李慧, 胡鈺卿, 葉青, 顧思純, 袁曉蕾, 袁燦興, 高晨

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腦病科(上海 200032)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是以腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)含神經(jīng)黑色素的多巴胺能神經(jīng)元變性死亡為特征的進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病。許多流行病學(xué)研究一致表明，PD 患者比一般人群患大多數(shù)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更低。然而，PD 患者罹患黑色素瘤(malignant melanoma，MM)的風(fēng)險(xiǎn)卻明顯高于一般人群[1]。MM由黑色素細(xì)胞過度生長(zhǎng)引起，是最具侵襲性和耐藥性的癌癥之一。近年來流行病學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)PD和MM之間存在交互發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)PD患者M(jìn)M患病率是健康人群的1.5～4倍[2]，同時(shí)MM患者PD的發(fā)病率也顯著高于普通人群，而左旋多巴制劑作為治療PD 最常用及有效的方法，其禁忌證之一為MM。因此，明確兩者的共有發(fā)病機(jī)制，都會(huì)對(duì)PD與MM的相關(guān)性研究產(chǎn)生重大意義，從而為PD與MM提供嶄新的理論和治療視角，積極推動(dòng)跨學(xué)科研究。

1 流行病學(xué)

PD和MM都被認(rèn)為是由年齡、遺傳、環(huán)境等多方面因素復(fù)雜相互作用的結(jié)果。證據(jù)表明，PD和MM之間有著相同的流行病學(xué)特征。

1.1 危險(xiǎn)因素

1.1.1 年齡 PD或MM的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐步增加。PD多見于60歲或60歲以上人群，一項(xiàng)橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)惡性皮膚病多發(fā)生于60～74歲之間[3]。

1.1.2 家族史 研究發(fā)現(xiàn)，與PD或MM有近親關(guān)系者會(huì)增加患該種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，提示PD及MM均有顯著的家族遺傳特性[4]。Disse等[5]發(fā)現(xiàn)一級(jí)親屬中有MM或PD家族史會(huì)顯著增加患另一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，表明這兩種疾病有共同的遺傳易感性。

1.1.3 性別 在PD和MM的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，男性患PD或MM的可能性是女性的2倍左右[6]。一項(xiàng)韓國(guó)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),男性PD患者較女性而言，MM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[7]。

1.1.4 種族 PD的患病率存在明顯的種族差異性，黑種人和黃種人的患病率均低于白種人[8]。MM也被發(fā)現(xiàn)在白種人中較為多見。

1.1.5 紅色頭發(fā)和白皙皮膚 紅色頭發(fā)和白皙皮膚與MM發(fā)病有密切的關(guān)系，膚色及發(fā)色的不同主要由MC1R(黑皮質(zhì)素1受體)基因多態(tài)性決定。PD的患病風(fēng)險(xiǎn)隨著發(fā)色或膚色深色程度的降低而增加，其中紅色頭發(fā)的人風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。

1.1.6 環(huán)境因素 長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥或暴露在有毒環(huán)境中會(huì)增加PD和MM患病風(fēng)險(xiǎn)。魚藤酮、百草枯、有機(jī)氯等殺蟲劑或除草劑與PD患病率增加有關(guān)[10]。MM與長(zhǎng)期接觸含有機(jī)砷、氨基甲酸類的環(huán)境有關(guān)。

1.2 保護(hù)因素

1.2.1 吸煙 大量研究一致發(fā)現(xiàn)，吸煙的煙齡、吸煙量與PD之間呈劑量-反比關(guān)系,長(zhǎng)期吸煙、曾經(jīng)吸煙、使用無煙煙草或只是長(zhǎng)時(shí)間接觸煙草環(huán)境者，患PD的可能性均較低，因此有學(xué)者認(rèn)為容易戒煙可能是PD的早期征兆[11]。吸煙通常會(huì)增加癌癥的患病率，但吸煙者M(jìn)M的患病率明顯低于非吸煙者[12]。然而煙草中的尼古丁卻發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)黑色素細(xì)胞的遷移，增加MM轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[13]。

1.2.2 咖啡因 研究證實(shí)，長(zhǎng)期或定期攝入咖啡因不僅能顯著降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還能改善PD的癥狀和延緩疾病進(jìn)展[14]。通過對(duì)不同人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期攝入咖啡因均可降低MM患病風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2 臨床特征

臨床上PD以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直為主要表現(xiàn)；MM則表現(xiàn)為色素痣原有顏色、形狀、直徑、邊緣異常改變，可伴有出血或潰瘍的發(fā)生。兩者雖然主要癥狀不相同，但卻擁有一些共同的臨床表現(xiàn)。

2.1 維生素D(VitD)缺乏 PD和MM均存在血清VitD水平低于同齡正常人的情況。在PD患者中血清VitD的水平不僅與PD的病程、嚴(yán)重程度、跌倒次數(shù)相關(guān)，也與患者認(rèn)知功能、記憶力、言語流利程度、情緒、低血壓和嗅覺等非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)[16]?；颊哐錠itD水平越高，PD癥狀嚴(yán)重程度及抑郁程度相對(duì)較輕，認(rèn)知能力、記憶力、言語交流能力相對(duì)較好。在MM患者中發(fā)現(xiàn)，血清VitD水平與腫瘤組織厚度、存活率、潰瘍大小和腫瘤細(xì)胞有絲分裂指數(shù)均有關(guān)[17]。血清VitD水平越低，腫瘤組織越厚，潰瘍范圍更大而深，細(xì)胞有絲分裂指數(shù)更高。因此，血清VitD的水平高低也作為臨床評(píng)估MM預(yù)后的指標(biāo)之一。

2.2 睡眠障礙 失眠、晝夜節(jié)律障礙、睡眠呼吸暫停、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(REM)等是PD患者常見的睡眠問題。睡眠障礙引起的睡眠質(zhì)量下降、睡眠時(shí)間縮短與PD的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[18]。因此，在普通人群中，睡眠質(zhì)量的下降和持續(xù)時(shí)間的惡化也被認(rèn)為是PD前驅(qū)期的標(biāo)志之一。研究報(bào)道，睡眠呼吸暫停明顯者會(huì)顯著增加MM患病風(fēng)險(xiǎn)，其暫停的嚴(yán)重程度與MM侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[19]。

2.3 黑質(zhì)(SN)區(qū)回聲增強(qiáng) 在PD和MM患者中，通過經(jīng)顱超聲檢查均可以觀察到SN區(qū)回聲增強(qiáng)。一項(xiàng)前瞻性觀察中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱超聲顯示SN區(qū)回聲增強(qiáng)的MM患者，PD的前驅(qū)運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)特征明顯增加，在不對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)遲緩和淡漠表現(xiàn)方面尤為顯著[20]。

3 分子生物學(xué)——基因

流行病學(xué)和臨床特征的相關(guān)性提示PD和MM可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。此外，多巴胺能神經(jīng)元與表皮黑色素細(xì)胞的共同起源更進(jìn)一步提示了兩者存在共同的基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)途徑參與調(diào)控機(jī)制。

3.1 MM中發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)的基因

3.1.1 PRKN基因 編碼parkin蛋白，parkin屬于E3泛素連接酶的蛋白質(zhì)，不僅參與線粒體的維護(hù)，也是腫瘤抑制蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)有200多個(gè)PRKN基因突變可引起PD，尤其是早發(fā)性及家族性PD。在MM患者中也發(fā)現(xiàn)了突變的PRKN基因。研究發(fā)現(xiàn)，PRKN基因在MM細(xì)胞中的重新表達(dá)會(huì)急劇減少增殖細(xì)胞，而抑制PRKN基因則會(huì)刺激細(xì)胞增殖[21]。

3.1.2 SNCA基因 編碼α-突觸核蛋白(α-Syn)，在大腦中含量豐富。它在控制突觸小泡的流動(dòng)性，調(diào)節(jié)多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放方面發(fā)揮重要作用。α-Syn可能與酪氨酸酶(TYR)和酪氨酸羥化酶(TH)相互作用，參與黑色素和多巴胺的生物合成。SNCA的突變多見于姿勢(shì)不穩(wěn)定PD。在PD患者的皮膚細(xì)胞和MM患者的轉(zhuǎn)移組織中均發(fā)現(xiàn)α-Syn表達(dá)水平升高[22]。一項(xiàng)關(guān)于MM細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)α-Syn可能對(duì)MM細(xì)胞的黑色素合成有抑制作用[23]。

3.1.3 LRRK2基因 編碼dardarin蛋白，參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、激酶活性和GTPase活性。LRRK2突變常見于家族性和散發(fā)性PD，在早期PD中也有發(fā)現(xiàn)[10]。LRRK2突變與PD總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[24]。近幾年在人類MM中發(fā)現(xiàn)了LRRK2體細(xì)胞突變[25]，但它在MM中的作用仍在研究階段。

3.1.4 PARK7基因 編碼蛋白DJ-1，具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊和氧化應(yīng)激的功能。PARK7突變與早期PD有關(guān)。DJ-1被認(rèn)為是致癌基因，過度表達(dá)會(huì)增加MM細(xì)胞的增殖和侵襲能力。轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者血清DJ-1水平明顯升高[26]。

3.1.5 PINK1基因 編碼蛋白PTEN誘導(dǎo)激酶1，一種線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和腫瘤抑制因子。這一類基因突變常見于早發(fā)性和隱匿性PD。PINK1基因主要通過誘導(dǎo)Parkin靶向去極化的線粒體自噬而起到神經(jīng)保護(hù)的作用[27]。在MM細(xì)胞中可檢測(cè)到PINK1過度表達(dá)[28]。

3.1.6 PLA2G6基因 編碼磷脂酶A2，磷脂酶A2參與磷脂的代謝。PLA2G6突變導(dǎo)致α-Syn與脂質(zhì)相互作用失衡，由此α-Syn聚集并產(chǎn)生病理性α-Syn[29]。PLA2G6常見于早發(fā)性和遺傳性PD。另外發(fā)現(xiàn)PLA2G6基因突變與MM風(fēng)險(xiǎn)增高也有關(guān)[30]。

3.1.7 HTRA2基因 編碼位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中的絲氨酸蛋白酶。它由PINK1調(diào)節(jié)，在線粒體基質(zhì)中通過與凋亡和自噬信號(hào)通路的相互作用參與PD的凋亡[31]。HTRA2作為一種促凋亡蛋白，在MM細(xì)胞中的發(fā)生表達(dá)水平的變化。

3.1.8 UCHL1基因 編碼泛素羧基末端水解酶L1的去泛素化酶，大量存在于所有神經(jīng)元中。在MM細(xì)胞中檢測(cè)到UCHL1的異常表達(dá)水平。它似乎能調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞中黑色素的產(chǎn)生和分布[32]。

3.2 PD中發(fā)現(xiàn)與MM相關(guān)的基因

3.2.1 TRPM7基因 編碼蛋白Trpm7，是必需的離子通道和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣和鎂的水平。在黑素細(xì)胞和MM細(xì)胞中，TRPM7具有保護(hù)和解毒的作用[33]。TRPM7在神經(jīng)細(xì)胞中大量表達(dá)，功能和表達(dá)的差異變化會(huì)導(dǎo)致PD的發(fā)生[34]。

3.2.2 TP53基因 編碼P53蛋白，是一種腫瘤抑制因子。它主要參與細(xì)胞的損傷修復(fù)和介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。TP53基因在包括MM在內(nèi)的多種癌癥中均有發(fā)現(xiàn)，是人類癌癥中最常見的突變基因。研究發(fā)現(xiàn)，P53蛋白可能在PD發(fā)病過程中發(fā)揮加劇多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵作用[35]。

3.2.3 PTEN基因 編碼Pten蛋白，也是一種腫瘤抑制因子。與p53一樣參與調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的信號(hào)通路。迄今為止，在MM細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)76個(gè)PTEN基因的改變[36]。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因具有神經(jīng)保護(hù)的作用，表達(dá)的改變可引起神經(jīng)細(xì)胞的死亡[37]。

3.2.4 GPNMB基因 編碼蛋白質(zhì)跨膜糖蛋白NMB，這是一種富含在包括MM在內(nèi)的各種癌細(xì)胞表面的跨膜蛋白質(zhì)。GPNMB是一種腫瘤促進(jìn)劑，在細(xì)胞內(nèi)和以旁分泌方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。GPNMB具有神經(jīng)保護(hù)和抗炎的作用，在大腦中過度表達(dá)與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[38]。

3.2.5 MC1R基因 編碼黑皮質(zhì)素1受體。它在黑素細(xì)胞中表達(dá)，黑素細(xì)胞產(chǎn)生兩種形式的黑色素，棕黑色真黑素和黃紅色褐黑素。真黑素和褐黑素的相對(duì)含量決定了皮膚和頭發(fā)的顏色。MC1R具有促進(jìn)真黑色素的產(chǎn)生。MC1R變異的不同決定了皮膚和頭發(fā)顏色的差異。MC1R變異體功能喪失與紅頭發(fā)、白皙皮膚、曬黑不良和MM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。紅色頭發(fā)和功能喪失的MC1R R151C變體也與PD相關(guān)[9]。此外，MC1R還具有避免多巴胺神經(jīng)元受損的神經(jīng)保護(hù)作用[39]。

3.3 可能與PD和MM有關(guān)的基因

3.3.1 CYP2D6基因 編碼細(xì)胞色素P450 2D6酶，該酶催化許多與藥物代謝有關(guān)的反應(yīng)。該基因突變不僅與頭發(fā)顏色相關(guān)，同時(shí)也會(huì)增加MM與PD易感性[40]。

3.3.2 GSTM1基因 編碼一種人類谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶。它在人體對(duì)有毒藥物和環(huán)境解毒過程中發(fā)揮作用。該基因失活可顯著提高PD的易感性，認(rèn)為它與PD的聯(lián)系可能和農(nóng)藥暴露有關(guān)[41]。Rinck-Junior等[42]發(fā)現(xiàn)GSTM1缺失會(huì)增加MM的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3 VDR基因 編碼VitD受體，與VitD的活性形式結(jié)合發(fā)揮著作用。VDR是腫瘤抑制因子，具有控制MM中促進(jìn)細(xì)胞增殖及免疫抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)[43]，VDR通常在MM中表達(dá)降低。呂玲玲等[44]發(fā)現(xiàn)VDR變異與PD的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。VDR基因在PD和MM中的作用可能與VitD缺乏有關(guān)。

3.3.4 GRIN2A基因 編碼N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的調(diào)節(jié)性GluN2A亞單位。NMDAR是一類在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的離子型谷氨酸受體。研究發(fā)現(xiàn)，GRIN2A的變異與咖啡對(duì)PD的保護(hù)作用有關(guān)[45]，GRIN2A在MM中的突變與存活率下降相關(guān)[46]。

從多方面證據(jù)來看，上述基因與PD和MM均有關(guān)。而這些基因在這兩種疾病中顯示的多態(tài)性，離不開其本身的生物學(xué)功能，基因相互之間的作用，以及其相關(guān)的信號(hào)通路的作用。

4 PD和MM發(fā)病的重要因素——色素沉著

多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞和表皮黑素細(xì)胞都來源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，因此多巴胺能神經(jīng)元和黑色素細(xì)胞擁有共同的途徑和級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)。多巴胺能神經(jīng)元和黑色素細(xì)胞都含有天然色素，這種天然色素我們統(tǒng)稱為黑色素，通過氨基酸酪氨酸的氧化、聚合，在黑色素細(xì)胞的細(xì)胞中產(chǎn)生并儲(chǔ)存。

黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的黑色素決定皮膚和頭發(fā)的顏色。因此與紅色頭發(fā)有關(guān)的MC1R變異體，以及紅色頭發(fā)與PD和MM的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，進(jìn)一步說明了色素沉著在PD與MM關(guān)系的可能作用[39]。研究發(fā)現(xiàn)，SN區(qū)回聲的改變隨膚色深度降低而增強(qiáng)[47]。酪氨酸酶(TYR)引起的黑色素生產(chǎn)途徑也被證明是PD的重要途徑。另外也有報(bào)道，VitD通過增強(qiáng)黑色素的生成來調(diào)節(jié)皮膚色素沉著[48]。PD和MM都存在VitD不足，MM中VDR的表達(dá)水平較低，這些情況都會(huì)導(dǎo)致黑色素生成受損。

在大腦中，腦干和黑質(zhì)中含有色素的神經(jīng)元產(chǎn)生的另一種黑色素稱為神經(jīng)黑色素，主要負(fù)責(zé)多巴胺能神經(jīng)元的黑色素沉著。神經(jīng)黑色素由左旋多巴通過酪氨酸羥化酶合成，也可以由突觸囊泡積累的過量胞質(zhì)多巴胺在線粒體中的氧化應(yīng)激產(chǎn)生。神經(jīng)黑色素能消除有毒的多巴醌，起到神經(jīng)保護(hù)及細(xì)胞毒性作用，而PD患者大腦中的神經(jīng)黑色素明顯減少。目前還不清楚神經(jīng)黑色素水平的降低是由于神經(jīng)元的丟失，還是由于神經(jīng)黑色素的保護(hù)功能受到損害,引起神經(jīng)元的氧化損傷及死亡。神經(jīng)黑色素的積累與路易小體和黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)變性有關(guān)[49]。神經(jīng)黑色素在結(jié)構(gòu)上由一個(gè)脫黑素核心和一個(gè)真黑素表面組成，目前主流的假說認(rèn)為真黑素表面變薄和褐黑素核心暴露可能是PD中有色多巴胺能神經(jīng)元選擇性脆弱性的原因，但尚不清楚神經(jīng)黑色素與皮膚黑色素的關(guān)系，也不明確MC1R是否在神經(jīng)黑色素的合成中起作用。后續(xù)研究應(yīng)該旨在闡明周圍色素沉著和中樞神經(jīng)系統(tǒng)色素沉著在PD-MM關(guān)聯(lián)中的確切作用。

既往有部分研究報(bào)告顯示，左旋多巴可能會(huì)增加MM的患病風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在爭(zhēng)議。左旋多巴是PD的主要治療藥物，也是多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺和黑素細(xì)胞中黑色素合成的中間產(chǎn)物。1972年首次報(bào)道的PD患者服用左旋多巴后出現(xiàn)MM,長(zhǎng)期以來一直被認(rèn)為是左旋多巴促進(jìn)黑色素細(xì)胞的生長(zhǎng)。然而研究發(fā)現(xiàn)，在尚未服用左旋多巴的早期PD患者中，MM的發(fā)生率也明顯增加，表明左旋多巴與MM發(fā)病無關(guān)[50]。現(xiàn)有證據(jù)并不支持左旋多巴治療與MM的誘導(dǎo)或進(jìn)展之間的聯(lián)系。但MM病史仍被列為左旋多巴使用的禁忌證。隨著PD和MM深入研究，特別對(duì)于高危人群，有必要重新評(píng)估左旋多巴在PD和MM發(fā)展中的作用。

5 展望

流行病學(xué)、臨床和生物學(xué)研究充分證明了PD和MM之間的聯(lián)系。分子生物學(xué)已經(jīng)確定了與這兩種疾病相關(guān)的基因，同時(shí)色素沉著途徑以及遺傳環(huán)境等因素為這種聯(lián)系提供了更有力的證據(jù)。PD和MM都是多因素疾病，它們的聯(lián)系可能是環(huán)境和遺傳因素復(fù)雜相互作用的結(jié)果。因此，對(duì)PD和MM之間復(fù)雜的、多層次的相互作用的研究，有助于為闡明兩種疾病的分子機(jī)制提供新見解，為臨床治療提供新手段。