王 燕，鄭 容

(國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100021)

甲狀腺癌是人體內(nèi)分泌腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤，且發(fā)病率逐年上升[1]；其中90%的病理類型為分化型甲狀腺癌 (differentiated thyroid carcinoma,DTC)，包括乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)和濾泡狀甲狀腺癌(follicular thyroid cancer,FTC)。DTC惡性度低、進(jìn)展緩慢、總體預(yù)后較好，10年生存率可達(dá)90%；但10%～15% DTC患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺為最常見部位，其次為骨。DTC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，早期可無癥狀或癥狀較輕，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)重度癌性骨痛、病理性骨折、高鈣血癥及脊髓壓迫綜合征等[2]。131I能通過細(xì)胞表面鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium/iodide symporter,NIS)特異性濃聚在對分化良好的DTC轉(zhuǎn)移灶內(nèi)殺死癌細(xì)胞[3]。本文針對131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移效果及其影響因素進(jìn)行綜述。

1 131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移效果

131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移效果分為近期療效和遠(yuǎn)期療效。對近期療效主要通過骨痛緩解率、血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)降低水平、轉(zhuǎn)移灶縮小和穩(wěn)定與否加以評價(jià)；對遠(yuǎn)期療效則主要采用中位生存期、5年或10年生存率等長期隨訪指標(biāo)。

1.1 近期療效131I治療后，約34.9%～70.8%的DTC骨轉(zhuǎn)移患者血清Tg降低，約27.7%～52.8%患者Tg保持穩(wěn)定[4-9]；如波動(dòng)較大，原因可能在于個(gè)體差異、對131I反應(yīng)程度不同或樣本量小致結(jié)果出現(xiàn)偏差。131I對緩解DTC骨轉(zhuǎn)移患者骨痛具有較好效果，緩解率為53.7%～86.15%[4-7,10-11]；部分患者經(jīng)多次治療后骨痛可從部分緩解達(dá)到完全緩解[11]。131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移所致骨痛的有效率與患者年齡、性別、腫瘤病理類型及是否合并其他部位轉(zhuǎn)移等因素?zé)o明顯相關(guān)[6,10]。影像學(xué)檢查包括X線、CT、MRI和核素顯像等可用于評估骨轉(zhuǎn)移灶變化，如消失、縮小、穩(wěn)定或增大、增多等。經(jīng)單純131I治療后，DTC骨轉(zhuǎn)移病灶緩解率為2.8%～55.8%，可能與個(gè)體差異、骨轉(zhuǎn)移程度不同及樣本量小等因素有關(guān)[4-6,9-11]；在部分研究[4,6,9]中，經(jīng)單純131I治療后，DTC骨轉(zhuǎn)移緩解率低于3.5%，但54%以上患者病情穩(wěn)定。

1.2 遠(yuǎn)期療效 DTC骨轉(zhuǎn)移合并其他疾病患者生存率低；經(jīng)131I聯(lián)合其他治療患者生存率高于單一131I治療。QIU等[6]觀察131I對106例DTC骨轉(zhuǎn)移患者的療效，中位隨訪時(shí)間10.53年，其中僅5例病灶不攝碘，治療后5年、10年生存率分別為86.5%和57.9%。羅娟章等[8]隨訪觀察60例DTC骨轉(zhuǎn)移患者，其中26例接受131I治療，5年和10年生存率為73.1%和24.7%。QIU等[9]對DTC高功能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果顯示，經(jīng)單一131I或聯(lián)合其他方式治療后，DTC骨轉(zhuǎn)移患者10年生存率為50%。鄭容等[11]于1973—1999年對32例DTC骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行長期隨訪，中位隨訪時(shí)間19年，全部患者5年和10年總生存率分別為91%和79%；骨轉(zhuǎn)移后5年和10年生存率分別為71%和53%，接受單純131I治療者5年生存率為61%；14例單純骨轉(zhuǎn)移患者5年生存率為100%，18例合并其他部位轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后5年生存率為47%，其生存率存在顯著差別。PITTAS等[12]隨訪146例DTC骨轉(zhuǎn)移患者38年，其中74例接受131I治療者5年生存率為39%，5年和10年總體生存率為25%和13%。BERNIER等[13]觀察109例DTC骨轉(zhuǎn)移患者，其中95例接受131I治療，治療劑量≤7.4 GBq者中位生存時(shí)間2.4年，>7.4 GBq者中位生存時(shí)間5.6年；5、10及20年總生存率分別為41%、15%和7%。SCHLUMBERGER等[14]以131I聯(lián)合或治療方式或單獨(dú)治療394例甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移和/或骨轉(zhuǎn)移，其中108例單純骨轉(zhuǎn)移患者10年生存率21%；72例合并肺轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移患者10年生存率13%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；全部患者5、10、15年生存率為55%、40%和33%。ORITA等[15]回顧性分析52例DTC骨轉(zhuǎn)移患者，中位隨訪時(shí)間4.3年，其中26接受131I治療者5年生存率為59%，DTC骨轉(zhuǎn)移患者5年疾病特異性生存率為36%、10年為10%。許艷紅等[16]對28例以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的DTC患者進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)其5年和10年生存率分別為93.0%和71.0%。CALIFANO等[17]分析52例DTC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后情況，其中42例接受131I治療，診斷骨轉(zhuǎn)移后中位隨訪時(shí)間為34個(gè)月，確診骨轉(zhuǎn)移后2、5、10年生存率分別為63.5%、38.0%和9.7%。ZETTINIG等[18]對41例DTC骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行隨訪，其中32例接受131I治療者5年生存率84%，而未接受131I治療者5年生存率僅20%。

盛方軍等[5]對比放射治療(簡稱放療)和131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移的效果，發(fā)現(xiàn)131I治療組5年生存率75.38%，放療組5年生存率61.82%，提示131I治療有助于延長患者總體生存期。汪永旭等[7]分析131I聯(lián)合甘氨雙唑鈉治療DTC骨轉(zhuǎn)移的療效，單純131I治療組5年生存率為55.56%，聯(lián)合治療組為 75.93%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WU等[19]對77例DTC骨轉(zhuǎn)移患者隨訪41年，其中23例僅接受131I治療者中位生存期為3.9年，1、2、3、5、10年生存率為86%、81%、61%、35%和23%；54例接受131I聯(lián)合其他治療者中位生存期為7.7年，1、2、3、5、10年生存率為96%、92%、86%、69%和30%。

2 131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移療效的影響因素

骨轉(zhuǎn)移病灶是否攝碘、131I累積劑量、年齡、病理類型、是否合并骨外器官轉(zhuǎn)移、131I聯(lián)合其他治療方式、骨轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)時(shí)間、是否存在臨床骨相關(guān)事件(skeletal-related events,SRE)及骨轉(zhuǎn)移灶大小及數(shù)量均可影響131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移的療效，且各因素之間存在交互作用，應(yīng)予全面考慮、綜合評價(jià)。

骨轉(zhuǎn)移灶是否攝碘直接影響療效，轉(zhuǎn)移灶攝碘者生存率較高[20-22]。MATTA-COELHO等[22]發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶攝碘DTC患者5年和10年生存率分別為76%和67%，不攝碘者分別為44%和31%。隨著131I治療次數(shù)和累積劑量增高，總生存率亦有所提升[13,19]。ORITA等[15]認(rèn)為接受131I治療患者具有明顯生存優(yōu)勢(131I累積劑量100～600 mCi)。DURANTE等[23]觀察444例DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶不攝碘者預(yù)后差，10年生存率僅為10%，中位生存期僅為3～5年。年齡亦為影響療效的重要因素，年齡較小者預(yù)后明顯好于年齡較大者[4,8,10,13,19]；<45歲患者中位生存期為15.2年，≥45歲者中位生存期僅為3.3年[13]；且131I治療對于年齡<45歲患者緩解骨痛、清除病灶及降低Tg效果均較好[4,10]。既往研究[4,10]顯示，131I 對PTC患者的療效優(yōu)于FTC。CALIFANO等[17]分析與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)死亡率，發(fā)現(xiàn)PTC死亡者多無骨轉(zhuǎn)移。131I治療對于DTC骨轉(zhuǎn)移伴肺、縱隔、肝、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的效果明顯低于僅發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者[4,6,8-13,15,20,23]。羅娟章等[8]發(fā)現(xiàn)，多臟器轉(zhuǎn)移患者10年生存率為0；另有研究[6,9,23]顯示，伴骨外其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者10年生存率與單純骨轉(zhuǎn)移患者相差1～3倍。

相比單純131I治療，131I聯(lián)合手術(shù)可取得更好療效[6,11,13,18]；經(jīng)131I聯(lián)合手術(shù)治療后，DTC骨轉(zhuǎn)移患者10年生存率為69.71%，而接受單純131I治療者10年生存率為45.07%[6]。一項(xiàng)回顧性研究[24]表明，經(jīng)皮骨成形術(shù)聯(lián)合131I治療可獲得良好的降低Tg、緩解骨痛、增強(qiáng)骨穩(wěn)定性等療效。有學(xué)者[6]認(rèn)為應(yīng)以手術(shù)治療有限數(shù)量或單一骨轉(zhuǎn)移，尤其是出現(xiàn)病理性骨折或壓迫癥狀者，術(shù)后以131I作為輔助治療。131I聯(lián)合放射增敏劑甘氨雙唑鈉可提高患者5年生存率，且降低Tg、減輕骨痛效果優(yōu)于單純131I[7]。131I聯(lián)合其他治療手段，包括手術(shù)、放療、靶向治療、藥物(抑制骨吸收藥物)等，可使DTC骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期達(dá)到7.7年(95%CI5.4～9.9年)，而單純131I治療后中位生存期僅3.9年(95%CI2.0～5.8年)[19]。ANDRADE等[25]認(rèn)為131I聯(lián)合唑來膦酸能減少患者發(fā)生新的SRE的機(jī)會(huì)，還可能影響總體生存率。

骨轉(zhuǎn)移作為DTC首發(fā)癥狀而確診者預(yù)后好于治療后隨訪過程中發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移者[13,15-16,20]，原因可能是經(jīng)131I治療后形成的骨轉(zhuǎn)移病灶相比治療前骨轉(zhuǎn)移灶更具有侵襲性[13]。SRE通常指惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致病理性骨折、需要放療干預(yù)的骨痛、須手術(shù)治療或預(yù)防即將發(fā)生的骨折以及脊髓壓迫和高鈣血癥；出現(xiàn)SRE可能降低患者生活質(zhì)量和生存期[20,25-26]。在骨轉(zhuǎn)移灶大小及數(shù)量方面，骨轉(zhuǎn)移灶越大、數(shù)量越多，則131I療效越差[26，6,20,25]，單一轉(zhuǎn)移灶患者10年生存率74.41%，出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶后降至47.07%[6]。

3 131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移的安全性

131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng)較少。PETRICH等[21]發(fā)現(xiàn)年齡<45歲患者治療過程中僅出現(xiàn)血細(xì)胞減少；而99例年齡≥45歲患者中，36例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中20例出現(xiàn)中、重度血細(xì)胞減少，4例出現(xiàn)骨髓增生抑制，4例出現(xiàn)急性髓系白血病。鄭容等[11]的研究結(jié)果顯示，32例中，25例出現(xiàn)全身乏力或輕微消化道癥狀，7例甲狀腺區(qū)疼痛，1例伴甲狀腺區(qū)軟組織腫脹；經(jīng)對癥處理1～2周后癥狀消失。

4 小結(jié)

131I是治療DTC骨轉(zhuǎn)移的主要手段之一，安全性較好，可有效改善患者預(yù)后。病灶攝碘、攝碘劑量高、患者年齡較輕、DTC病理亞型為PTC、未合并骨外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、131I聯(lián)合其他治療、以骨轉(zhuǎn)移為DTC首發(fā)癥狀、無SRE、轉(zhuǎn)移灶小及數(shù)量少者預(yù)后較好。