路紅 季宇 張迎 劉佩芳

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對(duì)于未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者，在局部治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性化療[1-2]。目前，NAC 越來越多的應(yīng)用于乳腺癌患者，隨著治療方案的不斷改進(jìn)，其主要目的不再局限于降低乳腺癌患者分期，而是達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）。研究表明，NAC 后獲得pCR 患者的無病生存率和總生存率明顯高于未獲得pCR 的患者[2]。因此，如能及時(shí)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)或評(píng)估患者對(duì)NAC 的反應(yīng)，可以使臨床醫(yī)生能夠選擇治療獲益人群，盡快調(diào)整對(duì)化療無效患者的治療方案，提高pCR 率；準(zhǔn)確評(píng)估NAC 后是否殘留腫瘤及其范圍，可避免根治性切除，提高保乳手術(shù)成功率，甚至得到免于手術(shù)的機(jī)會(huì)。相比乳腺X 線檢查及超聲檢查，多參數(shù)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）有較高的軟組織分辨率，不僅能提供病灶的血流動(dòng)力學(xué)及腫瘤生理學(xué)信息，亦可對(duì)腫瘤的病理反應(yīng)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，成為評(píng)價(jià)乳腺癌NAC 療效及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要檢查方法。

1 乳腺M(fèi)RI 評(píng)估NAC 療效

目前，臨床通常依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評(píng)估乳腺癌患者NAC 療效，即通過治療過程中腫瘤大小或體積變化進(jìn)行療效的評(píng)估，可分為病變完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）。NAC 后pCR 率與乳腺癌分子分型密切相關(guān)，Luminal A 型乳腺癌pCR 率為0.3%，Luminal B 型為8.3%，三陰性乳腺癌為23.2%，HER2 過表達(dá)型為38.7%[3]。

乳腺M(fèi)RI 對(duì)乳腺癌NAC 后療效評(píng)價(jià)與組織病理學(xué)一致性較高，對(duì)病變范圍的顯示與組織學(xué)病變范圍最為接近[3]。乳腺M(fèi)RI 檢查對(duì)乳腺癌新輔助治療療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括病變形態(tài)學(xué)及大小、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線類型及MRI 半定量或定量參數(shù)、DWI 和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）以及磁共振波譜分析（MRS）上膽堿峰變化情況[4-5]。新輔助治療有效的腫瘤其乳腺M(fèi)RI 可表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，腫瘤最大徑或體積縮小，甚至消失；腫瘤血供顯著降低，在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 上腫瘤強(qiáng)化程度減低，其強(qiáng)化模式亦發(fā)生改變，時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線類型由治療前流出或平臺(tái)型轉(zhuǎn)變?yōu)闈u增型；增強(qiáng)后MRI 定量或半定量參數(shù)如容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（K trans）、速率常數(shù)（Kep）、初始增強(qiáng)曲線下面積（IAUGC）和最大增強(qiáng)斜率（Max Slope）等數(shù)值明顯減低。另外，由于腫瘤治療后分子或細(xì)胞水平發(fā)生的變化早于腫瘤體積變化，因此可依據(jù)新輔助治療前后DWI 上ADC 值以及MRS 上膽堿化合物的變化情況判斷療效。通常新輔助治療后腫瘤組織發(fā)生壞死，細(xì)胞萎縮、密度明顯降低，細(xì)胞外水分子擴(kuò)散能力增加，導(dǎo)致ADC 值升高；在MRS 上，膽堿是細(xì)胞膜磷脂代謝的成分之一，主要參與細(xì)胞膜的合成與降解，新輔助治療后腫瘤細(xì)胞遭到破壞，細(xì)胞增殖減少，代謝下降，相應(yīng)的膽堿水平也隨之下降，導(dǎo)致膽堿峰值下降，可通過觀察膽堿峰及峰高變化情況評(píng)價(jià)化療效果。

增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）顯示的腫瘤退縮模式也可以作為評(píng)估乳腺癌NAC 療效的早期反應(yīng)指標(biāo)。Ballesio 等[6]根據(jù)NAC 2 個(gè)周期后MRI 上腫瘤退縮模式分為向心型退縮、多中心型退縮和混合型退縮。采用Fisher 試驗(yàn)將退縮模式與生物亞型和最終病理反應(yīng)聯(lián)系起來，結(jié)果顯示HER2 過表達(dá)型與向心型退縮模式之間存在顯著的相關(guān)性，化療反應(yīng)良好，獲得pCR 概率較高；Luminal 型與混合型退縮模式之間存在相關(guān)性，化療反應(yīng)多為部分反應(yīng)；三陰性多為向心型退縮模式，與化療反應(yīng)無相關(guān)性。

擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）能夠顯示水分子在人體組織環(huán)境中的彌散運(yùn)動(dòng)，通過ADC 值進(jìn)行衡量，ADC 值越高，組織內(nèi)水分子彌散運(yùn)動(dòng)越強(qiáng)?；熕幬镎T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡表現(xiàn)為細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞縮小以及細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，從而促進(jìn)受損腫瘤組織中水分子的擴(kuò)散，使ADC 值升高，且該變化要早于腫瘤大小的變化。一項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床實(shí)驗(yàn)顯示，ADC 值的變化可預(yù)測(cè)pCR，并且治療中期（12 w）和治療后期的ADC 均有預(yù)測(cè)功能[7]。DWI 憑借反映細(xì)胞膜的改變和細(xì)胞的死亡情況提供了NAC 早期的反應(yīng)指標(biāo)，相比于DCE-MRI，DWI 可以更好地區(qū)分因NAC 引起的殘留的存活腫瘤和周圍的纖維化，但其局限性在于空間分辨率較低。DWI 是一種較高敏感性的檢查方法，而DCE-MRI 是一種高度特異性的檢查方法，DWI-MRI 和DCE-MRI 的聯(lián)合使用有可能提高對(duì)NAC 療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。

參數(shù)反應(yīng)圖（parametric response map，PRM）作為一種基于逐個(gè)體素的定量分析方法，對(duì)患者治療前后的圖像進(jìn)行空間配準(zhǔn)，計(jì)算腫瘤治療前后各時(shí)間點(diǎn)之間某一參數(shù)在逐個(gè)體素上的差別，并獲得參數(shù)反應(yīng)圖，根據(jù)體素變化的數(shù)值百分比定量評(píng)估化療反應(yīng)。Cho等[8]前瞻性比較DCE-MRI 應(yīng)用參數(shù)反應(yīng)圖和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌患者NAC 后病理反應(yīng)的能力，采用Fisher 精確檢驗(yàn)，根據(jù)病理反應(yīng)對(duì)MRI 圖像上腫瘤大小、體積、參數(shù)反應(yīng)圖特征及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較。研究發(fā)現(xiàn)，pCR 或良好反應(yīng)組信號(hào)增強(qiáng)體素所占的平均比例明顯低于無反應(yīng)或輕微緩解組（P<0.01），預(yù)測(cè)pCR 的AUC 值為0.770，兩組間腫瘤大小、腫瘤體積或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無顯著性差異。應(yīng)用參數(shù)反應(yīng)圖分析，DCE-MRI 可以預(yù)測(cè)對(duì)NAC 的病理反應(yīng)。Drisis 等[9]研究得出類似的結(jié)論，參數(shù)反應(yīng)圖可以在化療1 個(gè)周期后24～48 h 預(yù)測(cè)pCR。Machireddy 等[10]應(yīng)用DCE-MRI 參數(shù)圖多分辨率分形分析對(duì)乳腺癌治療反應(yīng)的早期預(yù)測(cè)，AUC 值可達(dá)0.91。

2 乳腺M(fèi)RI 評(píng)估NAC 后殘留腫瘤負(fù)荷

第42 屆美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，NAC 后殘留腫瘤負(fù)荷（residual cancer burden，RCB）可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)所有類型乳腺癌的復(fù)發(fā)和生存情況，為更好地指導(dǎo)進(jìn)一步治療提供了依據(jù)。此研究發(fā)現(xiàn)，與未接受NAC 的患者相比，接受NAC 的患者在術(shù)后15年后的局部復(fù)發(fā)率略高[11]，部分原因是NAC 后較高的保乳率，可能存在潛在的殘留病灶未切除。因此，接受NAC 的乳腺癌患者術(shù)前MRI 檢查應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估殘留腫瘤的范圍以確定手術(shù)切除范圍，使患者獲得較好的預(yù)后。

將影像完全反應(yīng)（radiological complete response，rCR）定義為原腫瘤部位在DCE-MRI 上無強(qiáng)化，即使是小強(qiáng)化病灶也歸為殘留腫瘤[12]。乳腺M(fèi)RI 對(duì)NAC 后殘留病變?cè)u(píng)價(jià)的敏感性為63%～88%，特異性為54%～91%，6%～19% 病變出現(xiàn)高估，7%～28%病變出現(xiàn)低估[13]。與其他成像方法相比，MRI 在評(píng)估RCB 范圍方面具有優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)多中心或多灶性病變的評(píng)估。高估的原因主要包括腫瘤組織纖維化或炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腫瘤壞死出血后仍有腫物存在、一些良性腫物隨著腫瘤范圍的減小而得以顯示，這種情況的鑒別需強(qiáng)調(diào)基線檢查的重要性；低估的原因主要包括非腫塊型病變，以及腫瘤發(fā)生非向心退縮、化療藥物的抗血管效應(yīng)、腫瘤周圍缺乏炎癥反應(yīng)及低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌。Gampenrieder 等[12]的研究還探討了MRI 對(duì)于不同分子分型的乳腺癌殘余癌灶的評(píng)估能力，認(rèn)為雌激素受體陽性組的陽性預(yù)測(cè)值（PPV）顯著低于雌激素受體陰性組（33%vs. 61%），而雌激素受體陽性組的陰性預(yù)測(cè)值（NPV）則更高（93%vs. 80%）。Santamaría 等[13]提示化療結(jié)束后MRI 是否存在晚期強(qiáng)化與是否達(dá)到pCR 有極大關(guān)聯(lián)，其結(jié)果顯示，存在晚期強(qiáng)化的病例中96%均未達(dá)到pCR，在達(dá)到pCR 的病例中有86%不存在晚期強(qiáng)化，在非pCR 的病例中卻有83%存在晚期強(qiáng)化。此結(jié)果表明，僅利用化療后是否存在晚期強(qiáng)化這一特征預(yù)測(cè)pCR，AUC 即可達(dá)85%。關(guān)于殘余病灶評(píng)估時(shí)應(yīng)選擇的最佳強(qiáng)化時(shí)相問題，Kim 等[14]推薦利用延遲期評(píng)估殘余病灶，因?yàn)榇搜芯恐凶C明延遲期的評(píng)估準(zhǔn)確性高于其他時(shí)相。此外該研究還提出注藥后360 s 作為延遲時(shí)相，與注藥后590 s 作為延遲時(shí)相在殘余病灶的評(píng)估的準(zhǔn)確性方面無顯著性差異，因此對(duì)于新輔助化療后的患者，延遲時(shí)相掃描至590 s是沒有必要的，延遲時(shí)相掃描至360 s 足以準(zhǔn)確評(píng)估殘余癌灶。

在MRI 上評(píng)估殘留腫瘤常采用視覺評(píng)估的方法，此評(píng)估具有較大的主觀性。Kim 等[15]則采用了定量評(píng)估的方法，測(cè)量病灶-實(shí)質(zhì)背景信號(hào)強(qiáng)化比值（signal enhancement ratio，SER）。此研究表明NAC 完成后的乳腺M(fèi)RI 增強(qiáng)早期時(shí)相SER 與pCR 獨(dú)立相關(guān)，當(dāng)SER>1.6 或殘留強(qiáng)化灶直徑>0.2 cm 時(shí)，存在殘留癌的可能性較大。當(dāng)采用SER≤1.6 與強(qiáng)化病灶≤0.2 cm標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合時(shí)，預(yù)測(cè)pCR 的AUC 值為0.686～0.709，特異性為86.3%。大幅提高了MRI 評(píng)估乳腺癌NAC 療效的準(zhǔn)確性，同時(shí)降低了觀察者間的差異性。

3 乳腺M(fèi)RI 評(píng)估NAC 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后

乳腺M(fèi)RI 能夠提供腫瘤功能特性信息，在預(yù)測(cè)NAC 患者預(yù)后方面亦具有特殊價(jià)值。眾所周知，Luminal A 型乳腺癌患者對(duì)化療的敏感性較差，僅有8%患者乳腺內(nèi)獲得pCR，乳腺和腋窩同時(shí)獲得pCR的患者僅4%[16]。有研究[17]得出了類似的結(jié)論，達(dá)到rCR 患者的5年無病生存（disease-free survival，DFS）率比未達(dá)到rCR 的患者高20%。另外，F(xiàn)ukada 等[18]將低級(jí)別Luminal A 型乳腺癌NAC 后MRI 顯示的腫瘤退縮模式分為兩種類型，即向心型退縮和非向心型退縮。此研究結(jié)果顯示，表現(xiàn)為向心型退縮模式的患者（DFS 72.8 個(gè)月，95%CI：75.6～89.9）的DFS 時(shí)間明顯高于表現(xiàn)為非向心型退縮模式患者（DFS 56.0個(gè)月，95%CI：40.1～62.9），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Partridge 等[19]認(rèn)為基線腫瘤體積、直徑和化療過程中體積的變化值均與無復(fù)發(fā)生存時(shí)間有關(guān)。Heldahl 等[20]的研究中，腫物總強(qiáng)化體積與5年生存率顯著相關(guān)，若聯(lián)合腫物總強(qiáng)化體積與流出型曲線則有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。一項(xiàng)針對(duì)化療后行保乳手術(shù)的患者局部復(fù)發(fā)的相關(guān)研究表明，低年齡（≤40 歲）及化療結(jié)束后存在非腫塊強(qiáng)化與低無復(fù)發(fā)生存時(shí)間有關(guān)，年齡≤40 歲的患者5年無復(fù)發(fā)生存率為91.2%，而>40 歲的患者5年無復(fù)發(fā)生存率則為97.3%；化療結(jié)束后存在非腫塊強(qiáng)化的患者5年無復(fù)發(fā)生存率為89.5%，但不存在非腫塊強(qiáng)化者卻達(dá)96.2%。認(rèn)為存在非腫塊強(qiáng)化可能與其內(nèi)存在微小散在的浸潤(rùn)性癌灶或原位癌有關(guān)，這使醫(yī)生低估了殘余病變。Cheung 等[21]認(rèn)為對(duì)于三陰性乳腺癌，瘤周水腫與預(yù)后不良相關(guān)，究其原因?yàn)榱鲋芩[成因可能與血管滲透性增加、腫瘤相關(guān)因子及上皮生長(zhǎng)因子的釋放相關(guān)，而壞死區(qū)域的存在會(huì)使灌注更差，導(dǎo)致到達(dá)病灶的化療藥物減少，最終影響化療效果。

乳腺M(fèi)RI 上功能性腫瘤體積（functional tumor volume，F(xiàn)TV）是一種使用信號(hào)增強(qiáng)比方法（對(duì)比NAC 前后圖像上的信號(hào)強(qiáng)度）計(jì)算的腫瘤體積，是DFS 的有力預(yù)測(cè)因子。有研究發(fā)現(xiàn)，NAC 1 個(gè)周期后FTV 對(duì)DFS 的預(yù)測(cè)性能最強(qiáng)。此外，NAC 后實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化程度是乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間有較強(qiáng)的正相關(guān)性（P<0.05）。原因是實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化的程度反映了乳腺中血管和淋巴管的密度和通透性，其血管和淋巴管被認(rèn)為是乳腺腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移的重要輔助因子[22]。

4 基于乳腺M(fèi)RI 的影像組學(xué)在乳腺癌新輔助化療過程中的應(yīng)用

影像組學(xué)能夠量化腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，并且可能改善乳腺癌NAC 反應(yīng)評(píng)估，因此作為生物標(biāo)記物目前受到越來越多的關(guān)注。

影像組學(xué)參數(shù)中，包括灰度特征、形態(tài)學(xué)特征及紋理特征等，其中最主要的是紋理特征，該特征分析可以非侵入性地定性、定量描述感興趣區(qū)乳腺組織的信號(hào)強(qiáng)度分布，研究組織像素灰度值的局部特征，即灰度值的變化規(guī)律及分布，可輔助常規(guī)乳腺M(fèi)RI 評(píng)估NAC 療效[23]，是目前研究最為廣泛的一種預(yù)測(cè)和評(píng)估新輔助化療療效的方法。Parikh 等[24]在對(duì)接受NAC的36 例患者回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)熵和均勻性變化計(jì)算的治療前和治療中腫瘤異質(zhì)性的變化可以預(yù)測(cè)pCR，AUC 可達(dá)0.84，并且發(fā)現(xiàn)熵和均勻性的變化早于腫瘤大小的變化。Thibault 等[25]從基于體素的動(dòng)態(tài)對(duì)比DCE-MRI 參數(shù)圖中提取數(shù)百種紋理特征，通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，三維灰度共生矩陣（GLCM）特征對(duì)NAC 反應(yīng)的早期預(yù)測(cè)的敏感性和特異性均為100%，AUC 值為1。Kim 等[26]對(duì)20 例診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，T2WI 圖像中腫瘤的異質(zhì)性越高，復(fù)發(fā)的概率越高。

在基于乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)特征的基礎(chǔ)上，結(jié)合語義特征、病理指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等進(jìn)行新輔助化療療效的預(yù)測(cè)也得到了廣泛的研究。Chen 等[27]依據(jù)DCE-MRI 和表觀擴(kuò)散系數(shù)圖中提取影像組學(xué)特征，并結(jié)合雌激素受體和孕激素受體指標(biāo)建立了預(yù)測(cè)PCR 的諾莫圖（Nomogram 圖），獲得的AUC 為0.837。Xiong 等[28]回顧性分析了125 例乳腺癌患者資料，將影像組學(xué)指標(biāo)和病理指標(biāo)相結(jié)合預(yù)測(cè)藥物的不敏感性，AUC 可達(dá)0.935。Bian 等[29]基于T2WI 圖像、彌散加權(quán)成像、動(dòng)態(tài)對(duì)比度增強(qiáng)成像及其組合構(gòu)建4 種影組學(xué)特征指標(biāo)，并結(jié)合臨床因素建立了Nomogram圖，AUC 可達(dá)0.93。Pesapane 等[30]通過聚類分析提取代表性的影像組學(xué)特征，并結(jié)合臨床/生物學(xué)指標(biāo)建立預(yù)測(cè)模型，AUC 達(dá)0.83。

影像組學(xué)仍處于發(fā)展初期階段，仍存在一些問題有待解決：1）在獲取圖像時(shí)，不同廠家設(shè)備的參數(shù)不同；2）不同研究者在腫瘤影像組學(xué)特征的提取方面算法不同，可能存在誤差和偏倚；3）目前乳腺影像組學(xué)的研究多為單中心的回顧性研究。

5 結(jié)語

乳腺M(fèi)RI 在乳腺癌NAC 治療過程中可以評(píng)估其療效，及時(shí)調(diào)整患者治療方案；評(píng)估NAC 后RCB以及預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，以幫助臨床制定更準(zhǔn)確的手術(shù)方案及隨訪方案。隨著MRI 更廣泛的應(yīng)用和技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，其將使更多的乳腺癌患者在未來受益，為提供個(gè)體化治療方案，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。影像組學(xué)與MRI 相結(jié)合大幅提高了其應(yīng)用的準(zhǔn)確性，有待于臨床進(jìn)一步的應(yīng)用和驗(yàn)證。