孫遠(yuǎn)征，趙廣然，劉彥麟，于天洋

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

慢性神經(jīng)退行性疾病是由于中樞神經(jīng)組織慢性退行性變性所產(chǎn)生的系列疾病總稱。其以神經(jīng)元或其髓鞘進(jìn)行性減少為主要病理特征，疾病后期神經(jīng)元等細(xì)胞出現(xiàn)不可逆的變性死亡。臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能等不同程度下降,病情隨著時(shí)間加重，影響患者生活質(zhì)量[1]。Toll 樣受體(Toll like receptor，TLR)是先天性免疫反應(yīng)識(shí)別病原體的一個(gè)重要分子，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。已有研究證實(shí)慢性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)炎癥關(guān)系密切[2-3]，其中TLR4- NF-κB炎癥信號(hào)通路參與了慢性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過(guò)程[4]。近年來(lái)針刺療法對(duì)于慢性神經(jīng)退行性疾病臨床療效可觀，針刺抗炎作用機(jī)制也得到越來(lái)越多學(xué)者的研究，本研究就針刺調(diào)控TLR4-NF-κB通路與慢性神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述，為治療慢性神經(jīng)退行性疾病提供新思路。

1 TLR4-NF-κB信號(hào)通路

1.1 TLR4

TLR(Toll-like receptor)家族最早發(fā)現(xiàn)于果蠅體內(nèi)，主要分布于免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，均屬I型跨膜蛋白，胞外區(qū)由亮氨酸重復(fù)序列(Leucine-rich repeats，LRR)功能區(qū)構(gòu)成，為配體特異性識(shí)別的部位，TLR家族的配體種類覆蓋面十分廣泛，胞內(nèi)區(qū)由Toll /IL-1受體(Toll/IL-1 receptor，TIR)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，介導(dǎo)TLR與接頭蛋白之間的相互作用。TLR4 因其胞外LRR功能區(qū)特異性識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(Pathogen associated molecular pattem，PAMP)而成為最主要的特異識(shí)別LPS受體。TLR4受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞及星型膠質(zhì)細(xì)胞，且在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)水平最高[5]。TLR4的N端主要位于細(xì)胞外，主要用來(lái)特異識(shí)別LPS等PAMPs，C端位于細(xì)胞內(nèi)，包含1個(gè)TIR結(jié)構(gòu)域，主要用來(lái)刺激接頭蛋白從而激活下游信號(hào)通路[6]?？缒^(qū)由富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域組成。TLR4能夠識(shí)別并結(jié)合相應(yīng)的病原相關(guān)分子模式從而引發(fā)機(jī)體的固有免疫反應(yīng)，在神經(jīng)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)重要位置[7-8]。

1.2 NF-κB

NF-κB(Nuclear factor，transcription factor，核因子-κB)是一種具有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，是 NF-κB/Rel 蛋白家族成員之一，其中 p65 /p50 是存在最廣泛且是目前研究最多的二聚體復(fù)合物[9]。NF-κB 在炎性反應(yīng)中能夠與多種炎性反應(yīng)調(diào)控基因的啟動(dòng)子相結(jié)合，從而調(diào)控炎癥反應(yīng)。無(wú)外界刺激時(shí)，NF-κB通常以非活性的p65 /p50 /NF-κB抑制因子α(Inhibitor of NF-κB-α，IκB-α)三聚體復(fù)合物形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，呈不活化狀態(tài)。在細(xì)胞因子等多種刺激因素作用下，IKK(I-κB激酶)激活，I-κB磷酸化、泛素化后被蛋白酶降解，進(jìn)而導(dǎo)致 NF-κB 的核定位信號(hào)序列暴露，并易位到細(xì)胞核，增強(qiáng)炎性酶類靶基因(如細(xì)胞因子、黏附分子等)的表達(dá)，最終影響炎癥、氧化應(yīng)激及細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化凋亡等生物學(xué)功能[10-11]。

1.3 TLR4-NFkB信號(hào)通路

TLR4作為最早發(fā)現(xiàn)且研究最深的TLRs家族的1個(gè)受體，在外源性或內(nèi)源性刺激下可被激活，激活后的TLR4主要通過(guò)兩條通路參與胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，即MyD88依賴途徑和MyD88非依賴性途徑[12]。

MyD88最初發(fā)現(xiàn)于髓樣細(xì)胞的分化中，由296個(gè)氨基酸殘基組成，具有3個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)域，即N端的死亡結(jié)構(gòu)域(Death domain，DD)、C端的TIR結(jié)構(gòu)域中的成員和中間的INT結(jié)構(gòu)域。當(dāng)TLRs識(shí)別PMAPs后，發(fā)生二聚化形成TLR4/MD2復(fù)合物，信號(hào)由胞外傳遞到胞內(nèi)以募集下游的接頭蛋白分子。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域TIR與MyD88的羧基端結(jié)合，使其氨基端死亡結(jié)構(gòu)區(qū)域活化，形成TLR-MyD活性復(fù)合體。同時(shí)MyD88氨基端再與IL-1受體相關(guān)激酶 (IL-1receptor-asso-ciated kinase，IRAK)結(jié)合，IRAK由兩個(gè)活性激酶(IRAK-1和IRAK-4)以及兩個(gè)非催化亞基(IRAK-2和IRAK-3/M)組成。結(jié)合的IRAK4磷酸化IRAK1并使其從復(fù)合體中脫離，與TNF相關(guān)受體因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6) 相互作用，激活細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1(TAK1)，進(jìn)而激活NF-κB抑制物的激酶 (Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinases，IKKs)復(fù)合體，誘導(dǎo)IκB(Inhibitor of nuclear factor kappa-B) 磷酸化，從而促進(jìn)NF-κB核轉(zhuǎn)移誘發(fā)炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)許多如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎性因子、細(xì)胞表面分子和趨化因子的表達(dá)。同時(shí)TAK1也能激活促分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路，進(jìn)而激活子蛋白-1(Activator protein，AP-1), AP-1磷酸化后同樣進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控炎性因子的表達(dá)[13-14]。

非MyD88依賴性途徑也叫TRIF依賴性途徑[15]，通過(guò)含Toll/白細(xì)胞介素-1受體的IFN-β誘導(dǎo)蛋白(TIR-domain-containing adapter inducing IFN-β，TRIF)和TRIF相關(guān)的接頭分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)傳遞信息。TLRs通過(guò)與TRAM結(jié)合活化TRIF，進(jìn)一步作用于TRAF6從而激活NF-κB核易位。而這兩種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，均通過(guò)激活NF-κB分泌下游一系列促炎因子。

2 針刺調(diào)節(jié)TLR4-NFkB信號(hào)通路

臨床上針刺作為綠色療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病收效可觀，特別是對(duì)于慢性神經(jīng)退行性疾病效果更佳，目前大量研究證實(shí)針刺抗炎與膽堿能通路關(guān)系密切。其主要機(jī)理可能是針刺通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體中樞及外周迷走神經(jīng)功能，從而調(diào)節(jié)乙酰膽堿(Acetylcholine，Ach)與α7nAChR 的表達(dá)，激活生物體內(nèi)膽堿能抗炎通路，最終起到緩解炎癥反應(yīng)引起損傷的作用。其中樞環(huán)節(jié)是迷走神經(jīng)末梢釋放的Ach能夠與免疫細(xì)胞上特異性受體結(jié)合形成具有活性的生物體復(fù)合物，激活NF-κB或JAK2/STAT3等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[16-18]，抑制生物體內(nèi)促炎因子的表達(dá)。

針刺療法治療慢性炎癥性疾病中的雙向調(diào)節(jié)作用已在臨床長(zhǎng)期實(shí)踐中被廣泛驗(yàn)證[19]，針刺的雙向良性調(diào)節(jié)作用同樣也體現(xiàn)在炎癥介質(zhì)方面[20]，針刺不僅可以維持或增高抗炎細(xì)胞因子的水平，同時(shí)還能通過(guò)清除致病因素進(jìn)而抑制致炎細(xì)胞因子的合成，使炎癥反應(yīng)逐漸減少，最終恢復(fù)身體機(jī)能的平衡與穩(wěn)態(tài)。

IL-1、IL-6和TNF-α這些炎癥介質(zhì)可增加微血管壁通透性和趨化作用，激活炎癥細(xì)胞，有研究表明針刺可以降低TNF-α、IL-1和IL-6水平[21]。IL-2、IL-4是細(xì)胞因子內(nèi)源性抑制劑，能夠明顯抑制TNF-α和IL-1等促炎因子的合成和釋放，而針刺治療對(duì)IL-2、IL-4細(xì)胞因子內(nèi)源性抑制劑有明顯激活作用[22],亦充分體現(xiàn)出針刺的雙向調(diào)節(jié)作用。正常狀態(tài)下炎癥介質(zhì)處于平衡狀態(tài)，隸屬于機(jī)體完整防御系統(tǒng)的一部分，一旦平衡被打破，炎癥反應(yīng)會(huì)擴(kuò)大甚至失去控制，因此治療的重點(diǎn)是如何調(diào)整并維持其平衡。

3 針刺調(diào)節(jié)TLR4-NFkB信號(hào)通路與慢性神經(jīng)退行性疾病

3.1 肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 是一種致命性神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率約為0.002%[23]。由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生不可逆的程序性凋亡導(dǎo)致全身肌肉萎縮?；颊咦畛醣憩F(xiàn)為肌束震顫和吞咽困難，隨著病程快速發(fā)展， 運(yùn)動(dòng)能力逐漸喪失，最終死于呼吸系統(tǒng)衰竭導(dǎo)致的窒息。其具體的發(fā)病機(jī)理尚不明確，近年研究表明[24]，ALS的發(fā)生與細(xì)胞凋亡、自噬、焦亡與炎癥等多種因素密切相關(guān)，到目前為止，已經(jīng)有30多個(gè)ALS致病基因被鑒定出來(lái)，為臨床治療提供一定的思路。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ALS屬于“痿證”范疇，認(rèn)為其病位主要與肝脾腎相關(guān)，主要病機(jī)多為氣血津液不足、筋骨失養(yǎng)，因虛致病，因此治療上也多從肝脾腎論治，采用中藥及針灸治療療效顯著[25-26]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒對(duì)于ALS、PD等疾病具有神經(jīng)保護(hù)作用，研究人員[27]將hSOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠蜂毒足三里穴位注射與腹腔注射、生理鹽水注射相比較，發(fā)現(xiàn)足三里蜂毒足三里穴位注射的炎癥因子如TLR4、TNF-α在肌肉中的表達(dá)相對(duì)其他較低，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能相對(duì)其他較高，且能減少脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡。提示蜂毒足三里穴位注射治療可以改善肌肉功能，減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，延緩ALS發(fā)病的進(jìn)展。研究者認(rèn)為穴位注射可能作為一種化學(xué)刺激劑，激活穴位，隨后在ALS動(dòng)物模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與內(nèi)源性免疫調(diào)節(jié)，從而干預(yù)疾病的發(fā)展。

Jiang等[28]觀察電針針刺足三里穴位對(duì)ALS疾病伴隨的呼吸系統(tǒng)癥狀療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，電針治療降低SOD1G93A小鼠肺炎蛋白表達(dá)水平，且未接受電針治療的SOD1G93A小鼠與電針治療小鼠相比，巨噬細(xì)胞標(biāo)記物IBA-1，升高了1.69倍。經(jīng)電針治療后，支氣管周圍Ibα-1和TNF-α免疫反應(yīng)性細(xì)胞數(shù)量減少血管，免疫印跡顯示降低了肺中IL-6的蛋白水平，并增加AKT和ERK等細(xì)胞存活。研究顯示電針可以通過(guò)抑制NF-κB水平從而降低IBA-1、TNF-α、IL-6等炎癥因子，來(lái)減少ALS疾病伴隨的呼吸系統(tǒng)癥狀，延緩疾病的發(fā)展,可以作為伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀的ALS一種潛在的治療方法。

很多研究表明針灸對(duì)炎癥反應(yīng)過(guò)程具有抗炎作用，基于這個(gè)結(jié)論P(yáng)ARK等[29]進(jìn)一步探討針刺特定穴位是否可以在遺傳性ALS模型的hSOD1G93A小鼠中產(chǎn)生抗炎反應(yīng)并抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失。研究采用電針針刺足三里并發(fā)現(xiàn)，在有癥狀的hSOD1G93A動(dòng)物模型小鼠的脊髓和腦干中，小膠質(zhì)細(xì)胞活性和TNF-α表達(dá)下降。并且顯著改善了運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，減少了神經(jīng)元細(xì)胞的丟失。研究表明電針治療與抗神經(jīng)炎癥反應(yīng)之間存在潛在的功能聯(lián)系。

綜上所述,炎癥過(guò)程參與ALS疾病的發(fā)生及發(fā)展，但對(duì)于ALS的發(fā)病機(jī)制及炎癥反應(yīng)在疾病發(fā)展上的重要程度仍需繼續(xù)探討[30]。針刺的抗炎作用已有較多研究，針刺對(duì)于本病的臨床療效也極為可觀，現(xiàn)已有研究應(yīng)用針刺調(diào)節(jié)TLR4-NFκB通路來(lái)預(yù)防ALS的發(fā)生，相信在充分研究ALS發(fā)生機(jī)制與TLR4-NFκB通路的聯(lián)系后，有望采用針刺調(diào)節(jié)本通路的方式干預(yù)疾病。

3.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又稱震顫麻痹,是一種常見(jiàn)的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射異常等癥狀，多發(fā)生于50歲以上的老年人，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，人們已提出了多種關(guān)于PD發(fā)病機(jī)制的假說(shuō), 如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、蛋白異常聚集、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、神經(jīng)炎癥等，目前尚無(wú)根治PD的藥物，不同的病因病機(jī)為臨床提供不同的治療方法。中醫(yī)學(xué)多將PD歸于“痙病”范疇，本病多由于肝腎虧虛、痰瘀阻滯、脾傷痰聚等導(dǎo)致陰不斂陽(yáng)、陽(yáng)無(wú)所制和肝陽(yáng)上亢，本虛標(biāo)實(shí)是其病機(jī)關(guān)鍵[31]。治療上多以滋養(yǎng)肝腎為主，在此基礎(chǔ)上根據(jù)兼夾動(dòng)風(fēng)、血瘀、絡(luò)阻及郁結(jié)等實(shí)邪病理產(chǎn)物的不同而辨證施治[32]。

有研究者采用針刺陽(yáng)陵泉和太沖，治療1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的帕金森病(PD)小鼠模型[33]，分別觀察1 d、3 d和7 d時(shí)的炎癥指標(biāo)，結(jié)果顯示針刺后1 d和3 d抑制巨噬細(xì)胞抗原復(fù)合物-1(MAC-1)的增加，減少環(huán)氧合酶-2(COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(INOS)在第1、3、7天的表達(dá)，表明針刺抑制炎癥因子，同時(shí)在MPTP組中，第7天的紋狀體多巴胺(DA)濃度為46%，而針刺組的DA濃度為78%，且針刺抑制酪氨酸羥化酶(TH)免疫反應(yīng)性(IR)的降低，并在MPTP注射后第1、3和7天對(duì)紋狀體(ST)和黑質(zhì)(SN)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，提示針刺可作為一種神經(jīng)保護(hù)干預(yù)，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥事件，從而治療PD。

涂乾等[34]等研究針刺通過(guò)調(diào)節(jié)黑質(zhì)中NF-κB治療PD的作用，將48只雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常組、假手術(shù)組、模型組和電針(EA)組(每組各12只大鼠)。通過(guò)連續(xù)40 d皮下注射魚(yú)藤酮(1 mg/kg)建立PD模型。假手術(shù)組大鼠經(jīng)皮下注射生理鹽水。電針組每次均以2 Hz、1 mA、20 min針刺持續(xù)“風(fēng)府穴”“太沖穴”連續(xù)28 d。在第40、68天分別測(cè)量每組大鼠的行為變化并評(píng)分。結(jié)果顯示，與正常和假手術(shù)組相比，模型組大鼠的行為評(píng)分升高，通過(guò)電針干預(yù)顯著降低。模型組大鼠酪氨酸羥化酶(TH)表達(dá)降低，NF-κB表達(dá)升高，而電針組則相反。結(jié)果提示EA干預(yù)可以改善PD大鼠的行為改變，這可能與其減少黑質(zhì)中TH陽(yáng)性神經(jīng)元的丟失，下調(diào)NF-κB蛋白表達(dá)的作用有關(guān)。

王述菊等[35]研究EA干預(yù)PD疾病的信號(hào)通路時(shí)，認(rèn)為EA通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠黑質(zhì)中ERK1/2信號(hào)和TNF-α和IL-1β蛋白，從而改善PD癥狀，研究人員將32只雄性大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、假手術(shù)組、模型組和EA組。EA組每天針刺風(fēng)府太沖穴持續(xù)14 d，并用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)SN組織中酪氨酸羥化酶(TH)、p-ERK 1/2、炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1P蛋白的表達(dá)水平，野外試驗(yàn)評(píng)估大鼠的水平和垂直運(yùn)動(dòng)能力。結(jié)果顯示，模型組的水平和垂直運(yùn)動(dòng)得分顯著低于正常對(duì)照組，EA組顯著高于模型組，TH蛋白的表達(dá)水平明顯升高，p-ERK 1/2、TNF-α和IL-1β蛋白的表達(dá)水平顯著下調(diào)。提示EA療法改善PD大鼠的運(yùn)動(dòng)能力，與其下調(diào)p-ERK 1/2、TNF-α和IL-1β蛋白的表達(dá)水平以及上調(diào)TH的表達(dá)有關(guān)SN中的蛋白質(zhì)相關(guān)。

對(duì)于PD疾病，目前臨床上還缺乏能長(zhǎng)期改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀及認(rèn)知功能障礙的治療藥物，針刺對(duì)于PD患者具有一定臨床療效，具體通過(guò)調(diào)節(jié)本通路影響疾病有一定的研究，但針刺的穴位以及是否通電仍沒(méi)有定論。以該通路作為切入點(diǎn)，不僅有利于深入針刺對(duì)于PD的作用機(jī)制的研究，而且有助于揭示本病的發(fā)病機(jī)制。

3.3 阿爾茲海默病

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease, AD)作為最典型的慢性神經(jīng)退行性疾病，早期主要表現(xiàn)為記憶力減退，隨著病程的進(jìn)展最終出現(xiàn)語(yǔ)言障礙、認(rèn)知功能缺失和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀[36]。本病的病理基礎(chǔ)認(rèn)為是神經(jīng)元細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloidy，Aβ)沉積和Tau微管相關(guān)蛋白磷酸化引起神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確[37]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD屬于“癡呆”范疇，一般認(rèn)為是由于年老肝腎虧損、腦髓失充導(dǎo)致的氣血不足、腎精虧耗和腦髓失養(yǎng)，或氣郁、痰濁和瘀血等痹阻而成，治療上以治療腎精虧虛、髓海不足為基礎(chǔ)，虛證以補(bǔ)腎健脾養(yǎng)髓為主，實(shí)證則以化痰祛瘀開(kāi)竅為主[38]。

Cai等[39]在觀察電針治療5XFAD小鼠(AD模型小鼠)時(shí)發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)處理的5XFAD小鼠與非5XFAD小鼠相比，新物體的探索時(shí)間縮短了1.4倍，而運(yùn)用電針太溪穴治療的小鼠在NOR(Novel object recognition)試驗(yàn)中對(duì)新物體探索時(shí)間相比5XFAD小鼠增加了1.3倍，在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)同模型組小鼠相比，經(jīng)過(guò)電針治療的5XFAD小鼠前額葉皮層中的小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物-CD11b、星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物-GFAP以及COX-2含量分別減少1.9倍、1.5倍和1.6倍，說(shuō)明認(rèn)知功能的改善很有可能是通過(guò)抗炎機(jī)制發(fā)揮作用的。為證明電針是否能影響Aβ淀粉樣蛋白的沉積，研究者運(yùn)用蛋白印跡和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定Aβ1-42產(chǎn)生相關(guān)蛋白APP、APOE和BACE含量，發(fā)現(xiàn)5XFAD小鼠前額葉皮層中APP、APOE和BACE的含量分別比非5XFAD小鼠含量增加4.3、5.4、1.5倍，而電針治療后APP含量較未處理的5XFAD小鼠減少1.5倍，APOE和BACE蛋白含量也出現(xiàn)減少，這充分說(shuō)明了電針治療可以減輕Aβ淀粉樣蛋白在前額葉皮層的沉積從而改善疾病進(jìn)程。

Feng PP等[40]研究發(fā)現(xiàn)同術(shù)后認(rèn)知功能障礙小鼠相比，電針治療的術(shù)后認(rèn)知功能障礙小鼠在第3、7天的水迷宮測(cè)試中均有改善，接下來(lái)研究者運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定小鼠在術(shù)后第3、7天的IL-1β、IL-6、TNF-α以及HGMB1的含量發(fā)現(xiàn)模型組小鼠的含量較對(duì)照組顯著增多，而電針治療后的小鼠在術(shù)后第3、7天IL-1β、IL-6和TNF-α以及HGMB1的含量較模型組則顯著減少，說(shuō)明電針可以通過(guò)減少小鼠海馬體中促炎因子的釋放從而改善小鼠受損的認(rèn)知功能。研究者同時(shí)還發(fā)現(xiàn)電針治療后小鼠海馬體中TLR2和TLR4含量同疾病進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，因此可以說(shuō)明電針治療的小鼠可能是通過(guò)負(fù)調(diào)控海馬體中TLR2/4通路從而降低促炎因子IL-1β、IL-6,TNF-α以及HGMB1的分泌水平。Vereker E等[41]闡述在術(shù)后認(rèn)知功能障礙動(dòng)物模型中，電針可以通過(guò)負(fù)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞TLR2/4信號(hào)通路從而減輕炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知功能損害。

綜上所述,可以發(fā)現(xiàn)針刺不僅治療阿爾茲海默癥效果可觀，而且針刺通過(guò)調(diào)控TLR4通路參與AD病程，但對(duì)于具體全面的調(diào)控干預(yù)機(jī)制目前還不清晰，相信在充分研究AD發(fā)生機(jī)制與TLR4的聯(lián)系后，有望用調(diào)節(jié)本通路的方式干預(yù)疾病。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病已經(jīng)成為導(dǎo)致人類死亡和致殘的主要原因之一，炎癥作為諸多疾病相關(guān)性較高的方面影響著疾病的轉(zhuǎn)歸，神經(jīng)系統(tǒng)也不例外，持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)使疾病加重,產(chǎn)生神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元病變之間的惡性循環(huán),致使更多的神經(jīng)元死亡。TLR4-NF-κB信號(hào)通路在多種慢性神經(jīng)退行性疾病發(fā)病中均有參與，進(jìn)一步探索本信號(hào)通路與疾病的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，從而輔助臨床用藥是繼續(xù)研究的方向。針刺作為現(xiàn)今流行的外治法，具有安全無(wú)副作用等優(yōu)點(diǎn)。針刺作用的基礎(chǔ)研究逐漸被更多學(xué)者關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)了針灸可以調(diào)節(jié)炎癥的分子機(jī)制，更為可貴的是它可以通過(guò)雙向調(diào)節(jié)炎癥通路，干預(yù)疾病，這種特殊的效應(yīng)是其他誘導(dǎo)和抑制炎癥的藥物無(wú)法比擬的。

雖然針刺通過(guò)影響TLR4-NF-κB信號(hào)通路在多種慢性神經(jīng)退行性疾病中起到重要作用，但同時(shí)在許多方面還需進(jìn)一步探討：許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因和確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，這影響了診斷和治療；神經(jīng)炎癥是不是神經(jīng)退行疾病的始發(fā)因素還有待確定和研究；針刺調(diào)節(jié)炎癥的研究目前只是一個(gè)開(kāi)端，在具體通路和環(huán)節(jié)方面還需要做更多具體深入的研究，從而為針刺抗抑郁提供相關(guān)理論依據(jù)。因而,研究針刺通過(guò)影響TLR4-NF-κB信號(hào)通路在治療慢性神經(jīng)退行性疾病中的作用對(duì)炎癥的調(diào)控成為治療神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)新思路,也為對(duì)針灸作用機(jī)制的探討指出了一個(gè)新方向。