與了肥胖和抑郁的發(fā)生發(fā)展。

2.2 瘦素 近幾十年來，瘦素這種脂肪因子因在控制能量穩(wěn)態(tài)和飲食行為方面的關(guān)鍵作用而受到廣泛研究。瘦素—黑素皮質(zhì)素通路是能量平衡中的一種重要的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子。瘦素是由與體脂成比例的白色脂肪組織產(chǎn)生的，當(dāng)它與下丘腦核神經(jīng)元上表達(dá)的受體結(jié)合時(shí)，促進(jìn)Proopiomelanocortin(POMC)的釋放，從而在中樞水平起到了肥胖的信號(hào)作用。POMC是一種前激素，通過適當(dāng)?shù)那懈?通過前轉(zhuǎn)化酶進(jìn)行)，從黑素皮質(zhì)素中產(chǎn)生各種肽，它們與攝食區(qū)的其他下丘腦核相互作用，整合生理過程和行為模式，抑制食物攝入，促進(jìn)能量消耗。除了控制食物攝入，瘦素還調(diào)節(jié)性成熟、生殖功能、免疫功能和HPA軸下丘腦負(fù)反饋[16]。瘦素以脈沖方式分泌，其分泌與ACTH和皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)。此外，瘦素受體廣泛分布于大腦皮層和海馬體，瘦素也被證明可以調(diào)節(jié)記憶過程和情緒障礙[17]。肥胖常表現(xiàn)為瘦素抵抗(一個(gè)類似于2型糖尿病胰島素抵抗的過程)，循環(huán)中存在高瘦素水平，它的厭食和抑制營養(yǎng)的效應(yīng)減弱。中樞瘦素抵抗是由于瘦素通過血腦屏障的運(yùn)輸受損、瘦素受體功能減弱以及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷所致。

與肥胖相關(guān)的炎癥在瘦素的中樞性改變中起著重要作用。例如，CRP已被證明直接抑制瘦素與其受體的結(jié)合[17-18]。另外，中樞性炎癥可通過激活多個(gè)負(fù)反饋回路而損害下丘腦瘦素受體水平的活性[18]。

瘦素對(duì)情緒的影響可以通過多種機(jī)制發(fā)揮：直接作用于海馬和杏仁核神經(jīng)元的受體，促進(jìn)海馬體和皮層的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性；通過調(diào)節(jié)外周免疫細(xì)胞和腦小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來調(diào)節(jié)HPA軸和系統(tǒng)免疫。這些結(jié)果提示瘦素和細(xì)胞因子可能共同參與肥胖相關(guān)行為改變的發(fā)生。

2.3 胰島素 胰島素的循環(huán)水平和信號(hào)通路在肥胖中經(jīng)常發(fā)生改變，它也能與炎癥過程相互作用，不僅作用于外周組織，而且作用于大腦中的胰島素受體，尤其是下丘腦，而參與抑郁的發(fā)生。在分子水平上，炎性細(xì)胞因子(特別是IL-1和TNF-α)在大腦內(nèi)部會(huì)損害胰島素受體在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的有效性[19]。胰島素抵抗導(dǎo)致的腦代謝改變與記憶和執(zhí)行功能受損以及海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元損傷有關(guān)。因此，受損的胰島素信號(hào)通路可能與瘦素一樣，有助于肥胖背景下神經(jīng)精神癥狀的發(fā)展。

3 微生物群

微生物群是指與人類有機(jī)體共存而不損害它的一組共生微生物，它的基因總數(shù)估計(jì)是人類基因組數(shù)量的100倍。人類基因的很大一部分是由體內(nèi)的微生物群獲得的。目前認(rèn)為，微生物群是一個(gè)免疫代謝器官，它執(zhí)行著我們在其他情況下無法執(zhí)行的功能。定植于胃腸道的微生物是胃腸道與神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)之間相互作用的活躍主角。

腸道微生物群與肥胖的關(guān)系已得到了證實(shí)。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類身上進(jìn)行的一些研究表明，肥胖受試者腸道菌群的組成發(fā)生了變化，厚壁菌增多，類桿菌減少[20-21]。分別從肥胖和瘦體重小鼠糞便微生物群移植(Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)給無菌小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受肥胖小鼠微生物群的小鼠體重增加更多[22]。類似的對(duì)人類微生物群的研究表明，接受了肥胖患者FMT的小鼠比接受了瘦體重患者FMT的小鼠體重增加更多[23]。說明腸道菌群“差”或者一些細(xì)菌數(shù)量少甚至缺乏可能與肥胖癥相關(guān)。微生物群可以通過調(diào)節(jié)從食物中提取能量的能力并與糖脂代謝相互作用來影響人體的營養(yǎng)和代謝平衡。

最近有研究顯示，將肥胖小鼠的腸道微生物群移植給瘦體重鼠，可以在沒有肥胖的情況下誘導(dǎo)大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)行為改變[24]。這項(xiàng)研究表明，與肥胖相關(guān)的腸道微生物群改變可以調(diào)節(jié)腸—腦軸，從而導(dǎo)致與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)精神共病的發(fā)展。大量數(shù)據(jù)表明，抑郁癥與腸道微生物群組成的改變有關(guān)，通常表現(xiàn)為豐度和多樣性的減少。抑郁患者和肥胖患者一樣，腸道細(xì)菌移位增加，通過腸黏膜導(dǎo)致免疫反應(yīng)的激活。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是細(xì)菌外膜中存在的一種物質(zhì)，其過量存在可導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥， LPS通過與特異性受體結(jié)合可激活全身巨噬細(xì)胞，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[25]。相反，肥胖者體重減輕后，血清LPS結(jié)合蛋白(內(nèi)毒素血癥的標(biāo)志物)水平降低。

微生物群可以通過神經(jīng)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)通路與大腦相互作用。目前認(rèn)為，從腸道到下丘腦的通訊也是通過HPA軸介導(dǎo)的，并且通過這個(gè)軸的通訊可能是雙向的，腸道能夠向大腦發(fā)送返回信號(hào)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，這種信號(hào)傳遞的主要途徑是通過神經(jīng)系統(tǒng)，特別是通過迷走神經(jīng)。迷走神經(jīng)是從大腦到內(nèi)臟的重要信號(hào)傳導(dǎo)器，大約80%的迷走神經(jīng)纖維是一種傳入纖維，它將包括消化道在內(nèi)的內(nèi)臟感覺信息傳遞到大腦，以進(jìn)行整合和適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，維持體內(nèi)平衡[26]。腸—腦溝通也可以是間接的或由不同的代謝物介導(dǎo)。例如，腸道微生物群可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)活性物質(zhì)如5-HT、NE、DA、谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸(GABA)的產(chǎn)生來影響大腦狀態(tài)[27]。也就是說，腸道微生物群可以通過這種改變間接影響大腦的炎癥和免疫狀態(tài)。目前對(duì)這一領(lǐng)域的研究日益增長，伴隨對(duì)微生物組—腸道—大腦溝通機(jī)制的更深入了解，將會(huì)對(duì)微生物群在肥胖和抑郁發(fā)生中的作用提供更多新的理解。

總之，抑郁和肥胖是目前重要的公共衛(wèi)生問題，它們在世界范圍內(nèi)的流行率越來越高，對(duì)個(gè)人健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本都產(chǎn)生了重要的影響。闡明肥胖和抑郁之間的聯(lián)系機(jī)制，可以產(chǎn)生潛在的新的治療靶點(diǎn)或治療肥胖和抑郁癥的具體策略。在這篇綜述中，目前研究的結(jié)果支持這樣一個(gè)假設(shè)：炎癥狀態(tài)是肥胖和抑郁之間關(guān)系的主要和關(guān)鍵介質(zhì)，而且還涉及其他系統(tǒng)，如免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，尤其是HPA軸，腸道微生物群和大腦的關(guān)鍵區(qū)域，包括下丘腦、海馬體和基底節(jié)。而神經(jīng)遞質(zhì)活性的改變和神經(jīng)毒性的發(fā)生是肥胖者神經(jīng)精神疾病發(fā)病的主要致病途徑。