何天珩 鄧麗娟 宋玉琴 綜述 朱軍 審校

彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的侵襲性淋巴瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤的40%。繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）是指系統(tǒng)性淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），區(qū)別于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）僅存在CNS 病灶，SCNSL 是指系統(tǒng)性淋巴瘤侵及CNS，大多數(shù)發(fā)生于系統(tǒng)性淋巴瘤疾病進(jìn)展時(shí)期。近年來，隨著利妥昔單抗（rituximab，R）的應(yīng)用，DLBCL 患者的生存得到了顯著改善，但仍有約5%的DLBCL 患者出現(xiàn)繼發(fā)CNS 侵犯[1]，嚴(yán)重縮短患者的總生存期（overall survival，OS）。因此，SCNSL 仍是DLBCL 診療領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)將近年來DLBCL 繼發(fā)CNS侵犯的診療進(jìn)展予以綜述。

1 DLBCL 繼發(fā)CNS 侵犯的發(fā)生率與臨床特征

目前，DLBCL 繼發(fā)CNS 侵犯的發(fā)生率約5%[1]。在利妥昔單抗聯(lián)合化療成為DLBCL 標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案后，其發(fā)生率呈降低的趨勢，但降低程度較小，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異尚不顯著[2-4]。提示可能與利妥昔單抗的血腦屏障通過率較低有關(guān)。

在臨床特征方面，Deng 等[2]和Ghose 等[3]的2 項(xiàng)早期回顧性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案治療的DLBCL 患者繼發(fā)CNS 侵犯與應(yīng)用CHOP 方案對比，僅CNS 受累而無CNS 外受累比例更高，且侵及腦實(shí)質(zhì)更多見。上述發(fā)現(xiàn)提示在利妥昔單抗時(shí)代，SCNSL的臨床特征已經(jīng)發(fā)生了變化。隨后多項(xiàng)研究[5-8]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在利妥昔單抗時(shí)代，DLBCL 患者從診斷淋巴瘤至出現(xiàn)CNS 侵犯的中位時(shí)間多數(shù)約為9 個(gè)月，其中80%發(fā)生在一線治療結(jié)束后，且多是在疾病首次復(fù)發(fā)時(shí)，其余則發(fā)生在一線治療中。52%～68%的患者僅存在CNS 復(fù)發(fā)，侵犯部位以腦實(shí)質(zhì)為主，約50%～60%的患者僅累及腦實(shí)質(zhì)。

隨著利妥昔單抗的應(yīng)用，DLBCL 患者繼發(fā)CNS侵犯更常在誘導(dǎo)化療過程中或結(jié)束后短期內(nèi)發(fā)生，以腦實(shí)質(zhì)侵犯為主，且多不伴有系統(tǒng)性復(fù)發(fā)。產(chǎn)生這種臨床特征的原因可能與利妥昔單抗聯(lián)合化療提高了淋巴瘤的全身控制有關(guān)。

2 DLBCL 繼發(fā)性CNS 侵犯的診斷

在早期研究及臨床實(shí)踐中，DLBCL 患者出現(xiàn)CNS 受累相關(guān)癥狀、影像學(xué)異常（顱內(nèi)占位性病變最為常見）、病理學(xué)證據(jù)（腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性或腦實(shí)質(zhì)病灶活檢陽性），滿足上述1 項(xiàng)即可診斷為SCNSL[4，9]。近年報(bào)道則是患者出現(xiàn)典型的CNS 受累相關(guān)癥狀基礎(chǔ)上，再獲得影像學(xué)異常和（或）病理學(xué)證據(jù)，才會診斷為SCNSL[8]，但與PCNSL 的診斷完全基于顱內(nèi)病灶組織學(xué)活檢病理不同，診斷SCNSL 病理學(xué)證據(jù)并非必要條件。目前，認(rèn)為具備典型CNS 相關(guān)癥狀及影像學(xué)異常即可診斷SCNSL[8]。

由于SCNSL 的腦實(shí)質(zhì)侵犯比例明顯增高和顱內(nèi)病灶立體定向活檢技術(shù)的日趨成熟，目前SCNSL 患者進(jìn)行顱內(nèi)病灶活檢的比例也明顯提高。El-Galaly等[8]報(bào)道的291例DLBCL 相關(guān)SCNSL 患者中127例（44%）獲得了病理活檢確認(rèn)。

3 DLBCL 繼發(fā)CNS 侵犯高危因素的鑒定

DLBCL 患者CNS 侵犯高危因素的鑒定主要基于各項(xiàng)臨床及分子生物學(xué)指標(biāo)，并通過不同指標(biāo)的組合形成了CNS 危險(xiǎn)因素模型。

3.1 臨床指標(biāo)高危因素

CNS 受累的高危臨床指標(biāo)主要包括兩類：1）反映疾病侵犯范圍廣的指標(biāo)，包括Ⅲ/Ⅳ期、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高、國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）高、結(jié)外侵犯部位多、骨髓受累等；2）存在特殊部位侵犯，其中睪丸、乳腺、腎上腺和子宮等特殊器官受累的患者，無論是否應(yīng)用利妥昔單抗，均具有CNS 侵犯高風(fēng)險(xiǎn)，而在解剖上臨近CNS 的部位受累（如鼻竇、脊椎）由于利妥昔單抗的應(yīng)用改善了全身疾病的控制，目前已經(jīng)不再具有CNS 侵犯高風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2016年德國研究者首次將不同的CNS 侵犯相關(guān)臨床指標(biāo)進(jìn)行整合，建立一個(gè)CNS 侵犯風(fēng)險(xiǎn)模型，即CNS-IPI[11]。該研究納入DSHNHL 和MInT 前瞻性臨床研究共2164例患者（80%為DLBCL）。研究人員對IPI 分?jǐn)?shù)，IPI 中的5 個(gè)獨(dú)立指標(biāo)（年齡>60 歲，LDH 水平升高，ECOG 評分>1 分，結(jié)外侵犯部位>1個(gè)，Ⅲ/Ⅳ期），以及大包塊、B 癥狀和特殊部位侵犯等多項(xiàng)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最終納入6 個(gè)指標(biāo)[IPI 相關(guān)的5 個(gè)指標(biāo)+腎和（或）腎上腺受累]，組成CNS-IPI模型，按評分分為低危組（0～1 分）、中危組（2～3 分）和高危組（≥4 分），分別占比46%、41%和12%，2年CNS 侵犯發(fā)生率分別為0.6%、3.4%和10.2%。

隨后歐洲學(xué)者在一項(xiàng)包括1 532例接受RCHOP 或R-CHOP 樣方案治療的DLBCL 患者的國際多中心回顧性研究中應(yīng)用該風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示低、中、高3 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組CNS 侵犯發(fā)生率分別為0.4%、3.0% 和11.0%。上述驗(yàn)證結(jié)果顯示，CNSIPI 的可重復(fù)性非常好，且所包含的是臨床常見指標(biāo)，可操作性好[6]。

然而，CNS-IPI 的敏感性和特異性均不夠理想。即使是高危組，CNS 侵犯的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為10%～12%，而評分5 分和6 分的患者2年CNS 侵犯風(fēng)險(xiǎn)雖然分別高達(dá)15%和32.5%，但僅占所有患者的3%和1%。同時(shí)，多達(dá)40% 的CNS 侵犯發(fā)生于CNSIPI 中危組。另外，部分原發(fā)睪丸及原發(fā)乳腺淋巴瘤患者被歸為低危組。上述結(jié)果可能與初始研究中的DSHNHL 隊(duì)列中原發(fā)睪丸淋巴瘤患者均進(jìn)行了較充分的CNS 預(yù)防有關(guān)。

3.2 分子生物學(xué)指標(biāo)高危因素

近年來，隨著DLBCL 分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，有研究者嘗試尋找CNS 侵犯相關(guān)的分子生物學(xué)標(biāo)記，更有研究將分子生物學(xué)CNS 侵犯高危因素和臨床模型相結(jié)合，發(fā)展出新的CNS 預(yù)測模型。

Klanova 等[12]對入組GOYA 研究的1418例DLBCL 患者進(jìn)行CNS 侵犯風(fēng)險(xiǎn)研究，其中933例行細(xì)胞起源（cell of origin，COO）分型，中位隨訪29 個(gè)月，全組患者2年CNS 侵犯發(fā)生率為2.8%。在多因素分析中，CNS-IPI 高危組、活化B 細(xì)胞（actived B cell，ABC）亞型以及COO 未分型這3 個(gè)因素和CNS 高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。研究者進(jìn)一步將COO 分型和CNS-IPI 結(jié)合，形成新的DLBCL 患者CNS 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型（CNS-IPIC 模型），其中包括CNS-IPI 高危組（1 分），ABC 亞型或COO 未分型（1 分），結(jié)果顯示低危（0 分）、中危（1 分）及高危（2 分）分別占所有患者的48.2%、43.7%和8.0%，2年CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為0.5%、4.4%和15.2%，上述預(yù)后模型與CNS-IPI 相比，高危組和低危組的CNS 風(fēng)險(xiǎn)差異更大。但該模型尚需大樣本臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3 美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南推薦的高危因素

基于上述的臨床及分子生物學(xué)高危因素研究結(jié)果，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南分別對DLBCL 患者CNS 高危因素進(jìn)行了定義。

2021年第2 版NCCN 指南[1]中對DLBCL 患者CNS 侵犯高危因素的定義包括：1）CNS-IPI 高危組；2）HIV 相關(guān)淋巴瘤；3）睪丸淋巴瘤；4）高級別B 細(xì)胞淋巴瘤伴Myc 和Bcl-2 和（或）Bcl-6 染色體易位；5）原發(fā)皮膚淋巴瘤，腿型；6）乳腺受累。NCCN 指南中CNS 侵犯高危因素以CNS-IPI 為基礎(chǔ)，兼顧睪丸、乳腺等特殊部位受累及雙打擊、三打擊高級別B 細(xì)胞淋巴瘤等分子生物學(xué)因素和HIV 相關(guān)淋巴瘤，定義明確，臨床可操作性強(qiáng)。

ESMO 指南[13]中對DLBCL 患者CNS 侵犯高危因素的描述則包括IPI 分組中-高及高危組，尤其伴結(jié)外受累部位>1 個(gè)或LDH 水平升高的患者。睪丸、腎和腎上腺受累，以及Myc 基因重排均為CNS 侵犯的高危因素。與NCCN 指南相比，ESMO 指南中高危因素定義更寬泛，特異性較差。

4 DLBCL 繼發(fā)性CNS 侵犯的預(yù)防

由于SCNSL 的發(fā)生率較低，且DLBCL 患者CNS 侵犯的高危因素鑒定特異性不強(qiáng)，至今仍缺乏與DLBCL 患者CNS 預(yù)防相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和共識。

鞘內(nèi)注射（intrathecal injection，IT）是應(yīng)用最為廣泛的CNS 侵犯預(yù)防方式，但目前DLBCL 患者的CNS 侵犯部位以腦實(shí)質(zhì)為主，進(jìn)入到蛛網(wǎng)膜下腔的藥物對血腦屏障的穿透力較弱，故在DLBCL 中樞預(yù)防中的價(jià)值有限，大部分研究結(jié)果不支持IT 具有保護(hù)性作用[14-15]。

因此，CNS 預(yù)防需包含靜脈應(yīng)用具有深部組織穿透性的藥物，如能透過血腦屏障的大劑量化療藥物，包括大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和依托泊苷等。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究提示靜脈應(yīng)用能透過血腦屏障的大劑量化療藥物可能減低CNS 復(fù)發(fā)。有研究對年齡調(diào)整的IPI 為2～3 分的患者進(jìn)行RCHOPE 聯(lián)合Ara-C 和HD-MTX 化療，CNS 復(fù)發(fā)率4.4%[16]。一項(xiàng)回顧性研究同樣顯示，高危DLBCL 患者經(jīng)R-CHOP 聯(lián)合至多 3 個(gè)周期HD-MTX 化療，CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅3%[17]。綜上所述，既往的證據(jù)顯示HD-MTX 全身化療可能降低DLBCL 患者CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是可選擇的CNS 預(yù)防手段，但甲氨蝶呤毒性較大，對腎功能要求高，在老年患者中的應(yīng)用受限，需要謹(jǐn)慎選擇適用人群。

然而近期的幾項(xiàng)回顧性研究并不支持HD-MTX的CNS 預(yù)防作用。Puckrin 等[18]對906例DLBCL患者進(jìn)行回顧性分析，中位隨訪35.5 個(gè)月，共44例（5%）出現(xiàn)CNS 復(fù)發(fā)，不同CNS-IPI 分組CNS 復(fù)發(fā)風(fēng) 險(xiǎn) 為1.9%（0 ～1 分）、4.9%（2 ～3 分）、12.2%（4～6 分）。高危組（CNS-IPI 為4～6 分、睪丸受累、雙打擊淋巴瘤）326例（36.0%）患者中，共115例（35.3%）接受HD-MTX 方案CNS 預(yù)防，預(yù)防組與未預(yù)防組CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為11.2% 和12.2%（P=0.82），提示HD-MTX 并未改善高危組患者CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，該研究的高危組患者68例（20.9%）接受自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）鞏固治療，與未接受ASCT 的患者相比，CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低（6.0%vs.13.7%，P=0.15），后續(xù)的多因素分析提示ASCT 鞏固有減低CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的趨勢。Jeong 等[19]通過分析258例接受R-CHOP 方案的DLBCL 患者也得出了相同的結(jié)論，128例接受HD-MTX 預(yù)防與130例未接受預(yù)防的患者CNS 復(fù)發(fā)率分別為12.4%和13.9%（P=0.94）。上述研究結(jié)果可能與早期研究中應(yīng)用HD-MTX 進(jìn)行中樞預(yù)防的研究組所采用的系統(tǒng)性治療方案更強(qiáng)，系統(tǒng)性病灶控制更好相關(guān)。目前，對于HD-MTX 是否具備CNS 預(yù)防作用尚存爭議，亟需大樣本前瞻性試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。

目前，NCCN 及ESMO 指南中均明確指出，DLBCL患者最佳的CNS 預(yù)防方式尚未明確。NCCN 指南推薦的CNS 預(yù)防策略包括4～8 次IT MTX 和（或）Ara-C，或HD-MTX（3.0～3.5 g/m2靜脈輸注）[1]。ESMO指南指出IT 可能不是最佳的CNS 預(yù)防方式，HDMTX 可能有效[13]。

5 DLBCL 繼發(fā)性CNS 侵犯的治療和預(yù)后

DLBCL 患者一旦出現(xiàn)CNS 侵犯，往往預(yù)后極差。目前，關(guān)于影響DLBCL 患者SCNSL 預(yù)后的因素研究較少。El-Galaly 等[8]對291例DLBCL 繼發(fā)CNS侵犯進(jìn)行回顧性分析顯示，SCNSL 診斷后的中位OS（median OS，mOS）為3.9 個(gè)月，2年OS 僅20%，173例（60%）接受了較強(qiáng)的針對CNS 的治療，如HDMTX 化療。進(jìn)一步對此173例患者分析發(fā)現(xiàn)年齡≤60 歲、ECOG 0～1 分、僅腦實(shí)質(zhì)受累而不合并腦膜受累的患者預(yù)后較好。同時(shí)滿足上述3 項(xiàng)且接受HDMTX 治療的患者2年OS 高達(dá)62%。該研究提示，即使是在免疫化療時(shí)代，DLBCL 患者一旦發(fā)生SCNSL，總體預(yù)后仍極差，僅部分不伴CNS 外復(fù)發(fā)的患者經(jīng)過較強(qiáng)的針對CNS 的全身化療后，有可能達(dá)到疾病緩解并長期生存。

DLBCL 繼發(fā)CNS 侵犯的治療方式主要參考PCNSL，若在CNS 復(fù)發(fā)的同時(shí)伴有CNS 外復(fù)發(fā)，則還需兼顧C(jī)NS 外病灶的治療。針對CNS 的治療主要包括IT、以HD-MTX 為主的全身化療、ASCT、新型靶向藥物、嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，Car-T）以及放療等。

HD-MTX 因?yàn)椴涣挤磻?yīng)較大而應(yīng)用受限，而單獨(dú)的IT 治療SCNSL 療效較弱。因此，新型靶向藥物在SCNSL 中的應(yīng)用值得探索。其中BTK 抑制劑近年來作為淋巴瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，在SCNSL 治療領(lǐng)域顯示出較好的療效。Grommes 等[20]在一項(xiàng)Ⅱa 期單中心臨床試驗(yàn)中，對44例復(fù)發(fā)難治性CNS 淋巴瘤（其中15例SCNSL）進(jìn)行伊布替尼單藥治療。結(jié)果顯示，SCNSL 患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達(dá)69%，后續(xù)一項(xiàng)Ⅰb 期臨床試驗(yàn)采用伊布替尼聯(lián)合R-MTX 治療9例復(fù)發(fā)難治性PCNSL 及6例SCNSL 患者，ORR 分別為89%和67%，總體中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）為9.2 個(gè)月[21]，提示BTK 抑制劑聯(lián)合以MTX 為基礎(chǔ)的化療使復(fù)發(fā)難治性SCNSL 的療效得到提高。近期一項(xiàng)應(yīng)用伊布替尼聯(lián)合TEDDI-R 方案治療16例SCNSL 患者（15例為DLBCL）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)公布了早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[22]，中位隨訪5.1 個(gè)月，患者首先接受14 天的伊布替尼單藥治療，共8例患者單藥治療有效，其中6例在TEDDI-R 方案化療結(jié)束后達(dá)完全緩解（complete response，CR）為75%，且所有患者均為緩解狀態(tài)。而伊布替尼單藥治療無效的患者化療后僅2例達(dá)部分緩解（partial response，PR）為29%。無CR 患者，mPFS 為0.9 個(gè)月，提示BTK 抑制劑治療反應(yīng)性好的患者，聯(lián)合化療CR 率較高。

CAR-T 治療在DLBCL 中十分具有前景，然而在SCNSL 中，CAR-T 治療仍缺乏大樣本的前瞻性研究，且由于CAR-T 治療的神經(jīng)毒性，大部分CAR-T臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)均嚴(yán)格剔除中樞淋巴瘤患者。目前，針對CAR-T 在SCNSL 患者中的療效僅有一些小樣本的前瞻性和回顧性研究[23-24]。Ghafouri 等[23]對5例接受Axicabtagene Ciloleucel CAR-T 治療的侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤累及CNS 的患者進(jìn)行回顧性分析，ORR 為80%，CR 率為40%，mPFS 為134 天，中位OS為155 天。提示CAR-T 治療在SCNSL 患者中具有一定的緩解率，但對預(yù)后改善較小，需要大樣本的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

放療在SCNSL 中的應(yīng)用目前缺乏前瞻性的臨床研究。Walburn 等[25]對25例DLBCL 繼發(fā)CNS 侵犯接受全腦放療的患者進(jìn)行回顧性分析，其中13例為CR 后鞏固性治療（3例接受ASCT），12例復(fù)發(fā)難治性患者為姑息性治療，中位照射劑量分別為24 Gy 和30 Gy，鞏固性治療組mOS 為24 個(gè)月，姑息性治療組mOS 為3 個(gè)月。提示以全腦放療為鞏固性治療，尤其對于無法行ASCT 的患者，可能改善DLBCL 侵及CNS 的預(yù)后，全腦放療仍無法改善復(fù)發(fā)難治性患者OS。該結(jié)果尚需進(jìn)一步的前瞻性研究驗(yàn)證。

對于年輕且一般狀況較好的SCNSL 患者在挽救治療有效后可進(jìn)行ASCT 鞏固治療。多項(xiàng)回顧性研究和單臂Ⅱ期前瞻性研究[26-30]均提示，對于誘導(dǎo)化療有效的年輕SCNSL 患者，ASCT 是安全有效的治療手段，能接受ASCT 治療的患者約60%～70%可達(dá)到長期生存。但是僅15%～30%的SCNSL 患者，以及約60%年輕且無合并癥的SCNSL 患者最終接受ASCT 治療，更多的患者由于年齡、合并癥、誘導(dǎo)化療后疾病進(jìn)展、干細(xì)胞采集失敗等原因不能行ASCT治療。

6 結(jié)語與展望

DLBCL 繼發(fā)CNS 侵犯是一種預(yù)后極差的臨床并發(fā)癥，近年來隨著利妥昔單抗的廣泛應(yīng)用，其發(fā)生率存在減少趨勢，臨床特征也有所變化，診斷方面越發(fā)注重病理活檢的重要性。在識別高?；颊叻矫?，需要結(jié)合臨床與分子生物學(xué)高危因素綜合評估。以HDMTX 為主的全身化療是目前廣泛應(yīng)用的預(yù)防及治療方案，但需進(jìn)一步研究，BTK 抑制劑等新藥的地位仍值得探索，ASCT 治療可使患者OS 獲益。