高家樂,姚明江， 徐 立， 任鈞國， 劉建勛

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所中藥藥理北京市重點實驗室，北京 100091)

缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，目前是用重組組織型纖溶酶原激活劑進行溶栓治療，但需要在病發(fā)后4.5 h內(nèi)使用，只適用于3%-5%的腦卒中患者[1]。缺血性腦卒中所致腦損傷的患者?；冀K身殘疾，目前治療并不能夠完全改善疾病后遺癥[2]。腦缺血后神經(jīng)功能的重建與修復(fù)是治療該病的關(guān)鍵，研究表明，包括細胞移植和刺激內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生在內(nèi)的以干細胞為基礎(chǔ)的治療，是修復(fù)和再生受損大腦的潛在策略，可能為缺血性腦卒中提供第二個治療時間窗口[3]。中藥在臨床應(yīng)用于治療缺血性腦血管疾病中，根據(jù)疾病的病理病機采用辨證論治的不同治法，如益氣活血、補益肝腎，滋陰潛陽、化痰通絡(luò)等[4]，通過綜合調(diào)節(jié)發(fā)揮腦缺血后神經(jīng)修復(fù)的優(yōu)勢。該文從腦缺血后神經(jīng)發(fā)生的過程、影響神經(jīng)發(fā)生的因素及中藥對其干預(yù)作用進行闡述，以期為今后促進腦缺血后神經(jīng)再生與修復(fù)的相關(guān)研究提供一些參考。

1 神經(jīng)發(fā)生相關(guān)概述

1.1 內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生神經(jīng)干細胞(neural stem cell，NSC)是具有多潛能的、能夠自我更新和分化可產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞的一類原始母細胞[2]，內(nèi)源性NSC來源于個體本身，在成年哺乳動物腦內(nèi)的腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)、海馬齒狀回(dentate gyrus，DG)的顆粒下區(qū)(subgranular zone，SGZ)、脊髓、紋狀體、大腦皮層等部位有所分布[5]。神經(jīng)發(fā)生是指NSC經(jīng)歷對稱和不對稱分裂后增殖、分化成為定向祖細胞，逐漸向功能區(qū)域遷移、不斷發(fā)生可塑性變化并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系，從而產(chǎn)生神經(jīng)功能的過程[6]。實際上，不單是胚胎和圍產(chǎn)期發(fā)育階段，在整個成年期腦內(nèi)的不同區(qū)域也存在著神經(jīng)發(fā)生，其中SVZ和SGZ是兩個主要的神經(jīng)發(fā)生位點。正常情況下內(nèi)源性NSC一般處于相對靜息的狀態(tài)，但腦缺血發(fā)生后可刺激這些區(qū)域的內(nèi)源性NSC增殖、遷移、分化和整合，從而激活成年腦內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生。

1.2 成年腦內(nèi)SVZ和SGZ區(qū)正常和腦缺血時神經(jīng)發(fā)生過程側(cè)腦室SVZ區(qū)NSC是GFAP呈陽性的放射狀膠質(zhì)樣B型細胞，可產(chǎn)生GFAP呈陰性的轉(zhuǎn)運放大C型細胞，這種C型神經(jīng)祖細胞又可產(chǎn)生表達DCX的A型遷移神經(jīng)母細胞，這些神經(jīng)母細胞沿著吻側(cè)遷移流遷移到達嗅球，在那里發(fā)育為成熟的神經(jīng)元，參與嗅神經(jīng)再生。和SVZ區(qū)的B型細胞類似，海馬齒狀回SGZ區(qū)的I型NSC呈現(xiàn)類似的放射狀膠質(zhì)樣形態(tài)，GFAP呈陽性，激活后可產(chǎn)生GFAP呈陰性的II型神經(jīng)祖細胞(neuronal progenitor cell，NPC)，其可進一步細分為IIa和IIb型，其中IIb型細胞是早期的NPC，可產(chǎn)生表達DCX的III型神經(jīng)母細胞，然后遷移到顆粒細胞層，退出細胞周期最終分化形成新的成熟神經(jīng)元，將軸突投射到海馬CA3區(qū)，樹突投射到DG的分子層，并與內(nèi)嗅終端形成突觸[7]。而腦缺血發(fā)生后除了增強SVZ和SGZ固有的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生外，在損傷區(qū)分泌的化學(xué)引誘物如腦內(nèi)皮細胞分泌的基質(zhì)細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)和血管生成素-1等引導(dǎo)下，部分新生的成鏈狀的神經(jīng)母細胞能夠從SVZ沿著血管、星形膠質(zhì)細胞等遷移支架向受損的缺血區(qū)域如皮層、紋狀體等部位進行長距離遷移，以重新填充受損的腦組織，但是這種向病變區(qū)域的遷移效率低下[8]。大多數(shù)研究認為這種誘發(fā)的自發(fā)性神經(jīng)發(fā)生是有益的，但力量很弱，因為絕大多數(shù)神經(jīng)元會死亡，缺乏存活下來的高質(zhì)量的新生神經(jīng)元，所以不足以修復(fù)腦缺血后的神經(jīng)損傷。

2 影響腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的因素及中藥干預(yù)作用

2.1 炎癥腦缺血后復(fù)雜的局部微環(huán)境會影響神經(jīng)發(fā)生，適宜的微環(huán)境有利于NSC的增殖、分化和遷移，炎癥反應(yīng)通過炎性因子來改變腦組織微環(huán)境從而影響神經(jīng)發(fā)生。腦缺血后可激活小膠質(zhì)細胞，雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的過程，其既能呈現(xiàn)M1表型，分泌如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎因子和活性氧，一般認為M1表型小膠質(zhì)細胞能夠抑制神經(jīng)發(fā)生，加重神經(jīng)元損傷；小膠質(zhì)細胞也可呈現(xiàn)M2表型，分泌如IL-4等抗炎因子和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等，刺激神經(jīng)元的增殖、遷移、分化、存活和調(diào)節(jié)突觸成熟，有助于神經(jīng)發(fā)生[3]。小膠質(zhì)細胞的激活狀態(tài)在腦卒中急性期、亞急性期和慢性期這三個不同階段有所變化且和缺血的嚴重程度及位置相關(guān)[9]。炎癥和隨后的神經(jīng)發(fā)生二者相互作用復(fù)雜，炎癥對于腦卒中后神經(jīng)發(fā)生是有益還是有害仍存在爭議，需要進一步研究。

中藥通過調(diào)控炎癥發(fā)揮對腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的干預(yù)作用。Sun等[10]發(fā)現(xiàn)，缺血小鼠經(jīng)過靜脈注射黃芪甲苷Ⅳ(astragaloside Ⅳ，AsIV)給藥治療后，海馬神經(jīng)元增多，頂端樹突長度及其棘突密度增加，海馬SGZ區(qū)DCX、BrdU和Sox2蛋白的表達增加，顯著降低了腦卒中誘導(dǎo)的IL-17在缺血同側(cè)海馬的過度表達，機制為AsIV通過激活Wnt信號通路，下調(diào)促炎因子IL-17的表達，從而促進腦卒中后海馬神經(jīng)發(fā)生和NSC增殖，改善腦卒中引起的認知功能缺陷。中醫(yī)認為，缺血性腦卒中的病機為氣虛血瘀，關(guān)鍵是本虛，氣血津液不足，臟腑機能低下。川芎為血中氣藥，具有活血行氣，祛風止痛的功效，散中能補，是臨床治療腦卒中的常用藥。Wang等[11]利用微球栓塞(microsphere-embolized，ME)法誘導(dǎo)持續(xù)腦缺血，研究發(fā)現(xiàn)，川芎(Rhizome Ligusticum Chuanxiong，LC)提取物能減輕ME所致大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡和病理形態(tài)學(xué)改變，在術(shù)后14 d能顯著增加成年大鼠海馬DG內(nèi)DCX陽性細胞的產(chǎn)生和NeuroD1表達的密度，與模型組相比，給與LC灌胃給藥治療后，GAP-43蛋白顯著上調(diào)，促炎因子IL-1β、TNF-α和GFAP蛋白水平降低，表明LC通過促進腦缺血后海馬神經(jīng)發(fā)生和抗炎來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Zhang等[12]利用短暫性大腦中動脈阻塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)誘導(dǎo)腦缺血模型小鼠，在造模前使小鼠口服丹參-川芎-紅花(Danshen-Chuanxiong-Honghua，DCH)提取物，劑量為10或20 g·kg-1·d-1，連續(xù)5 d，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過DCH預(yù)處理后可改善MCAO小鼠的神經(jīng)功能，減輕腦梗死面積和腦水腫以及改善細胞凋亡和抑制炎癥反應(yīng)。給MCAO大鼠口服DCH提取物，劑量20 g·kg-1·d-1，連續(xù)28 d，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過DCH慢性治療后可明顯改善缺血誘導(dǎo)的空間記憶損害，增加海馬DG區(qū)BrdU陽性細胞的數(shù)目，促進固有的神經(jīng)發(fā)生過程，并增加海馬病變區(qū)BDNF的表達,表明DCH通過抑制微環(huán)境炎癥和促進海馬神經(jīng)發(fā)生，從而發(fā)揮恢復(fù)認知功能障礙和抗腦缺血損傷的神經(jīng)保護作用。

2.2 神經(jīng)血管單元缺血性腦組織的重塑涉及神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和微血管細胞之間的相互作用，從而創(chuàng)造一個可能產(chǎn)生神經(jīng)恢復(fù)的微環(huán)境。神經(jīng)血管單元(neurovascular units，NVU)的神經(jīng)組分由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞(小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞)組成，血管組分由內(nèi)皮細胞、周細胞和血管平滑肌細胞組成，提供協(xié)調(diào)的神經(jīng)血管偶聯(lián)并維持血腦屏障的功能[13]。腦卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生和血管之間存在聯(lián)系，腦卒中可增加血管生成，從原有血管中生成新的微血管，新舊血管似乎均可作為遷移支架使新生的神經(jīng)母細胞向損傷區(qū)遷移，故重塑受損區(qū)域的血管網(wǎng)絡(luò)和調(diào)節(jié)新生神經(jīng)元的遷移方向可提高血管引導(dǎo)下的神經(jīng)元遷移和再生的效率。缺血區(qū)活化的內(nèi)皮細胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，促進NSC增殖和神經(jīng)元分化，還能分泌BDNF、FGF-2、促紅細胞生成素和胰島素樣生長因子-1,顯著增加SVZ和SGZ區(qū)中祖細胞的增殖[1]。

中藥通過調(diào)控神經(jīng)血管單元發(fā)揮對腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的干預(yù)作用。腎虛血瘀導(dǎo)致腦卒中發(fā)病，加重疾病惡化，而腦為髓海，通過補腎益髓，化瘀通絡(luò)，能夠到治療和保護作用。熟地甘溫，補肝腎之陰，具有補血養(yǎng)陰、填精益髓的功效，為養(yǎng)血補虛之要藥，葛根又能夠通經(jīng)活絡(luò)。Xue等[14]研究發(fā)現(xiàn)，中藥熟地和葛根中的有效成分梓醇和葛根素(catalpol and puerarin，C-P)二者結(jié)合制成C-P凍干粉后，能夠通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、保護血腦屏障和上調(diào)保護因子來保護整個NVU，顯著減輕缺血/再灌注大鼠的神經(jīng)功能缺損、腦梗死面積，促進梗死區(qū)星形膠質(zhì)細胞突起和延長神經(jīng)元軸突。雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎(2-vessel occlusion，2VO) 手術(shù)后腦血流量降低，可導(dǎo)致慢性全腦缺血，常用來制作慢性腦低灌注動物模型和研究血管性癡呆。Li[15]等利用改良的2VO法制作慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion，CCH)大鼠模型，發(fā)生以炎癥激活、神經(jīng)元丟失和星形膠質(zhì)細胞增生為特征的復(fù)雜變化，這是CCH大鼠學(xué)習記憶能力低下的基礎(chǔ)。模型組大鼠海馬CA1區(qū)關(guān)鍵蛋白NF-kB p65、Bax、GFAP表達明顯上調(diào)，MAP-2、Olig2和Bcl-2表達明顯下調(diào)，加味薯蕷丸(Modified Dioscorea Pills，MDP)可逆轉(zhuǎn)這一趨勢，同時進一步上調(diào)GAP-43 mRNA和VEGF mRNA的表達以促進神經(jīng)再生。結(jié)果表明MDP通過調(diào)節(jié)參與炎癥、凋亡、神經(jīng)發(fā)生、血管生成和星形膠質(zhì)細胞增生的關(guān)鍵蛋白和基因的表達來抑制炎癥、細胞凋亡和膠質(zhì)增生，促進海馬NVU固有結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，有效改善CCH大鼠的學(xué)習記憶障礙。

2.3 外源性干細胞移植移植的干細胞有分化為特定的細胞亞型如神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞和膠質(zhì)細胞的潛能，功能性整合到宿主回路中，以便恢復(fù)整個神經(jīng)血管單元和重新填充受損的區(qū)域。然而，外源性干細胞移植治療面臨免疫原性、整合度難、癌變性、倫理方面以及技術(shù)等問題。用來治療腦卒中的干細胞來源有NSC、胚胎干細胞、誘導(dǎo)型多潛能干細胞和間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)等，其中MSC最有前景。MSC易于獲得，可分泌多種生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進神經(jīng)發(fā)生和血管生成以及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，增強內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)[1]。Shiota等[16]研究發(fā)現(xiàn)，將骨髓間充質(zhì)干細胞株B10移植到MCAO大鼠后，通過增加SDF-1和多聚唾液酸酶的表達能夠促進腦缺血狀態(tài)下內(nèi)源性NPC的增殖和遷移；Sheikh等[17]發(fā)現(xiàn)，其也能通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α和VEGF表達促進MCAO大鼠血管生成，在此過程中，IL-1β可能起重要作用。外源性干細胞移植途徑包括直接注入梗死灶、靜脈/動脈注射后通過血液擴散和腰椎穿刺注射后通過腦脊液擴散，目前關(guān)于移植治療結(jié)果的報道有好有壞，移植的有效時間窗、最佳細胞量、移植方式等[2]仍需進一步的研究。

外源性干細胞移植結(jié)合中藥干預(yù)發(fā)揮對腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的作用。Liu等[18]發(fā)現(xiàn)， MSC移植聯(lián)合淫羊藿苷(Icariin，ICA)治療可顯著降低腦缺血/再灌注大鼠的腦梗死面積，改善運動和軀體感覺功能以及空間學(xué)習和記憶功能，ICA和MSC主要通過PI3K和ERK1/2信號通路分別促進缺血區(qū)額葉皮質(zhì)和海馬中BDNF和VEGF的產(chǎn)生，二者在作用部位上互補，功能上相互增強，促進體內(nèi)的血管生成和神經(jīng)發(fā)生。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓MSC移植聯(lián)合川芎嗪治療能夠顯著上調(diào)SDF-1和CXC趨化因子受體4的表達，并促進骨髓MSC向腦內(nèi)缺血區(qū)歸巢，協(xié)同增加BDNF和VEGF的表達，促進血管生成和神經(jīng)發(fā)生，說明聯(lián)合治療不僅可以促進骨髓MSC向缺血腦內(nèi)的遷移，而且在增強缺血性腦卒中后內(nèi)源性修復(fù)和功能性恢復(fù)方面具有協(xié)同作用。補陽還五湯具有補氣活血通絡(luò)的功效，該方重用補氣藥黃芪，并與少量活血藥配伍，使氣旺血行而治本，祛瘀通絡(luò)以治標，標本兼顧，是治療腦卒中后遺癥的常用方。研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯通過調(diào)控Notch信號通路促進腦缺血/再灌注大鼠NSC移植后的腦保護作用，機制與上調(diào)Notch1、Hes1、Hes5的表達有關(guān)，可能為移植后的內(nèi)源性NSC長期保持增殖水平提供保障，彌補移植后快速分化帶來的治療短暫性，從而增加NSC移植對腦缺血/再灌注損傷治療的持續(xù)性, 并發(fā)揮更持久的腦保護作用[20]。

2.4 外泌體外泌體是30～100 nm大小的由不同類型的細胞釋放的胞外囊泡，包裹著微RNAs (microRNAs，miRNAs)和蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)，在正常和病理條件下均可以跨越血腦和血腦脊液屏障，介導(dǎo)細胞間復(fù)雜的信號傳遞。NVU中的星形膠質(zhì)細胞、周細胞、小膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元均可以釋放和攝取外泌體，從而影響腦卒中后NVU的重塑[21]。Xin等[22]研究發(fā)現(xiàn)，從轉(zhuǎn)染miR-17-92簇質(zhì)粒的MSC中獲得的富含miR-17-92簇的外泌體在改善MCAO大鼠神經(jīng)功能、促進缺血邊界區(qū)少突膠質(zhì)形成、神經(jīng)發(fā)生和軸突重塑/神經(jīng)樹突可塑性等方面的作用比MSC直接獲得的外泌體更顯著，促進腦卒中后神經(jīng)可塑性和功能恢復(fù)，可能與通過靶向PTEN蛋白從而激活PI3K/Akt/mTOR/GSK3β信號通路有關(guān)。Yang等[23]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過狂犬病毒糖蛋白修飾的攜帶著miR-124的外泌體可以有效地將miRNA靶向運輸?shù)饺毖?，促進皮質(zhì)中NPC獲得神經(jīng)元特性和增強皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生從而改善缺血性損傷。Geng等[24]發(fā)現(xiàn)，脂肪干細胞衍生的富含miR-126的外泌體能夠通過抑制小膠質(zhì)細胞活化和炎癥反應(yīng)，增強神經(jīng)發(fā)生和血管再生，從而促進缺血性腦卒中后的功能恢復(fù)。

2.5 一氧化氮(NO)調(diào)控肝陽偏亢，肝陽化風，氣血并行，直沖上犯于腦，可引發(fā)缺血性腦卒中，而中藥天麻能夠平抑肝陽，熄風止痙，祛風通絡(luò)止痛，被稱為“治風之神藥”，具有補益作用，能夠助文中前面提到的中藥川芎活血和熟地補益，常用來治療缺血性腦卒中。校歡等[25]研究發(fā)現(xiàn)，給予天麻中的有效成分天麻素(Gastrodin，GAS)后，可改善雙側(cè)頸總動脈夾閉誘導(dǎo)的腦缺血模型小鼠海馬CA1區(qū)的錐體神經(jīng)元病理形態(tài)學(xué)改變，海馬DG區(qū)BrdU/NeuN陽性細胞數(shù)在模型組基礎(chǔ)上進一步增加，激活一氧化氮合酶活性，促進NO生成，進一步增加cGMP水平和上調(diào)PKG蛋白的表達，表明GAS可能通過激活NO-cGMP-PKG信號通路促進腦缺血后海馬神經(jīng)發(fā)生，改善腦缺血后小鼠的認知功能。

3 與神經(jīng)再生與修復(fù)相關(guān)的其他研究

利用轉(zhuǎn)分化方法可以直接實現(xiàn)原位改變細胞命運，使轉(zhuǎn)分化生成的細胞補充受損或丟失的神經(jīng)元以重新塑造神經(jīng)回路，可避免免疫識別，是促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)再生與修復(fù)的一種潛在的策略。Qian等[26]利用6-羥基多巴胺誘導(dǎo)黑質(zhì)神經(jīng)元丟失和紋狀體多巴胺(dopamine，DA)耗竭以建造帕金森小鼠模型，將表達shPTB的腺相關(guān)病毒即AAV-shPTB注射到病變側(cè)，發(fā)現(xiàn)AAV-shPTB通過敲降PTB而抑制Ptbp1的表達，足以誘導(dǎo)內(nèi)源性的中腦星形膠質(zhì)細胞直接原位轉(zhuǎn)化為新的功能性的DA神經(jīng)元，部分恢復(fù)黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路中丟失的DA神經(jīng)元及其軸突，重建黑質(zhì)紋狀體回路并逆轉(zhuǎn)運動障礙。而腦缺血會造成缺血核心區(qū)和半暗區(qū)帶的神經(jīng)元壞死和凋亡，缺血后梗死核心區(qū)周圍的膠質(zhì)細胞如星形膠質(zhì)細胞、微血管周細胞等可被重新激活分化為神經(jīng)元[1]，故利用膠質(zhì)細胞的可塑性促進其向功能性神經(jīng)元轉(zhuǎn)化將是促進腦缺血后神經(jīng)再生與修復(fù)的一種新策略，應(yīng)該進一步研究神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化為神經(jīng)元的原理和過程，通過轉(zhuǎn)分化或者中藥干預(yù)等手段誘導(dǎo)和促進這些內(nèi)源性的膠質(zhì)細胞增殖并向神經(jīng)元轉(zhuǎn)換以補充所需要的不同類型的神經(jīng)元，將是促進腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的一個前景。

4 總結(jié)

腦缺血損傷后產(chǎn)生的病理環(huán)境不利于內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)，中藥可通過促進營養(yǎng)因子的釋放、抑制炎癥等多種途徑來改善微環(huán)境，能夠抑制細胞凋亡和膠質(zhì)增生、改善神經(jīng)元的病理性損傷，促進神經(jīng)血管單元的恢復(fù)等，有助于腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)，在此過程中涉及多因素、多個信號通路的調(diào)節(jié)，但機制復(fù)雜尚未完全闡明，仍需進一步研究。各通路之間并非完全孤立，研究通路間的關(guān)聯(lián)可能有助于今后對中藥促進腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)機制的進一步研究。成年腦中內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的數(shù)量和分布部位畢竟有所限制，故僅僅依靠調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)干細胞對促進腦缺血后神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)是不足夠的，外源性干細胞移植治療一直是研究熱點，但使外源性干細胞植入并增殖分化為成熟細胞的過程是不易控制的，有實驗表明外源性干細胞移植加上中藥聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，今后可加強外源性干細胞移植結(jié)合中藥調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生的進一步研究，使二者互補，促進神經(jīng)干細胞增殖、遷移到受損區(qū)域后分化為所需的不同的神經(jīng)細胞系，整合入現(xiàn)有神經(jīng)回路之中形成功能性的突觸連接，以期能夠修復(fù)受損神經(jīng)，促進腦缺血損傷后大腦的神經(jīng)結(jié)構(gòu)重建與功能再生，相信以干細胞為基礎(chǔ)的促進神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)的不同理念與方法在今后將會得到更加深入的研究?？紤]到外泌體有著跨越血腦屏障的優(yōu)勢，本身又能夠促進神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)，故將外泌體作為腦靶向給藥的納米載體加以研究，則有利于發(fā)揮藥物的神經(jīng)保護作用。另外，利用膠質(zhì)細胞的可塑性，通過轉(zhuǎn)分化或者中藥干預(yù)等手段誘導(dǎo)或促進缺血梗死核心區(qū)周圍的膠質(zhì)細胞增殖并向神經(jīng)元轉(zhuǎn)換以替代受損或死亡的神經(jīng)元也需要進一步研究。