王婭楠 綜述 顧巖 審校

近50年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率顯著上升。研究發(fā)現(xiàn)，除吸煙、空氣污染等致癌因素外，肺癌患者還存在腸道微生態(tài)失調(diào)現(xiàn)象。這一現(xiàn)象提示腸道微生態(tài)失調(diào)可能在肺癌的發(fā)生發(fā)展及診斷治療中也起著重要作用。腸道微生物群包括細(xì)菌（微生物群）、病毒（病毒組）和真菌（真菌群），其中以類桿菌屬、雙歧桿菌屬等約60 種菌群組成腸道“核心”微生物群[1]，腸道菌群多與人體呈共生關(guān)系，維持著腸道內(nèi)的穩(wěn)態(tài)[2]。多項(xiàng)研究表明，腸道微生物的改變會對肺的免疫機(jī)制產(chǎn)生影響，相反肺的免疫機(jī)制也可通過血液影響腸道的穩(wěn)態(tài)[3]。Kang 等[4]研究表明肺部疾病與腸道菌群相互影響的關(guān)系稱為腸肺軸，腸淋巴理論是腸肺軸論的基礎(chǔ)[3]。“腸肺軸”雙向聯(lián)系著肺臟和腸道功能，腸道菌群平衡有助于抗肺癌作用，且能增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤效應(yīng)，腸道菌群失調(diào)則可引起肺部多種疾病，使得腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，并打破腸道菌群屏障功能，促進(jìn)腫瘤形成[5]。上述研究提示，腸道屏障功能和微生物群移位是影響腸道微生物群、免疫系統(tǒng)和癌癥之間關(guān)系的主要因素。腸道菌群與肺癌的相互關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。

1 腸道菌群對肺癌發(fā)生發(fā)展的影響

Biragyn 等[6]研究表明腸道菌群多樣性的減少可導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)，造成腸屏障受損。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過受損的腸道屏障進(jìn)入血液，并導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)。同時，這種機(jī)體穩(wěn)態(tài)的失衡導(dǎo)致免疫系統(tǒng)清除受損和衰老細(xì)胞的能力下降，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥狀態(tài)，形成致癌環(huán)境，處于休眠期的腫瘤細(xì)胞通過積累突變使其從休眠狀態(tài)中被喚醒，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。Zitvogel 等[7]研究也表明這一觀點(diǎn)，同時還指出擬桿菌屬、梭菌屬、雙歧桿菌屬等是常見的可產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的細(xì)菌。SCFAs 可降低腸道pH 來促進(jìn)益生菌生長，并抑制大腸埃希菌屬、志賀菌屬等病原菌定植，維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。研究還發(fā)現(xiàn)，膽汁酸水解酶存在于擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等厭氧菌中，可增加游離膽汁酸的產(chǎn)生，而腸道厭氧菌可將游離膽汁酸轉(zhuǎn)化為二級膽汁酸，損傷DNA 并導(dǎo)致癌癥發(fā)生。Bingula等[1]研究提示，腸道微生物群的整體組成對肺部產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)極其重要。在發(fā)育階段，如在感染期間缺乏免疫所需刺激，快速有效的免疫反應(yīng)將會失效，導(dǎo)致致病菌定植和易感性增加，最終發(fā)展成肺癌，并提高死亡率。Zhang 等[8]也證明腸道微生物與肺癌的發(fā)生發(fā)展存在明顯聯(lián)系，通過16S rRNA 檢測肺癌患者腸道菌群發(fā)現(xiàn)普雷沃菌屬（Prevotella）的相對豐度降低，放線菌、鏈球菌豐度明顯升高，提示普雷沃菌屬具有一定抗腫瘤殺傷作用，而放線菌和鏈球菌作為致病細(xì)菌在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)作用。研究同時指出，由細(xì)菌性營養(yǎng)不良引起的微生物分解相關(guān)的分子模式和微生物組功能改變是肺癌進(jìn)展的關(guān)鍵途徑。Carbone 等[9]的研究表明腸道微生物還參與肺癌的散播。上述研究提示，微生物感染可導(dǎo)致癌癥，腸道菌群對惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的影響。

2 腸道菌群作為肺癌診斷的標(biāo)志物

早期肺癌不易引起臨床癥狀，易錯過最佳篩查和治療時間，導(dǎo)致肺癌治療效果較差，5年生存率僅為4%～17%[10]。多項(xiàng)研究表明，肺癌等大多數(shù)腫瘤患者較健康者的益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌、柔嫩梭菌屬和瘤胃球菌屬等數(shù)量減少，條件致病菌如肺炎克雷伯菌等數(shù)量增加，導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)老年非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者與健康者相比產(chǎn)丁酸菌減少，產(chǎn)丁酸菌是一種腸道益生菌，其產(chǎn)生的丁酸可影響腸微血管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[12]。此外和健康者相比，嗜木聚糖真桿菌、挑剔真桿菌及梭菌屬的增多和普氏菌、瘤胃假丁酸弧菌的減少與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的發(fā)生可能存在正相關(guān)。Zhang 等[8]發(fā)現(xiàn)肺癌患者類桿菌屬、韋榮氏球菌屬和梭桿菌屬的水平高于健康者，而大腸桿菌、志賀菌、克呂沃爾氏菌、糞桿菌、腸桿菌和小桿菌屬低于健康者。同時研究發(fā)現(xiàn)毛螺菌科、腸桿菌科和梭菌目在肺癌組的血液樣本和糞便樣本中均顯著富集。上述結(jié)果顯示，肺癌組和健康對照組的腸道菌群具有顯著性差異，腸道菌群可能作為肺癌診斷的潛在標(biāo)志物。

3 腸道菌群對肺癌治療及預(yù)后的影響

3.1 放療

目前，針對ⅢB 期及Ⅳ期肺癌患者，臨床多選擇放化療，伴隨放療技術(shù)的改進(jìn)，其地位在NSCLC 治療中得到顯著提升。放療殺傷腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制是使放射范圍內(nèi)有機(jī)分子產(chǎn)生自由基，從而引起DNA 分子斷裂、損傷。放療過程還能夠使保護(hù)性抗癌免疫反應(yīng)激活，導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡。但同時肺癌患者腸道菌群的紊亂也會進(jìn)一步加重，有研究發(fā)現(xiàn)放線菌和鏈球菌在放療后異常升高，擬桿菌門、雙歧桿菌等有益菌減少，提示肺部放療可以引起患者腸道菌群的改變，且結(jié)果與腸道放療后改變一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了肺腸軸的存在[8]。Kang 等[4]研究也表明NSCLC 患者胸部放療后腸道菌群多樣性會發(fā)生改變，改變趨勢為有害菌增加，有益菌減少。而周卉潔等[13]發(fā)現(xiàn)口服益生菌可增加雙歧桿菌、乳酸菌、腸球菌等優(yōu)勢菌，減少大腸桿菌等潛在致病菌，有效調(diào)節(jié)肺癌放療后的腸道菌群失衡。此外，研究還提示肺癌放療前與放療后相比，腸道菌群多樣性指數(shù)（Shannon 指數(shù)、Simpson 指數(shù)、Chao1 指數(shù)）均有增加，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。同時指出肺癌放療前后的腸道菌群變化受患者種族、年齡、地域的影響，與吸煙、病理類型、臨床分期均無顯著相關(guān)性。目前關(guān)于腸道菌群與放療療效及預(yù)后的研究還十分有限，仍需更進(jìn)一步探索。

3.2 化療

化療是肺癌治療中不可替代的基礎(chǔ)治療，首選以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥方案。Zitvogel 等[14]發(fā)現(xiàn)抗菌藥物或益生菌、飲食改變、腫瘤治療均可引起肺癌患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)影響著伊立替康等抗腫瘤化療藥物的療效。Bingula等[15]研究也發(fā)現(xiàn)青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗菌藥的使用會影響鉑類藥物療效并增加人類患肺癌的風(fēng)險。在一項(xiàng)對應(yīng)用順鉑的小鼠Lewis 肺癌模型的研究中發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合ABX（萬古霉素、氨芐西林和新霉素混合療法）可以破壞宿主的共生菌群，使小鼠的腫瘤更大、生存期更短，其原因可能是抗生素影響了正常腸道菌群誘導(dǎo)CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素（IFNγ）[16]，從而削弱了鉑類的抗腫瘤作用。

相反，有益菌群可增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用。順鉑聯(lián)合乳酸菌治療的小鼠腫瘤較小，生存率提高，可能是乳酸桿菌通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用[17]。吉西他濱聯(lián)合鉑類（GP）方案為晚期NSCLC 首選一線化療方案之一，研究表明服用活菌制劑可減輕其導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)，并提高腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量，增強(qiáng)了GP 化療的抗腫瘤作用，顯著提升患者的疾病控制率（disease control rate，DCR），并延長了無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[18]。同樣，Bingula等[1]的研究也表明給肺癌小鼠（Lewis 肺癌模型）口服嗜酸乳桿菌并聯(lián)合順鉑治療，可減小鼠腫瘤體積，并指出在補(bǔ)充益生菌后，通過上調(diào)IFN-γ、顆粒酶B（GzmB）和Prf1 表達(dá)，也可增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。Heshiki 等[19]發(fā)現(xiàn)腸道中富含橢圓形擬桿菌和解木聚糖擬桿菌的肺癌患者對化療反應(yīng)較好。同時研究表明SCLC 患者接受依托泊苷+順鉑（EP）方案化療后的腸道梭狀芽胞桿菌增多，毛螺菌科、瘤胃假丁酸弧菌數(shù)量減少，但化療前后腸道菌群差異不顯著。

此外，多項(xiàng)研究提示腸道菌群是肺癌化療的預(yù)后的標(biāo)志物。周卉潔等[13]發(fā)現(xiàn)晚期肺癌患者在接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療后，其體內(nèi)特異性識別E. hirae 和B. intestinihominis 的記憶性Th1 細(xì)胞數(shù)量增多，預(yù)示更長的PFS。Bingula 等[1]發(fā)現(xiàn)老年NSCLC 化療后腸道菌群發(fā)生明顯改變，腸球菌和腸道巴氏桿菌的特異性記憶Th1 細(xì)胞的免疫反應(yīng)可選擇性地預(yù)測晚期肺癌患者化療后的PFS，提示腸道菌群能在化療中發(fā)揮重要作用。Daillère 等[20]的研究表明，肺癌患者在接受鉑類藥物化療后，特異性識別希拉腸球菌數(shù)量增多，提示更好的化療療效及預(yù)后。因此，完整且平衡的腸道菌群對于肺癌患者的有效化療是至關(guān)重要的。

3.3 免疫治療

針對程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）或其配體（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出現(xiàn)顯著改變了晚期NSCLC 的治療管理[13]。ICIs 對比多西紫杉醇作為晚期NSCLC 患者的二線治療，可明顯延長PFS[21]。PD-1 單抗通過阻斷PD-1/PD-L1 通路促進(jìn)T 細(xì)胞的活化、增殖及抗腫瘤效應(yīng)，并已取得較好療效[22]。然而，免疫治療雖然有著很多優(yōu)勢，但治療優(yōu)勢人群有限。近期研究表明，腸道微生物群可以影響腫瘤對免疫治療的反應(yīng)，并可能是一種潛在的預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物[23]。Katayama等[24]的研究表明肺癌患者腸道內(nèi)乳酸菌屬和梭菌屬含量越高，其免疫療效越好。周卉潔等[13]研究證實(shí)了腸道A. muciniphila 與ICIs 療效顯著相關(guān)。使用抗生素對Lewis 肺癌小鼠進(jìn)行微生物群滅菌，再口服補(bǔ)充A. muciniphila，ICIs 抗癌效果恢復(fù)。Jin 等[25]發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的多樣性與納武利尤單抗治療NSCLC的良好反應(yīng)有關(guān)，且治療前腸道微生物群的調(diào)節(jié)可能為提高ICIs 免疫治療的療效提供一種可行方法。Routy 等[26]也發(fā)現(xiàn)腸道菌群更多樣化的患者對PD-1抗體治療更敏感，且患者對治療的反應(yīng)與腸道內(nèi)嗜黏蛋白艾克曼菌的數(shù)量有關(guān)，同時研究提示抗生素可能通過改變腸道菌群來影響免疫療效，接受抗生素治療的NSCLC 總生存期明顯縮短。然而Kaderbhai 等[27]的研究則提示抗生素誘導(dǎo)的微生物群改變不影響納武利尤單抗治療NSCLC 的療效，但該研究是一項(xiàng)回顧性分析，樣本數(shù)量有限，缺乏說服力，故這一結(jié)論需要在更大的患者隊列中得到證實(shí)。

Alexandra 等[28]表明共生的雙歧桿菌屬可以促進(jìn)免疫應(yīng)答，并增強(qiáng)PD-1 單抗的療效。但研究同時指出，PD-1 單抗在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時，會減弱對自身抗原的免疫耐受而引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)性腹瀉，其發(fā)生與腸道菌群的差異有關(guān)，如擬桿菌門的擬桿菌屬及厚壁菌門的考拉菌屬對腸道黏膜起保護(hù)作用，可抑制免疫相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，而變形菌門的韋永氏球菌屬會加速胃腸道蠕動，從而促進(jìn)免疫相關(guān)性腹瀉發(fā)生。故擬桿菌屬、考拉桿菌屬、韋永氏球菌屬可以作為肺癌PD-1 單抗治療后發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉的生物標(biāo)志物。Samuelson 等[3]發(fā)現(xiàn)可發(fā)酵膳食纖維含量可改變胃腸道微生物群的組成，高纖維飲食會減少免疫相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，而低纖維飲食降低了SCFAs 水平，增加了過敏性氣道疾病。但Wu 等[29]研究還表明多運(yùn)動和適量攝入高脂肪食物可以增加患者腸道考拉菌屬的含量，也可以降低PD-1 單抗后免疫相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，此外補(bǔ)充益生菌亦可減少其發(fā)生率。而Haratani 等[30]研究表明發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者對ICIs 治療更敏感。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療常常伴隨著菌群的失調(diào)，而服用益生菌則可以幫助恢復(fù)腸道菌群平衡。益生菌對免疫系統(tǒng)的益處不斷顯現(xiàn)[13]，未來的目標(biāo)是找到可取代傳統(tǒng)療法的最佳益生菌治療方案，獲得更好的腫瘤治療療效并降低不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

近期，越來越多的研究開始探討腸道菌群與肺之間的關(guān)系。多項(xiàng)研究表明，腸黏膜下層或腸系膜淋巴結(jié)中存在大量巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，腸道致病菌群突破腸道屏障后，隨著腸道產(chǎn)生的細(xì)胞趨化因子，沿淋巴系統(tǒng)至乳糜管進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，首先能夠進(jìn)入肺循環(huán)影響免疫反應(yīng)，從而引發(fā)肺癌。腸道菌群為肺癌的發(fā)生發(fā)展、診斷、治療、預(yù)后提供了新的策略，但其臨床應(yīng)用還面臨著較多問題。不同個體腸道菌群組成不同，易受各種因素影響，且存在不穩(wěn)定性；菌群免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制尚不清楚，免疫微環(huán)境與腸道菌群之間的關(guān)系也有待探索。未來能否根據(jù)腸肺軸或腸淋巴理論來指導(dǎo)肺癌的治療，仍需進(jìn)一步探討肺癌和腸道菌群之間的關(guān)系及機(jī)制。