朱 博，馮福民，戴二黑

在世界范圍內(nèi)，各個(gè)國家仍遭受由HBV傳播帶來的風(fēng)險(xiǎn)，HBV感染是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問題。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球約有2.57億人患有慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），約有50%的嬰兒出生在CHB高度流行的國家。我國累計(jì)約有7000萬HBV感染者，占全球感染者的1/3，是世界上慢性HBV感染負(fù)擔(dān)最重的國家。當(dāng)前在我國政府以及各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生部門的積極應(yīng)對(duì)下，我國正向CHB中度流行地區(qū)過渡，但是在我國2017年傳染病病例報(bào)告中，CHB仍占所有報(bào)告病例的14.25%，這一比例較高主要是由于HBV母嬰傳播造成的[1]。有統(tǒng)計(jì)顯示，現(xiàn)階段我國生育率最高的年齡組人群也是CHB患病率居首位的人群，其患病率達(dá)5.3%，增加了HBV母嬰傳播的幾率。可見，阻斷HBV母嬰傳播對(duì)我國CHB的全面控制至關(guān)重要，是現(xiàn)階段工作的重中之重，也是實(shí)現(xiàn)WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)（兒童HBsAg流行率不超過0.1%）并最終根除病毒的關(guān)鍵。

1 阻斷HBV母嬰傳播的必要性

通常，CHB的無癥狀表現(xiàn)會(huì)持續(xù)數(shù)十年，直至出現(xiàn)生命威脅。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有88.7萬人死于HBV感染相關(guān)疾病[2]，我國77%的肝硬化和84%的肝癌是由HBV感染導(dǎo)致[3]。研究顯示，HBV感染時(shí)的年齡決定著是否發(fā)展為慢性化，年齡越小發(fā)展為慢性化狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)越高[4]。此外，一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究顯示20～29歲育齡期婦女的CHB患病率約為5.3%，患病率雖有所下降，但每年也有多達(dá)75萬～100萬的嬰兒為HBsAg陽性孕婦所分娩，母親HBeAg陽性和體內(nèi)HBV DNA的高載量是造成母嬰傳播的重要危險(xiǎn)因素[5]。聯(lián)合免疫策略即乙型肝炎（乙肝）疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）的實(shí)施可使HBV感染風(fēng)險(xiǎn)由70%～90%降低至5%～10%，大多數(shù)免疫預(yù)防失敗的嬰兒，其母體HBV DNA水平較高，當(dāng)母親體內(nèi)血清HBV DNA載量達(dá)8 log10copies/ml時(shí)，HBV感染率可由載量為6 log10copies/ml時(shí)的2.5%增加到12.4%[6]。另有研究表明，母體內(nèi)高HBV DNA載量及其活躍復(fù)制與HBeAg相關(guān)[7]。HBeAg通過對(duì)Th1/Th2、Treg/Th17和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)HBV免疫逃逸，抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)HBV的清除，導(dǎo)致HBV持續(xù)復(fù)制[8]。因此，由于乙肝的難以治愈性以及低年齡感染慢性化率較高的情況，尤其針對(duì)HBsAg和HBeAg雙陽性且高病毒載量的孕婦這一特殊群體進(jìn)行母嬰阻斷是從根本上消除CHB的關(guān)鍵。

2 HBV母嬰傳播的影響因素

2.1 分娩方式 HBV母嬰傳播受分娩方式影響。一是陰道分娩過程中子宮收縮、產(chǎn)道擠壓易引起胎兒皮膚破損，母親血液和體液中的病毒侵入以及胎兒吞咽羊水和陰道分泌物造成感染；二是剖宮產(chǎn)出血量較大，胎兒暴露引起感染[9]。但是上述結(jié)論均存在質(zhì)疑。Chen等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示，陰道分娩并不會(huì)增加HBV母嬰傳播發(fā)生率，現(xiàn)有證據(jù)也不支持剖宮產(chǎn)可以預(yù)防母嬰傳播的結(jié)論，但是，對(duì)于病毒載量較高的孕婦，這一結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎。我國2020 年頒布的《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020）》[11]指出行剖宮產(chǎn)術(shù)并不會(huì)降低 HBV母嬰傳播率，因此不推薦以預(yù)防HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)術(shù)。因此，剖宮產(chǎn)術(shù)的選擇與否更重要的是依據(jù)產(chǎn)科指征，而當(dāng)產(chǎn)婦HBV DNA載量較高時(shí)，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)婦意愿、癥狀再行判斷。

2.2 喂養(yǎng)方式 母乳中的營養(yǎng)物質(zhì)和其他成分對(duì)嬰兒的益處是其他食品所不能替代的。有研究認(rèn)為，HBV感染的孕婦接受抗病毒治療和嬰兒主動(dòng)/被動(dòng)免疫正常實(shí)施的情況下，嬰兒感染的幾率并未因?yàn)槟溉槲桂B(yǎng)而增加[12]。而有學(xué)者認(rèn)為盡管初乳中血清含量較少，但是乳汁作為母嬰之間重要的接觸物質(zhì)，母親乳汁血清中相對(duì)較高的HBV DNA載量可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒感染[13]。另有研究顯示，盡管在乳汁中能夠檢測(cè)到替諾福韋（tenofovir, TDF），但嬰兒能夠接觸并吸收到的量微乎其微[14]。我國最新CHB防治指南提出應(yīng)用TDF不是母乳喂養(yǎng)禁忌證[15]。因此，妊娠合并CHB的女性以預(yù)防母嬰傳播為目的接受TDF治療時(shí)，可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

3 當(dāng)前HBV母嬰阻斷策略研究進(jìn)展

3.1 產(chǎn)后主動(dòng)/被動(dòng)聯(lián)合免疫策略 我國于1992年將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃管理。自2005年起，中國全部新生兒接種乙肝疫苗不再收取任何費(fèi)用。后續(xù)相繼實(shí)施的各項(xiàng)措施對(duì)我國HBV的防控工作具有較強(qiáng)的推動(dòng)作用。全國監(jiān)測(cè)系統(tǒng)報(bào)告的嬰兒3劑乙肝疫苗覆蓋率從1992年的30.0%增加到2015年的99.6%，5歲以下兒童HBsAg陽性率也顯著下降[16]。不僅如此，高危人群及免疫力低下者的及時(shí)接種對(duì)防控其HBV感染也取得顯著效果[17]。

多項(xiàng)以HBsAg及HBeAg雙陽性孕婦為研究對(duì)象的研究表明，HBIG可在短期內(nèi)增加孕婦體內(nèi)抗-HBs的水平，這可能會(huì)加強(qiáng)對(duì)嬰兒的保護(hù)，且這種保護(hù)會(huì)持續(xù)到疫苗在嬰兒體內(nèi)獲得響應(yīng)[18]?？紤]到單獨(dú)使用HBIG或疫苗會(huì)在一定程度上限制預(yù)防HBV母嬰傳播的有效性，許多研究建議兩者聯(lián)合使用[19]。但對(duì)HBsAg陽性而HBeAg陰性母親分娩的足月兒，HBIG的附加益處尚不清楚[20]。盡管如此，WHO仍建議對(duì)HBsAg陽性母親分娩的新生兒在出生24 h內(nèi)使用HBIG作為乙肝疫苗的輔助藥物[21]。但是在全球范圍內(nèi)，由于供應(yīng)、安全或成本問題，HBIG的管理可行性還較差，因此體現(xiàn)出抗病毒治療的優(yōu)勢(shì)，抗病毒藥物價(jià)格相對(duì)低廉且無須冷鏈配送。這提示對(duì)于難以正常提供HBIG的國家和地區(qū)，可以綜合考慮孕婦的HBeAg狀態(tài)、病毒載量和接受抗病毒治療的方案等決定是否使用HBIG。

3.2 妊娠期抗病毒治療 全球范圍內(nèi)聯(lián)合免疫策略的實(shí)施充滿挑戰(zhàn)。一方面是HBIG獲得的局限性，另一方面是這種策略并不能預(yù)防所有的HBV母嬰傳播。但是，妊娠期通過服用抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的方法得到較多研究者的認(rèn)可[30-31，37]。

3.2.1 抗病毒治療的時(shí)機(jī) 妊娠是母體的一種免疫耐受狀態(tài)，孕期母體對(duì)胎兒和胎盤缺乏免疫應(yīng)答。HBV的跨胎盤傳播主要發(fā)生在妊娠28周后，同時(shí)妊娠后期胎兒各器官已經(jīng)發(fā)育成熟，抗病毒治療的致畸風(fēng)險(xiǎn)大大降低，是母體用藥相對(duì)安全的時(shí)期。而抗病毒藥物的使用，不僅要考慮母親的肝炎狀態(tài)、胎兒發(fā)育等方面，還要考慮藥物代謝周期以及作用時(shí)間，因此，妊娠期HBV感染的管理充滿挑戰(zhàn)。各國推薦的抗病毒治療時(shí)間也不盡相同。根據(jù)美國肝病研究協(xié)會(huì)和亞太肝病研究協(xié)會(huì)制訂的HBV防治指南建議，孕婦治療的起點(diǎn)應(yīng)該為妊娠28～32周[22-23]。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)則推薦在妊娠24～28周時(shí)開始治療[24]。我國指南推薦，當(dāng)孕婦血清HBV DNA＞2×105IU/ml時(shí)，于妊娠24～28周開始采取抗病毒治療以預(yù)防HBV母嬰傳播[15]。除此之外，也有學(xué)者認(rèn)為，較早的時(shí)期進(jìn)行抗病毒治療是較為合適的時(shí)機(jī)，可以使母體有足夠的時(shí)間降低分娩時(shí)的HBV DNA水平。臨床實(shí)踐中，應(yīng)結(jié)合患者意愿、HBV DNA水平和ALT水平選擇孕中期或孕晚期開始抗病毒治療。

3.2.2 抗病毒藥物的選擇 近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道證實(shí)了在實(shí)施聯(lián)合免疫的情況下，抗病毒治療預(yù)防高病毒載量母親發(fā)生HBV母嬰傳播的有效性和安全性。

3.2.2.1 拉米夫定（lamivudine, LAM） LAM 是一種具有抗HBV復(fù)制活性的反轉(zhuǎn)錄酶核苷抑制劑，可有效抑制病毒的復(fù)制，降低孕婦體內(nèi)的病毒載量，有效預(yù)防HBV母嬰傳播并且對(duì)孕婦和胎兒是安全的，但其易誘發(fā)病毒突變，并且在病毒載量非常低甚至無法檢出的情況下可出現(xiàn)復(fù)雜的耐藥譜[25]。

3.2.2.2 替比夫定（telbivudine, TBV） TBV屬于合成的胸腺嘧啶核苷類似物，直接特異性抑制HBV DNA的聚合酶。研究證明，該藥阻斷HBV母嬰傳播的療效優(yōu)于之前使用較多的LAM[26-27]。然而，有研究顯示，持續(xù)1年使用TBV出現(xiàn)耐藥率為5%，而若持續(xù)使用2年，耐藥率升至11%[28]。由此可見，沒必要在整個(gè)孕期使用TBV，應(yīng)在孕期合理的時(shí)間開始使用并監(jiān)測(cè)耐藥的發(fā)生。

3.2.2.3 TDF TDF 是一種有效的核苷酸類似物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有較高的耐藥屏障且對(duì)母嬰的安全性較好[29]。一項(xiàng)來自中國的研究納入了71例HBV DNA＞106IU/ml的孕婦，治療組孕婦于妊娠26～32周開始每日口服TDF 300 mg并在分娩當(dāng)日停藥，對(duì)照組不接受任何治療，2組的阻斷成功率分別為100%和90.3%，且整體安全性良好[30]。一項(xiàng)關(guān)于TDF的Meta分析指出，與接受其他抗病毒藥物進(jìn)行治療相比，TDF顯著降低了孕婦HBV DNA水平，以及嬰兒HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、HBV DNA陽性率和免疫預(yù)防失敗率[31]。盡管有研究表明，對(duì)于那些并非處于妊娠期的CHB患者，長期使用TDF治療與發(fā)生代謝性骨病和腎功能不全有關(guān)[32]，而胎兒時(shí)期暴露于TDF對(duì)低月齡嬰兒的骨密度和中性粒細(xì)胞減少癥有消極作用[33]，但目前為止，短期隨訪中還沒有關(guān)于孕期使用此藥進(jìn)行母嬰阻斷導(dǎo)致重大安全性事件的報(bào)道[34]。先前有研究表明，對(duì)CHB患者進(jìn)行長達(dá)3年的TDF單藥治療并未產(chǎn)生耐藥，甚至在長達(dá)6年的單藥治療中，耐藥或突破性病毒血癥的發(fā)生率也不到1%[35]。

為了選擇更優(yōu)的藥物，許多研究比較了上述3種藥物的療效和安全性。陳文靜等[36]研究表明，TBV和TDF阻斷HBV母嬰傳播的效果并無顯著差異，但是在改善孕婦肝功能方面，TDF的療效優(yōu)于TBV。另外一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析關(guān)注了LAM、TBV和TDF之間的療效比較，共納入75項(xiàng)研究，涉及12 740例高病毒載量孕婦，該研究基于貝葉斯分析的排序概率多重比較，結(jié)果顯示TDF（SUCRA=96.83%）比其他2種藥物更有效[37]。雖然TDF在我國被批準(zhǔn)上市的時(shí)間較晚，但是國內(nèi)外多項(xiàng)研究證明了孕期應(yīng)用TDF的安全性最佳，且不會(huì)增加新生兒出生缺陷和病死率等風(fēng)險(xiǎn)[31，34，37]，加之耐藥性低，較多專家更推薦使用TDF[38-39]。當(dāng)然，還需要多中心、大樣本的前瞻性長期研究比較上述3種藥物，獲得更可靠的證據(jù)。

3.2.2.4 富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate, TAF） TAF 是TDF的口服生物前體藥物，該藥物比TDF更具有血漿穩(wěn)定性，因此其活性代謝產(chǎn)物能更有效地遞送至肝細(xì)胞。該藥已被證明治療CHB的效果較好且對(duì)腎臟和骨骼安全性良好，雖用于阻斷HBV 母嬰傳播的數(shù)據(jù)較少，但也被證明療效可靠[40]。Ding等[41]進(jìn)行的多中心回顧性研究納入了71例HBV DNA＞200 000 IU/ml的孕婦，在妊娠24～30周開始服用TAF，結(jié)果顯示，在24～28周齡時(shí)，所有嬰兒的HBsAg均為陰性，且未檢出HBV DNA（＜100 IU/ml）；安全性數(shù)據(jù)顯示，嬰兒的體質(zhì)量、身高和頭圍與國家身體發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)，對(duì)母嬰安全性良好。在Zeng等[42]的研究中TDF組和TAF組各納入116例孕婦，孕婦從妊娠24～35周開始到分娩接受抗病毒治療，2組娩出的嬰兒在出生時(shí)和7月齡時(shí)的身體和神經(jīng)發(fā)育差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，7月齡時(shí)HBsAg陽性率均為0%，這也提示應(yīng)用TAF阻斷HBV 母嬰傳播是有效且安全的。當(dāng)然，后期還須進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以明確TAF在阻斷HBV母嬰傳播中的作用。

3.2.3 停藥后ALT升高問題 抗病毒治療停藥后ALT升高問題受到廣泛關(guān)注[43]。一項(xiàng)HBV感染的孕婦使用TBV或LAM進(jìn)行抗病毒治療的研究表明，接受治療的孕婦中，嚴(yán)重肝炎發(fā)作的發(fā)生率（ALT＞400 U/L）為17.1%，顯著高于未經(jīng)治療的孕婦（6.3%）[26]。另一項(xiàng)關(guān)于HBV感染孕婦使用LAM或TDF進(jìn)行抗病毒治療的研究表明，LAM組、TDF組和非治療組的產(chǎn)后ALT升高（ALT＞95 U/L）發(fā)生率分別為40%、50%和29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。有研究者推測(cè)，正是因?yàn)槿焉锖喜HB的女性妊娠期間特殊的免疫改變，使分娩后免疫系統(tǒng)重新激活，從而導(dǎo)致肝炎重新發(fā)作[45]。有研究認(rèn)為產(chǎn)后ALT升高常見，通常在分娩后的早期出現(xiàn)，大部分為輕度且能自發(fā)消退，延長抗病毒治療不能預(yù)防產(chǎn)后ALT升高[46]。這提示停藥時(shí)間的選擇并不是強(qiáng)制性的，可根據(jù)患者的肝炎狀態(tài)確定合適的停藥時(shí)間或是否重新用藥。

4 展 望

HBV可經(jīng)母嬰、血液和性接觸傳播，在我國主要以母嬰傳播為主。近年來，盡管我國阻斷HBV母嬰傳播工作取得巨大的成就，HBV感染孕婦分娩的新生兒中感染HBV的人數(shù)大幅度下降，但仍有約5%～7%新生兒感染是由母嬰傳播造成，特別是HBsAg與HBeAg雙陽性孕婦分娩的新生兒。如何進(jìn)一步提高HBV母嬰阻斷成功率是目前急須解決的關(guān)鍵問題。因此，首先須要徹底搞清楚HBV母嬰傳播的機(jī)制，在此基礎(chǔ)上，不斷完善與探討新的HBV母嬰阻斷方案，實(shí)現(xiàn)HBV母嬰零傳播，向徹底消除HBV的目標(biāo)邁進(jìn)。