李順 張純慧 鄭桐森

免疫治療是通過調(diào)控人體免疫系統(tǒng)激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，克服免疫逃逸途徑的治療手段，因其不良反應(yīng)小，作用效果持久確切，引發(fā)了多瘤種治療變革，成為腫瘤治療的重要方式之一[1]。目前，全球上市的PD-1/PD-L1 抑制藥物總數(shù)達(dá)到了9 個(gè)，適應(yīng)證覆蓋16 個(gè)不同的癌種，多樣化的聯(lián)合治療方案正在被積極探索，以滿足更多適應(yīng)證需求[2]。隨著免疫治療臨床患者不斷增多，真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）不斷積累，免疫治療真實(shí)世界研究（real-world study，RWS）可以回答更多臨床所關(guān)心的實(shí)際問題，本文對(duì)免疫治療RWS 現(xiàn)狀與未來發(fā)展的方向進(jìn)行綜述。

1 RWS 概念與發(fā)展

RWS 是相對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的概念，主要指針對(duì)臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象相關(guān)的數(shù)據(jù)或衍生數(shù)據(jù)，通過分析獲得證據(jù)的研究過程。RWS 彌補(bǔ)了RCT 外推性較差的特點(diǎn)，其樣本對(duì)真實(shí)世界患者人群具有代表性，最大程度地還原了臨床實(shí)際景象。對(duì)于RCT常難以覆蓋的罕見人群/瘤種也能進(jìn)行很好的探索和研究。

大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，使RWD 的收集渠道越來越寬廣，而人工智能等方法可以更好的分析處理大量數(shù)據(jù)，使數(shù)據(jù)意義得以明確，為患者、醫(yī)護(hù)、醫(yī)保、藥企等提供有價(jià)值的結(jié)論，使RWS 在方法學(xué)上得到了支撐。在政策層面，繼美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）通過《21 世紀(jì)治愈法案》以來，《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》《真實(shí)世界證據(jù)方案框架》《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等國(guó)內(nèi)外新規(guī)不斷出臺(tái)，進(jìn)一步推動(dòng)了RWS 在臨床的實(shí)際開展及應(yīng)用。

2 研究現(xiàn)狀

RWS 覆蓋臨床實(shí)踐的多個(gè)方面，包括描述疾病的頻率和分布、確定要治療的人群、確定疾病對(duì)特殊人群的影響、確定未滿足的醫(yī)療需求、確定當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)、提升證據(jù)等級(jí)、確認(rèn)預(yù)后指標(biāo)、持續(xù)性安全監(jiān)控、評(píng)估罕見、延遲或慢性接觸不良反應(yīng)等。具體體現(xiàn)在免疫治療方向，主要包括以下內(nèi)容。

2.1 評(píng)價(jià)免疫治療療效

RCT 具有詳實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆桨?，?duì)于入排標(biāo)準(zhǔn)、用藥方案、停藥退出等制定了細(xì)致的規(guī)定和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膱?zhí)行指導(dǎo)，其覆蓋人群、治療情況、合并用藥等往往與臨床實(shí)際存在一定差別，老年患者、腦轉(zhuǎn)移患者、體力較差患者等特殊人群更是臨床試驗(yàn)的盲區(qū)。多項(xiàng)RWS 針對(duì)免疫治療實(shí)際療效進(jìn)行調(diào)查。

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是免疫治療最早獲批的瘤種之一，近10年間，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的文獻(xiàn)研究在肺癌RWS 中呈大幅上升趨勢(shì)，免疫治療在真實(shí)世界的表現(xiàn)引起學(xué)界的極大興趣。多項(xiàng)研究表明，在真實(shí)世界中，免疫治療依舊能發(fā)揮巨大作用，其療效數(shù)據(jù)與RCT 相似，種族、年齡、腦轉(zhuǎn)移均不影響其療效發(fā)揮，但對(duì)于肝功能不全患者及體力狀態(tài)差的患者（ECOG PS2）療效不佳[3-6]。

2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)研究基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的研究，共分析了9 512例Ⅳ期黑色素瘤患者的免疫治療狀況，36.0%的患者接受了免疫治療，接受免疫治療的患者總生存期（overall survival，OS）大幅延長(zhǎng)（18.4 個(gè)月vs.7.5 個(gè)月），如此大規(guī)模真實(shí)世界證據(jù)（real-world evidence，RWE）使廣大學(xué)者對(duì)于現(xiàn)實(shí)世界應(yīng)用免疫治療更加具有信心。

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）發(fā)病率低，預(yù)后差，尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療。Ⅰb期臨床試驗(yàn)Keynote-028 顯示，帕博利珠單抗可使MPM 患者大幅獲益，然而僅25例的樣本量令結(jié)果的可信度存在一定爭(zhēng)議[7]。在瑞士及澳大利亞開展的免疫治療MPM 國(guó)際多中心RWS 顯示，隊(duì)列中有效率數(shù)據(jù)與RCT 相似，但免疫治療對(duì)于生存數(shù)據(jù)的改善不如預(yù)期，非上皮樣組織亞型的PD-L1 的高表達(dá)與客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的改善相關(guān)，為MPM 患者大隊(duì)列中免疫治療的耐受性和應(yīng)答率提供了重要的見解[8]。

高齡患者常難以入組RCT，其療效情況缺乏大規(guī)模統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前RWS 已證實(shí)，使用單劑ICI 治療各種癌癥類型的患者均獲得一定療效，且具有安全性。老年組甚至有更好的長(zhǎng)期結(jié)果的趨勢(shì)[9]。

2.2 關(guān)注免疫治療安全性及相關(guān)藥物的相互作用

RWS 中患者基礎(chǔ)情況復(fù)雜多樣、用藥時(shí)間往往較長(zhǎng)，對(duì)于監(jiān)控藥物的安全性有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

基于現(xiàn)有研究，某些免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune related adverse reactions，irAEs）的發(fā)生率可能高于某些關(guān)鍵試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率，但值得注意的是，多個(gè)研究報(bào)道顯示不良反應(yīng)的發(fā)生或與OS 的改善有關(guān)[10-12]。內(nèi)分泌毒性是免疫治療最重要的不良反應(yīng)，根據(jù)一項(xiàng)利用FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)的研究顯示，與整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)相比，在所有ICI 方案中觀察到更高的內(nèi)分泌不良事件報(bào)告頻率[13]。甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全、垂體炎和甲狀腺功能亢進(jìn)是接受ICI 藥物治療后最常見的4 種內(nèi)分泌事件，腎上腺功能不全是聯(lián)合治療方案中唯一被大量報(bào)道的內(nèi)分泌并發(fā)癥。ICI 相關(guān)的垂體炎可引發(fā)腎上腺功能不全并危及生命，因此應(yīng)特別關(guān)注有此癥狀的個(gè)體，尤其是接受伊匹木單抗單藥或伊匹木單抗與納武單抗聯(lián)合治療的個(gè)體。此外，在免疫治療期間應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)肥胖患者的安全性，超重和肥胖患者發(fā)生任何等級(jí)irAE 的風(fēng)險(xiǎn)均增加，分別比正常體質(zhì)量患者高10.6 倍和16.6 倍[14]。與正常體質(zhì)量的患者相比，肥胖患者發(fā)生G3 / G4 irAE 發(fā)生率高11.9 倍，嚴(yán)重irAE 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

在黑色素瘤中，不良反應(yīng)主要發(fā)生于治療早期，49%的irAE 發(fā)生于前6 個(gè)周期，前12 個(gè)周期內(nèi)發(fā)生約70%[12]。1/2 的患者發(fā)生過至少1 次irAE，經(jīng)過完整治療后，在整個(gè)隊(duì)列的后續(xù)治療中，相同的irAE 僅發(fā)生15 次。在真實(shí)世界使用PD-1 抑制劑的晚期肝細(xì)胞癌患者中，與Child-Pugh A 患者相比，盡管Child-Pugh B 患者的中位OS 較短（16.7 個(gè)月vs.8.6 個(gè)月），但其之間發(fā)生任何級(jí)別和嚴(yán)重不良事件的例數(shù)相似，在總有效率、進(jìn)展時(shí)間和PFS 方面的療效相似，療效和安全性結(jié)果具有可比性，表明即使是更嚴(yán)重的肝功能損害患者，免疫療法也可以安全地進(jìn)行[15]。

2.3 尋找預(yù)后標(biāo)志物

利用分子標(biāo)志物等精準(zhǔn)鎖定免疫治療優(yōu)勢(shì)人群是當(dāng)前臨床的發(fā)展趨勢(shì)。一項(xiàng)研究從275 個(gè)癌癥中心篩選出4 046例NSCLC 患者納入研究，首次結(jié)合了大量RWD，證實(shí)了患者的治療效果與PD-L1 水平并無關(guān)聯(lián)，而與腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）關(guān)系密切[16]。高TMB 患者中位OS 顯著提高，達(dá)16.8 個(gè)月，是低水平TMB 患者的1 倍。高水平TMB 患者臨床獲益率達(dá)80.7%，治療持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)了1 倍多。伊匹木單抗在晚期黑素瘤中的ORR 僅為10%，在一項(xiàng)RWS 發(fā)現(xiàn)，基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)可預(yù)測(cè)其療效，低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平被證明是延長(zhǎng)PFS 的唯一重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，低血清S100B 是MSS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。

多項(xiàng)研究表明，KEAP1-NRF2 系統(tǒng)在致癌過程中起到了“雙刃劍”的作用，既具有預(yù)防腫瘤的作用，又具有促進(jìn)腫瘤的作用[18-20]。既往有報(bào)道在NSCLC 患者中，STK11-KEAP1 突變?nèi)巳好庖咧委煰熜啾绕渌巳狠^差，然而通過大規(guī)模RWS 發(fā)現(xiàn)，STK11 和KEAP1 突變與所有治療類別的不良預(yù)后有關(guān)，不應(yīng)用作免疫治療患者選擇標(biāo)記[21]。一項(xiàng)在中國(guó)不同癌癥類型KEAP1-NRF2 系統(tǒng)突變患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NFE2L2 /KEAP1 突變?cè)诜西[狀細(xì)胞癌的突變發(fā)生率最高，較高的TMB 值和PD-L1 表達(dá)與NFE2L2 / KEAP1 突變相關(guān)，與其他療法相比，采用免疫療法的NFE2L2 /KEAP1 突變患者的生存期得到了顯著改善（中位OS：22.52 個(gè)月vs.12.89 個(gè)月，P=0.003 4）[22]。

2.4 確立更佳的臨床實(shí)踐方式

雖然每年全球各學(xué)會(huì)指南層出不窮，但是并不能覆蓋所有臨床問題，臨床醫(yī)生們常根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)提出治療策略。RWS 通過總結(jié)收集這些臨床經(jīng)驗(yàn)建立RWE，推動(dòng)確立更佳的臨床實(shí)踐方式。

由于免疫治療療效持久，對(duì)于免疫治療何時(shí)可以停用存在一定爭(zhēng)議。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究匯集了歐洲和澳大利亞的14 個(gè)醫(yī)療中心在沒有疾病進(jìn)展或治療限制毒性的情況下停止抗PD-1 抗體治療的病例，顯示停止治療后78%的患者保持無進(jìn)展，獲得最佳腫瘤反應(yīng)的部分緩解或疾病穩(wěn)定患者在停止治療后有更高的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[23]。其中19例患者中有6例（32%）在復(fù)發(fā)時(shí)重新接受免疫治療，并獲得了新的抗腫瘤反應(yīng)。

對(duì)于BRAF 突變型黑色素瘤患者，PD-1 阻斷劑或絲裂原活化蛋白激酶抑制劑（mitogen actived protein kinase inhibitor，MAPKi）同為一線治療，然而缺乏“頭對(duì)頭”研究，無法確立首選方案[24]。真實(shí)世界給出了答案，PD-1 組中位OS 為29.1 個(gè)月，MAPKi組中位OS 為12.4 個(gè)月（P<0.001），提示免疫治療讓患者獲益更大[25]。

順鉑是目前唯一被證明能用于提高轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者生存率的一線治療，現(xiàn)實(shí)中部分醫(yī)生會(huì)選用卡鉑作為順鉑不耐受患者的代用品。近年來，帕博利珠單抗和阿替利珠單抗已被加速批準(zhǔn)用于不適合含順鉑化療病情進(jìn)展的尿路上皮癌患者[26-27]。一項(xiàng)RWS 對(duì)兩種治療方式進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示與化療相比，免疫療法治療第1年的生存率較低，但對(duì)于超過1年的患者，免疫療法更好，為確定不適合順鉑的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的最佳一線治療提供了啟示[28]。

PD-1/PD-L1 免疫治療雖然療效顯著，但是部分患者會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)耐藥，耐藥后如何治療常常是臨床醫(yī)生困惑的問題。有報(bào)道匯集了真實(shí)世界中4 千多例大樣本研究，表明免疫治療進(jìn)展后繼續(xù)使用組患者的中位OS 顯著更長(zhǎng)（11.5 個(gè)月vs.7.5 個(gè)月），為免疫耐藥提供了新的治療思路[29]。

3 結(jié)語(yǔ)

免疫治療調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗瘤作用，因其起效后長(zhǎng)期持久的獲益，相比化療而言輕微易耐受的不良反應(yīng)而成為腫瘤治療的希望，但也由于其調(diào)動(dòng)的人體免疫系統(tǒng)龐大精密而帶來全新的挑戰(zhàn)。更多的情況需要考慮，傳統(tǒng)RCT 已無法應(yīng)對(duì)這繁雜棘手的局面。RWS 應(yīng)用廣泛，類型多樣，不僅可以作為RCT 的重要補(bǔ)充，大規(guī)模的RWS 甚至可以媲美RCT。

免疫治療中存在許多實(shí)際臨床問題需要依靠RWS 獲取答案，從而能夠全面認(rèn)識(shí)免疫治療的臨床情況。RWS 也會(huì)在實(shí)際需求的推動(dòng)下，快速發(fā)展成熟。兩者相輔相成，相互促進(jìn)，期待未來更多大型前瞻性RWS 的開展，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及臨床治療提供更多有益思路及證據(jù)。