王姝琪，王曉峰

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 口腔頜面外科，黑龍江 哈爾濱150001）

鳶尾素是由BOSTR?M 等在實驗中首次發(fā)現，并于2012年發(fā)表在《Nature》雜志上一種肌源性因子[1]。近年來，鳶尾素因其能夠促使白色脂肪組織褐色化，進而促進人體糖脂代謝而倍受關注。鳶尾素在治療2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）、心血管疾病、阿爾茨海默病、癌癥、骨代謝等疾病方面均有一定的臨床應用價值。本文就鳶尾素的作用及可能機制作一綜述，旨在為下一步臨床研究提供方向。

1 概述

研究發(fā)現[1-2]，運動可以上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1（proliferator-activated receptor-γco-activator 1α,PGC1α），促進Ⅲ型纖維蛋白結構域結合蛋白5（fibronectin type Ⅲ-domain containing protein 5, FNDC5）的表達，增加跨膜FNDC5 蛋白的合成。該結合蛋白序列包括位于細胞質內的信號肽、Ⅲ型纖維蛋白結構域結合蛋白、羧基末端結構域和疏水跨膜結構域，經過蛋白水解修飾后可以得到一條由112 個氨基酸殘基組成的肽鏈，即為鳶尾素，其氨基酸序列在人和小鼠中是相同的。

人體內鳶尾素的前體FNDC5 蛋白在骨骼肌和其他含有肌肉的器官如心臟、舌頭和直腸中高度表達，尤其是肌周、肌內膜和核部分，在胰腺和肝臟的表達則較低[3]。FNDC5 在其他組織如脂肪組織中也有少量表達[4-5]。小鼠體內大部分FNDC5 也來自于肌肉組織[1,4]。而大鼠體內的鳶尾素大部分由脂肪組織釋放，主要來自于白色脂肪組織，褐色脂肪組織則幾乎不表達FNDC5 或鳶尾素[5]。

鳶尾素的功能之一是調節(jié)產熱[5]。白色脂肪組織以脂肪的形式儲存能量，而褐色脂肪組織則消耗能量。鳶尾素通過增加p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase, MAPK）和調節(jié)細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）的磷酸化來刺激解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1, UCP1）的表達。UCP1 通過腺苷三磷酸合成的呼吸解偶聯而產生熱量[6-7]，促使白色脂肪組織褐色化（其褐色外觀來源于豐富的線粒體和小脂滴），增加能量消耗。

2 鳶尾素的生理功能

2.1 鳶尾素與T2DM

近年來，包括T2DM 在內的肥胖相關代謝性疾病患病率的升高導致許多代謝生物標志物被研究作為糖穩(wěn)態(tài)的可能調節(jié)因子。有研究證實，鳶尾素是一種能夠改善葡萄糖耐量的因子[1]，并且與胰島素濃度、空腹血糖和穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數（homeostasis modeall assessment of insulin resistance，HOMA-IR）呈正相關[3，8-10]。而在一項針對國內向心性肥胖人群（男性腰圍＞90 cm，女性腰圍＞80 cm）的研究發(fā)現，鳶尾素與空腹胰島素和糖化血紅蛋白呈負相關[11]。鳶尾素可以促進T2DM 患者肝糖原合成和脂類代謝，提高骨骼肌和心肌中胰島素受體的敏感性，增強胰腺β 細胞功能，進而改善胰島素抵抗[8，12-13]。不僅如此，在T2DM 腎病患者血清中鳶尾素水平下降更為顯著[12]。在T2DM 大血管病并發(fā)癥患者中，鳶尾素也顯示出下降的趨勢，提示鳶尾素可能是T2DM 患者大血管并發(fā)癥的一個標志物[14]。同時，有研究發(fā)現鳶尾素能夠抑制高糖誘導的血管內皮細胞凋亡，并通過ERK 和5'-腺苷酸單磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase, AMPK）-PI3K-蛋白激酶B（Akt）-eNOS 信號通路改善血管內皮細胞功能[10，15-16]。鳶尾素到底是否能夠作為預防及治療T2DM及其并發(fā)癥的一種方法，還需要進一步研究。

2.2 鳶尾素與心血管疾病

血清鳶尾素水平與冠心病有密切聯系，并與其嚴重程度呈負相關，是冠心病存在的獨立決定因素[17]。研究人員通過對雄性正常血壓大鼠（WKY）和自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs）靜脈注射鳶尾素，發(fā)現應用鳶尾素可通過AMPK-Akt-eNOS-NO信號通路改善腸系膜動脈內皮功能障礙，從而降低SHRs 的血壓[18]。鳶尾素可以通過抑制氧化修飾低密度脂蛋白誘導的細胞炎癥和凋亡，顯著縮小載脂蛋白e 缺陷小鼠的動脈粥樣硬化斑塊的面積，且可以使血清炎癥因子的水平降低，提示其可能對動脈粥樣硬化疾病有直接的治療作用[19-20]。有研究表明[21]，鳶尾素對心肌缺血損傷具有保護作用，表現為缺血后心室功能的改善和梗死面積的縮小，這與鳶尾素抑制促進線粒體的增殖與保護線粒體功能有關。

2.3 鳶尾素與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病的記憶損傷是由突觸功能衰竭和丟失引起的[22-23]。通過晚期阿爾茨海默病患者與年齡匹配的早期阿爾茨海默病患者及與認知正常的受試者對比，研究人員發(fā)現FNDC5/鳶尾素在晚期阿爾茨海默病患者海馬區(qū)中的表達明顯降低，并證明了海馬區(qū)FNDC5/鳶尾素的下調會損害小鼠的記憶和突觸可塑性，而表達FNDC5 則可以改善阿爾茨海默病小鼠的記憶和海馬突觸可塑性[24]。腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）具有保護突觸功能，促進神經發(fā)生的作用。有實驗證明FNDC5/鳶尾素可以刺激BDNF 的表達[25]，注射外源性鳶尾素可以通過血腦屏障進入中樞神經系統，并可以通過Akt/ERK 信號通路對神經起到保護作用[24，26]。提示無論通過運動還是藥物治療，增強大腦FNDC5/鳶尾素水平將可能成為保護及修復突觸功能和預防包括阿爾茨海默病在內的神經退行性疾病的一種新的治療策略。

2.4 鳶尾素與癌癥

HOJMAN 等[27]報道了運動過程中分泌的肌球蛋白可以抑制乳腺癌細胞的生長。為尋找鳶尾素與惡性腫瘤發(fā)生之間的聯系，學者們進行不同的研究。MOON 等[28]報道的細胞實驗中，在生理和高生理/藥理濃度下，鳶尾素對與肥胖相關的癌細胞株如甲狀腺、食管、子宮內膜和結腸癌細胞系的細胞增殖和惡性潛能影響不大。GANNON 等[29]發(fā)現鳶尾素可以通過誘導細胞凋亡和影響癌癥細胞遷移來減少惡性乳腺細胞數量，并且可以提高惡性乳腺細胞對化療藥物的敏感性，從而減少藥物的吸收對非惡性細胞帶來的損害。有實驗證明[30]鳶尾素可以抑制肺癌細胞的增殖、遷移，并通過PI3K/Akt/Snail 途徑逆轉上皮間質轉化（epithelialmesenchymal transition, EMT），進而減少肺癌細胞的侵襲。LIU 等[31]的實驗表明，鳶尾素通過激活AMPK 抑制胰腺癌細胞生長，下調mTOR 通路，從而抑制胰腺癌的發(fā)展。綜上所述，鳶尾素可以用于某些腫瘤的輔助治療。

2.5 鳶尾素與骨代謝

COLAIANNI 等[32]的實驗結果首次表明鳶尾素可以直接作用于成骨細胞，在體外增強骨髓基質細胞向成骨細胞分化。當外源性鳶尾素注射到小鼠體內時，Wnt 信號通路的抑制劑——硬骨素可被抑制，使小鼠皮質骨質量和強度增加[33]。QIAO[34]的細胞實驗表明鳶尾素可以通過激活P38/ERK MAP激酶促進成骨細胞增殖，促進成骨細胞分化標志物的表達，發(fā)揮成骨作用的信號通路作用。提示鳶尾素有治療老年不動性骨質疏松癥和身體殘疾患者的潛能。

綜上所述，鳶尾素作為一種近年來發(fā)現的肌源性因子，由運動上調，可促使白色脂肪組織轉化為褐色脂肪組織，調節(jié)產熱。鳶尾素與T2DM 具有密切關系，提示其可以作為治療T2DM 及其并發(fā)癥的一種手段。鳶尾素與心血管疾病聯系密切，對高血壓、動脈粥樣硬化及心肌缺血有直接的治療作用，同時其對抑制某些特定癌癥的生長侵襲也有一定成效。鳶尾素可以通過改善AD 小鼠海馬突觸可塑性和刺激BDNF 的表達對神經和記憶起到保護作用。并且，鳶尾素通過促進成骨細胞的表達，顯示其治療骨質疏松癥的作用。值得注意的是，鳶尾素的作用及機制仍然有待發(fā)掘，相關實驗研究還遠遠不足，具體結論如何，仍需要大量實驗進行印證及探究。