趙敏，王雅皙，段莎莎，施依璐，趙捷，張小杉

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 張小杉 13947133133@163.com

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫疾病[1-2]，會(huì)降低患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量[3]，其全球發(fā)病率為0.5%～1%，中國(guó)發(fā)病率為0.42%，女性患病率約為男性的4倍[4]。RA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[5]，目前無(wú)法治愈[6]。RA最重要的病理表現(xiàn)為滑膜組織增生和其高血管性[7]，是患者致殘的主要原因。早期、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)滑膜增生程度及其內(nèi)新生血管是RA診斷和治療的關(guān)鍵。本文擬對(duì)評(píng)價(jià)RA滑膜增生的幾種影像學(xué)方法進(jìn)行綜述。

1 超聲

除經(jīng)濟(jì)、安全、廣泛可用外，超聲評(píng)估軟組織炎癥比傳統(tǒng)臨床檢查更準(zhǔn)確，其靈敏度與MRI相同[8]。隨著超聲系統(tǒng)分辨力的提高，其已經(jīng)廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)及軟組織檢查，二維圖像能清晰顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，彩色多普勒能顯示滑膜內(nèi)血供，并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，對(duì)比增強(qiáng)超聲實(shí)現(xiàn)定量評(píng)價(jià)滑膜內(nèi)新生血管。

1.1 二維圖像 正?；そM織由1～3層特化柱狀成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞組成，散在分布著巨噬細(xì)胞[7]，厚度不超過(guò)2 mm[9]，在超聲上很難顯示。增厚的滑膜可被清晰地顯示，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)低回聲結(jié)構(gòu)，表面不光滑，形態(tài)欠規(guī)則，部分患者可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀或絨毛狀突向關(guān)節(jié)腔，擠壓不變形[10]。為規(guī)范超聲檢查，D'Agostino等[8]對(duì)二維灰階超聲診斷滑膜炎進(jìn)行量化分級(jí)：0級(jí)為無(wú)滲出；I級(jí)為增生滑膜達(dá)到骨表面連接線水平；Ⅱ級(jí)為增生滑膜超過(guò)骨表面連接線水平且表面平坦或凹陷；Ⅲ級(jí)為增生滑膜超過(guò)骨表面連接線水平且表面凸起。Ziswiler等[11]在利妥昔單抗治療RA的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，高分辨力灰階超聲顯示病變關(guān)節(jié)滑膜增生減少，但采用彩色多普勒超聲卻無(wú)明顯變化，提示灰階超聲在治療后隨訪中更有優(yōu)勢(shì)。但基于單純的灰階超聲不足以評(píng)價(jià)活動(dòng)性滑膜炎，可能原因?yàn)橥瑫r(shí)存在軟組織變性、骨關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)周圍既往損傷會(huì)阻礙清晰的評(píng)估[12]。

1.2 多普勒超聲

1.2.1 能量多普勒 能量多普勒是評(píng)估RA滑膜內(nèi)血供的常用檢查方法，D'Agostino等[8]提出RA滑膜炎的多普勒分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，未見(jiàn)多普勒活動(dòng)；I級(jí)，可見(jiàn)最多3個(gè)單多普勒點(diǎn)或最多1個(gè)融合點(diǎn)和2個(gè)單一點(diǎn)或最多2個(gè)融合點(diǎn)；Ⅱ級(jí)，＞I級(jí)，但總灰度背景中的多普勒信號(hào)<50%；Ⅲ級(jí)，＞Ⅱ級(jí)，即總灰度背景中的多普勒信號(hào)>50%?；译A超聲和多普勒聯(lián)合可為RA滑膜炎提供更準(zhǔn)確的評(píng)估，兩者聯(lián)合的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，無(wú)滑膜增生和多普勒信號(hào)，為正常關(guān)節(jié)；I級(jí)，I級(jí)滑膜增生合并≤I級(jí)多普勒信號(hào)；Ⅱ級(jí)，Ⅱ級(jí)滑膜增生合并≤Ⅱ級(jí)多普勒信號(hào)，或I級(jí)滑膜增生合并Ⅱ級(jí)多普勒信號(hào)；Ⅲ級(jí)，Ⅲ級(jí)滑膜增生合并≤Ⅲ級(jí)多普勒信號(hào)，或I級(jí)/Ⅱ級(jí)滑膜增生合并Ⅲ級(jí)多普勒信號(hào)[8]。

在RA的治療隨訪中發(fā)現(xiàn)，大量臨床緩解的患者并未實(shí)現(xiàn)超聲緩解。此類患者仍可由超聲檢出滑膜炎，并與疾病復(fù)發(fā)和影像學(xué)進(jìn)展相關(guān)。因此，是否應(yīng)將超聲緩解而非臨床緩解作為治療目標(biāo)成為學(xué)者們關(guān)注的問(wèn)題。目前對(duì)超聲緩解的定義尚未達(dá)成一致，大多數(shù)研究?jī)A向于使用嚴(yán)格的超聲緩解標(biāo)準(zhǔn)，即灰階超聲及能量多普勒信號(hào)均消失。也有部分研究采用其他標(biāo)準(zhǔn)，如具有能量多普勒信號(hào)的總關(guān)節(jié)數(shù)≤1，能量多普勒信號(hào)消失及少量灰階信號(hào)等，但目前尚無(wú)針對(duì)不同標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用效果評(píng)價(jià)的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[13]。

1.2.2 超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI） SMI是在彩色多普勒原理的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新型超聲成像技術(shù)，使用新型的壁濾波器區(qū)分真正的低速血流和雜波偽影，克服了傳統(tǒng)多普勒低速血流成像中存在的諸多參數(shù)重復(fù)調(diào)整、噪聲和彩色溢出等問(wèn)題，可顯示管徑>0.1 mm的非常低速（最低0.8 cm/s）微小血管，幾乎不受角度影響[14]，具有高幀率、實(shí)時(shí)性、高空間分辨率、高血流敏感度、運(yùn)動(dòng)偽影少等特點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，SMI可以檢測(cè)RA的滑膜炎癥，且敏感度高于能量多普勒[15-20]。因此，SMI是一種可行、可靠的技術(shù)，對(duì)于準(zhǔn)確診斷和監(jiān)測(cè)RA的疾病活動(dòng)及評(píng)估真正的影像學(xué)緩解有重要價(jià)值。

1.3 對(duì)比增強(qiáng)超聲（CEUS） CEUS是通過(guò)向周圍靜脈注射超聲微泡，應(yīng)用低機(jī)械指數(shù)，增強(qiáng)組織血管內(nèi)微泡的散射回聲，極大地提高了超聲圖像的對(duì)比度和空間分辨率[15]。目前廣泛應(yīng)用于臨床的是第二代超聲對(duì)比增強(qiáng)微泡SonoVue，以蛋白磷脂鞘包裹惰性氣體六氟化硫構(gòu)成，其直徑與紅細(xì)胞相似，可通過(guò)肺循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，填充微血管甚至毛細(xì)血管，提高了對(duì)滑膜微小血管和低速血流的檢測(cè)能力[13]。此外，造影劑微泡無(wú)法自由穿透血管壁，是良好的血池造影劑。CEUS操作簡(jiǎn)便，不良反應(yīng)罕見(jiàn)，可短時(shí)間內(nèi)重復(fù)操作。

CEUS通過(guò)超聲微泡在組織內(nèi)分布的時(shí)間-強(qiáng)度曲線為滑膜灌注提供定量評(píng)估數(shù)據(jù)。對(duì)時(shí)間-強(qiáng)度曲線進(jìn)行在機(jī)或脫機(jī)分析，可以得到曲線上升支和下降支的斜率和速度，反映了滑膜血管血流流速和流量隨時(shí)間的變化關(guān)系，峰值強(qiáng)度反映了進(jìn)入血管的造影劑總量，曲線下面積是流速、流量和時(shí)間三者的綜合評(píng)價(jià)[10]。張瑋婧等[21]研究顯示，滑膜低增強(qiáng)且能夠晚期廓清可能是達(dá)到超聲緩解的主要CEUS表現(xiàn)，結(jié)合造影模式及參數(shù)的變化能更精準(zhǔn)地判斷治療效果，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。CEUS已有應(yīng)用于臨床的半定量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[22][參照IACUS（International Arthritis Contrast Ultrasound）組標(biāo)準(zhǔn)]：I級(jí)，關(guān)節(jié)周圍組織可見(jiàn)增強(qiáng)影，滑膜內(nèi)未見(jiàn)增強(qiáng)；Ⅱ級(jí)，滑膜內(nèi)可探及增強(qiáng)影，強(qiáng)度較周圍關(guān)節(jié)組織略低；Ⅲ級(jí)，滑膜內(nèi)可探及增強(qiáng)影，強(qiáng)度大于或等于周圍關(guān)節(jié)組織。有研究采用對(duì)比增強(qiáng)超聲半定量或定量分析系統(tǒng)評(píng)估炎癥性關(guān)節(jié)炎經(jīng)特定治療后的效果，結(jié)果表明對(duì)比增強(qiáng)超聲可能是監(jiān)測(cè)炎癥性關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)展和療效的敏感方法[23]。

對(duì)比增強(qiáng)微泡的良好血池示蹤效果使其在顯示小血管水平低速血流的應(yīng)用中具有較好的作用。CEUS在檢測(cè)滑膜炎方面優(yōu)于核磁增強(qiáng)，因?yàn)檠舆t的MR序列可能顯示釓擴(kuò)散繼發(fā)的滑膜積液增強(qiáng)，而非活動(dòng)性滑膜炎。因此，CEUS可以提供更準(zhǔn)確的血管腔室變化圖像，并在費(fèi)用和時(shí)間方面也更有優(yōu)勢(shì)。Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比增強(qiáng)超聲可以量化滑膜炎癥和疾病活動(dòng)的程度，對(duì)于RA患者的診斷和隨訪至關(guān)重要。手持式便攜超聲造影系統(tǒng)的開發(fā)和應(yīng)用，使RA患者的床旁風(fēng)濕病評(píng)估成為現(xiàn)實(shí)。因此，采用高頻超聲和超聲造影評(píng)估滑膜炎的嚴(yán)重程度是RA早期診斷、治療評(píng)價(jià)和病情監(jiān)測(cè)的有效方法[15,25-27]。然而，目前尚無(wú)CEUS針對(duì)RA達(dá)標(biāo)治療的相關(guān)研究[13]。

超聲靶向微泡造影劑是將抗體、多肽等特異性配體連接到超聲微泡表面，使其能主動(dòng)結(jié)合到靶組織上相應(yīng)的受體，產(chǎn)生特異性靶向顯影。在RA新生血管的形成過(guò)程中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子，如整合素αvβ3、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、人腫瘤壞死因子-α等[28]。Zhao等[29]對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎（adjuvant-induced arthritis，AIA）大鼠分別注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向微泡和裸微泡，結(jié)果顯示與裸微泡相比，靶向微泡在AIA大鼠靶組織中的峰值強(qiáng)度更高，達(dá)峰時(shí)間更長(zhǎng)。徐秀霞等[30]和Hu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，RGD（arginineglycine-aspartate）靶向微泡與腫瘤組織內(nèi)新生血管發(fā)生特異性結(jié)合，在動(dòng)物體內(nèi)顯影良好。這為將RGD靶向微泡應(yīng)用于滑膜內(nèi)新生血管特異性顯像，以至RA的早期診斷、活動(dòng)性判斷、療效評(píng)估等提供了思路。

利用靶向微泡可以實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)特異性炎癥細(xì)胞因子的無(wú)創(chuàng)成像檢測(cè)，在分子水平上揭示靶病變的炎癥變化，在RA的早期診斷和準(zhǔn)確評(píng)估中具有前景。然而，目前靶向微泡仍然局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚未進(jìn)入正式的臨床研究，需要進(jìn)一步研究微泡的生物毒性和藥代動(dòng)力學(xué)[29]。

2 PET/CT

PET/CT較其他成像的分辨率更高，能更好地分辨骨骼和軟組織結(jié)構(gòu)[32]。高分辨率PET/CT在探討關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制、客觀評(píng)估RA的嚴(yán)重程度和治療方法選擇方面具有優(yōu)勢(shì)[33]。

18F-FDG是一種可視化的葡萄糖代謝示蹤劑。由于活躍的炎癥組織和癌細(xì)胞均表現(xiàn)為糖代謝升高，因此可用于RA和癌癥的診斷。此外，F(xiàn)DG的攝取與RA各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性。既往已有研究報(bào)道FDG-PET用于RA治療反應(yīng)的敏感檢測(cè)和早期監(jiān)測(cè)[34]。

αvβ3-整聯(lián)蛋白是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)連接的跨膜異二聚體受體，在促進(jìn)新生血管形成中起關(guān)鍵作用。αvβ3受體在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面高表達(dá)，而在已存在的血管和正常組織中幾乎不表達(dá)[35]。因此，αvβ3受體是血管生成的生物標(biāo)志物。RGD是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic）的多肽，能與αvβ3受體特異性地結(jié)合。68Ga-PRGD2可特異性地聚集于RA患者受累關(guān)節(jié)增生滑膜和腱鞘中，沿滑膜面彌漫分布，能夠準(zhǔn)確地評(píng)估關(guān)節(jié)炎癥病變的嚴(yán)重程度。此外，68Ga-PRGD2的積累隨著疾病活動(dòng)性降低而降低，對(duì)疾病活動(dòng)性評(píng)估及治療效果評(píng)價(jià)也有一定的意義。Zhu等[36]應(yīng)用68Ga-PRGD2作為示蹤劑評(píng)估RA患者關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)血管增殖情況，證實(shí)68Ga-PRGD2 PET/CT比18F-FDG PET/CT能更準(zhǔn)確地評(píng)估疾病嚴(yán)重程度。

Wu等[37]的研究為SPECT顯像早期診斷RA奠定了基礎(chǔ)，并為篩選治療RA的新藥物提供了理論依據(jù)。該研究分別應(yīng)用99Tcm-3PRGD2和99Tcm-MDP對(duì)RA大鼠模型、骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型和健康對(duì)照組進(jìn)行全身掃描。99Tcm-3PRGD2在RA大鼠模型中攝取顯著增加，而在骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型和健康對(duì)照組攝取較低，而99Tcm-MDP未能區(qū)分早期RA關(guān)節(jié)與健康對(duì)照。此外，99Tcm-3PRGD2攝取增加與疾病嚴(yán)重程度有很強(qiáng)的相關(guān)性。應(yīng)用貝伐珠單抗抗血管生成療法可改善RA大鼠的癥狀，亦能顯著減少病變組織對(duì)99Tcm-3PRGD2的攝取。

3 MRI

MRI是診斷RA關(guān)節(jié)病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一，其分辨率高，且可對(duì)軟組織進(jìn)行高對(duì)比度顯像，能全面評(píng)估關(guān)節(jié)疾病涉及的包括滑膜內(nèi)、外關(guān)節(jié)液、軟骨、骨、韌帶、肌腱及腱鞘等結(jié)構(gòu)，并可應(yīng)用于RA關(guān)節(jié)炎性和破壞性病變過(guò)程的各個(gè)時(shí)期，較臨床檢查和計(jì)算機(jī)X射線檢測(cè)更為敏感。MRI是目前唯一能顯示骨髓水腫的成像方式，骨髓水腫與RA疾病進(jìn)展密切相關(guān)，盡管骨髓水腫并非RA的特異性表現(xiàn)[38]。針對(duì)RA關(guān)節(jié)病變的MRI疾病活動(dòng)和損傷特征（包括滑膜炎、骨水腫、腱鞘炎和糜爛）的高評(píng)分是不良預(yù)后的最佳指標(biāo)。

MRI還可以進(jìn)行軟骨成像。與計(jì)算機(jī)X射線僅能評(píng)估關(guān)節(jié)間隙變窄相比，軟骨成像可使軟骨病變可視化，更具特異性。軟骨成像僅局限性地應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)檢查，且成像時(shí)間長(zhǎng)、成本高，患者不適感強(qiáng)。因此，目前軟骨成像尚不包含在RA關(guān)節(jié)病變的聯(lián)合評(píng)估中。

盡管MRI評(píng)估RA關(guān)節(jié)病變具有很好的敏感度，但由于檢查費(fèi)用高、時(shí)間長(zhǎng)、畸形患者可能體位受限及禁忌證等局限，MRI并未作為常規(guī)檢查應(yīng)用于RA滑膜增生的臨床隨訪[15,26]。

綜上所述，RA滑膜增生的不同影像學(xué)評(píng)價(jià)方法各有優(yōu)點(diǎn)，但目前僅PET/CT和超聲能通過(guò)評(píng)估增生滑膜內(nèi)新生血管進(jìn)行RA滑膜病變病程管理。兩者均未正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但PET/CT成像時(shí)間長(zhǎng)、存在放射輻射危害，無(wú)法在治療隨訪過(guò)程中多次重復(fù)使用，其應(yīng)用存在局限性。因此，超聲靶向?qū)Ρ仍鰪?qiáng)在RA滑膜病變?cè)\斷和治療方面將擁有更廣闊的應(yīng)用前景，需要多中心臨床研究加以驗(yàn)證。