徐曼薇 徐曉瑋 邵毅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

干眼瞼炎綜合征(DEBS)是與毛囊炎、瞼板腺炎、淚腺炎相關(guān)，并最終導(dǎo)致眼瞼結(jié)構(gòu)完整性分解的慢性炎癥性疾病。瞼緣炎是眼瞼邊緣組織的炎癥性病變，慢性炎癥是導(dǎo)致該病的主要原因，主要累及瞼緣皮膚、黏膜、睫毛根部及毛囊、瞼板腺及其開口，可發(fā)生于各個年齡階段。干眼癥(DED)是一種多因素的眼部疾病，主要特征是淚膜不穩(wěn)定性和高滲透的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致眼表炎癥。瞼緣炎和DED一直被認(rèn)為是兩種不同的疾病，但如果從生物膜形成的角度更仔細(xì)地觀察眼瞼邊緣，那么這種細(xì)菌現(xiàn)象可以作為理解兩種疾病之間的橋梁。隨著診療技術(shù)的提高，相信此類眼病會得到更多的研究和治療。為了讓更多的眼科醫(yī)生了解此類病癥，增加對本病的了解，減少誤診率，本文對此進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病率

據(jù)美國眼科醫(yī)師報告，瞼緣炎患者占就診患者總數(shù)的37%〔1〕。然而，很少有流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以估計瞼緣炎的真實發(fā)病率。在舊金山灣區(qū)和德克薩斯州進(jìn)行的病例對照研究中，葡萄球菌瞼緣炎在女性中更為常見，平均發(fā)病年齡為42歲。25%～50%的病例與DED有關(guān)〔2〕。佛羅里達(dá)州的Groden 發(fā)現(xiàn)在所有類型的瞼緣炎患者中，干眼患病率為30%，在奧地利研究的407例慢性瞼緣炎患者中，14.5%的參與者有DED〔3〕。國內(nèi)目前尚無此方面的統(tǒng)計。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

解釋DEBS的第一步是正確理解和使用“瞼炎”這一概念。第二步是認(rèn)識到正常的瞼緣細(xì)菌菌群，主要是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，在患者一生中過度定植并發(fā)生致病性改變。細(xì)菌通過建立一種強(qiáng)大的防御結(jié)構(gòu)來生存，即生物膜〔4〕。 Absalon等〔5〕和Pickering等〔6〕將生物膜稱為“微生物的普遍存在生活方式”。金黃色葡萄球菌是生物膜感染常見的病原菌，有研究表明，生物膜的形成，先是受到細(xì)胞壁相關(guān)因子對細(xì)胞表面附著的調(diào)控，之后細(xì)菌受到sar、agr和sigB 等基因的調(diào)節(jié)〔7～9〕，主要多糖胞間黏附素(PIA)介導(dǎo)，在ICA操縱子表達(dá)產(chǎn)物的共同催化下，細(xì)胞增殖并相互聚集成細(xì)胞團(tuán)，繼而形成生物膜〔10〕。生物膜使得細(xì)菌避免干燥，阻止宿主發(fā)生防御反應(yīng)，生成毒力因子，釋放并濃縮營養(yǎng)物質(zhì)，并與其他細(xì)菌物種通信〔11〕。生物膜的作用類似于盔甲，使得白細(xì)胞、抗生素和聚維酮碘無法穿透，而眼瞼邊緣是人體幾乎永遠(yuǎn)清洗不到的區(qū)域，因此，生物膜逐年積累，顯微增長，最終導(dǎo)致巨大的過度定植〔12，13〕。隨著生物膜變厚，細(xì)菌數(shù)量繼續(xù)增加，炎癥持續(xù)惡化，這就解釋了為什么瞼緣炎和DED隨年齡增長而惡化。由Davis〔14〕發(fā)現(xiàn)的群體感應(yīng)基因激活是一項開創(chuàng)性的研究，他認(rèn)為，當(dāng)細(xì)菌密度達(dá)到一定的數(shù)量，休眠基因就被激活。這些新激活的基因產(chǎn)生一系列的毒力炎癥因子，一旦達(dá)到基因激活的特定數(shù)量，細(xì)菌通過一種稱為高絲氨酸內(nèi)酯(HSLs)的化學(xué)信使與鉀離子產(chǎn)生的電流相互溝通〔15〕。雖然大多數(shù)細(xì)菌可產(chǎn)生HSLs，但只有生物膜群體固定在彼此足夠近的位置，才能夠進(jìn)行通信，并且只有在生物膜內(nèi)HSLs和鉀離子濃度足夠高才能進(jìn)行通訊〔16〕。正是這些來自新激活基因的毒力因子是炎癥性瞼緣疾病真正的破壞力，最終在瞼緣結(jié)構(gòu)譬如睫毛毛囊、瞼板腺和結(jié)締組織中引起低度的慢性炎癥，最終會影響副淚腺，最終走向DED。DEBS跨越了患者近數(shù)十年的生活，并且具有多種表現(xiàn)，生物膜很難被去除，炎癥一旦開始，它將存在于患者剩余的生命中。

3 臨床表現(xiàn)

階段一：涉及睫毛毛囊。主要表現(xiàn)為睫毛毛囊水腫、分泌物增多。由于睫毛和周圍毛囊之間存在潛在空間，生物膜可沿睫毛和周圍組織向下延伸，相對容易地進(jìn)入該空間。一旦產(chǎn)生毒力因子，毛囊可以相對快速地發(fā)炎。當(dāng)水腫的濾泡組織圍繞睫毛底部膨脹時，水腫的毛囊組織可能呈現(xiàn)蒼白的外觀，這可能是由于水腫導(dǎo)致毛細(xì)血管壓縮，或者組織內(nèi)滲出物增多所致。隨著睫毛的生長，附著在睫毛上的小片生物膜將從瞼緣邊緣脫落，從而產(chǎn)生所謂的分泌物。

階段二：涉及睫毛毛囊和瞼板腺。主要表現(xiàn)為異常的瞼板腺分泌物。瞼板腺開口位于皮膚黏膜交界處之前，與后唇呈線性排列，腺管開口與瞼緣表面齊平，這種解剖排列有利于脂質(zhì)分布于淚膜的前表面。瞼板腺受累將在毛囊受累后發(fā)生，這是由于兩者解剖大小的差異和生物膜進(jìn)入瞼板腺相對困難所造成的。瞼板腺分泌物是一種與皮脂成分相似的油性物質(zhì)，高瑩草等〔17〕將其稱為瞼脂，有效地阻止了生物膜進(jìn)入腺體的生長。生物膜的構(gòu)建和特定細(xì)菌的毒力因子將決定炎癥對瞼板的破壞，但我們估計毛囊受累會發(fā)生在瞼板受累之前。炎性損傷一旦開始，導(dǎo)管可能阻塞，并且減少的脂質(zhì)或異常的脂質(zhì)形成瞼板分泌物，脂質(zhì)缺乏或脂質(zhì)異常的特征是熔點升高，分泌物變得稠密，與生物膜混合，最終導(dǎo)致功能性脂質(zhì)急劇減少〔18〕。

階段三：涉及睫毛毛囊及副淚腺。主要表現(xiàn)為水分缺乏。Krause腺位于穹窿結(jié)膜深部的疏松結(jié)締組織中，每個腺體單獨分開，各自的導(dǎo)管直接通向結(jié)膜囊。Wolfring腺位于瞼板內(nèi)，即上瞼板上緣和下瞼板下緣，形態(tài)似樹冠樣，導(dǎo)管垂直于瞼板開口到結(jié)膜囊。副淚腺主要分泌基礎(chǔ)淚液中的水性成分，提供給瞼緣一個良好環(huán)境。瞼緣生物膜的距離，狹窄的導(dǎo)管及淚液生成的持續(xù)沖洗，都有助于保護(hù)這些腺體許多代不受累。然而，瞼緣生物膜通過不斷地將少量生物膜排入淚膜。經(jīng)過40～50年的每天傳播數(shù)百個生物膜后，最終有一點生物膜進(jìn)入Wolfring和Krause腺體。到DEBS第3階段(水分不足)時，毛囊已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)十年的慢性炎癥，并且在第3階段睫毛生長減弱，睫毛脫落，可能不會再生，或者非常緩慢地再生。

階段四：眼瞼結(jié)構(gòu)完整性開始分解。主要表現(xiàn)為眼瞼松弛、瞼內(nèi)翻、瞼外翻和松弛眼瞼綜合征，這些都是終末期慢性炎癥性眼瞼疾病的表現(xiàn)〔19〕。由于炎癥最終會影響瞼緣內(nèi)的一切，所以結(jié)締組織、肌肉和神經(jīng)末梢都會受到損傷并喪失功能〔20〕。經(jīng)過幾十年的炎癥性損傷和眼瞼破壞后，瞼緣已經(jīng)干燥多年時，在眼瞼上也可能留下很少的生物膜，由于細(xì)菌需要水分來生長和生成生物膜，因此它們造成的最終DED實際上可能會降低其曾經(jīng)理想的環(huán)境，此階段瞼緣具有較少的生物膜。然而，至此眼瞼和淚腺的損壞已經(jīng)造成，并且可能是不可逆轉(zhuǎn)的。

4 治 療

臨床上在治療DED時往往忽略瞼緣炎的存在導(dǎo)致治療效果不佳。對于該類患者在常規(guī)治療的同時采用綜合療法治療瞼緣炎效果明顯。

4.1物理治療

4.1.1清洗瞼緣 生物膜應(yīng)該被去除，通過對患者的瞼緣進(jìn)行徹底機(jī)電清創(chuàng)術(shù)(電動旋轉(zhuǎn)海綿清潔)，瞼板腺和蓋子結(jié)構(gòu)及其余部分應(yīng)該有機(jī)會愈合，并有機(jī)會恢復(fù)正常功能，而不會持續(xù)不斷地釋放毒力因子引發(fā)炎癥。50歲以后的眼瞼(早期處于危險中的患者)，常規(guī)的機(jī)械清理應(yīng)該像常規(guī)牙齒清潔一樣普遍〔21〕。瞼緣的擦洗可去除睫毛根部附著的鱗屑和多余脂質(zhì)，稀釋嬰兒香波對皮膚刺激性較小，可選用棉簽蘸取，從內(nèi)眼角向外擦洗睫毛根部，或選用浸有堿性清潔劑的專用洗劑。局部清洗可以清除局部碎屑和結(jié)痂，但不能有效排出瞼板腺的分泌物，必須同時配合眼瞼按摩。

4.1.2熱敷和按摩 熱敷的作用在于不僅可以使睫毛根部的鱗屑軟化，還可以促進(jìn)瞼板腺分泌脂質(zhì)，從而使淚膜脂質(zhì)層均勻分布，減輕刺激癥狀。Benitez-Del-Castillo〔22〕用熱毛巾在40℃熱敷15 min后，淚膜脂層厚度顯著增加，其中前5 min增加最顯著(80%)。目前市場上也出現(xiàn)了多種類似于熱敷眼罩類的熱敷儀器。熱敷后可配合進(jìn)行眼瞼按摩，這樣有益于軟化分泌物的更好排出。有關(guān)按摩方法的文獻(xiàn)相對較少。一般認(rèn)為從眼瞼基部輕輕按到眼瞼邊緣，然后用棉簽輕輕擦拭眼瞼邊緣的分泌物。按摩頻率不宜過多，一般每天可按摩2次即可〔23〕。

4.1.3熱脈沖治療儀 主要通過加熱瞼板腺內(nèi)側(cè)的瞼結(jié)膜，并輔以氣囊在眼瞼外側(cè)進(jìn)行支撐和按摩，以達(dá)到治療的目的。這是一種新穎的治療方法，把熱敷與瞼板腺按摩結(jié)合起來，并同時施于眼部周圍組織，從而科學(xué)有效地結(jié)合了2種治療DED的優(yōu)點〔24〕。

4.1.4強(qiáng)脈沖光治療 最近用于皮膚病治療的強(qiáng)脈沖光治療(IPLT)，也被用于治療瞼緣炎。國際淚膜和眼表協(xié)會 (TFOS)發(fā)布2017年DED診療指南(DEWSⅡ)新版本，拓展了對DED的治療和管理，并將IPLT作為推薦治療方式之一〔25〕。

4.2藥物治療

4.2.1局部抗生素 瞼緣炎患者常合并葡萄球菌感染，故應(yīng)及時使用抗感染藥物。有研究〔26〕通過對67 例中重度瞼緣炎患者使用1.5%的阿奇霉素滴眼液治療后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者整體主觀癥狀減輕，瞼緣刺激癥狀、瞼板腺形態(tài)與功能有所改善。研究人員〔26〕使用0.5%左氧氟沙星滴眼液治療后，結(jié)膜囊細(xì)菌培養(yǎng)陽性率明顯降低。

4.2.2局部免疫抑制劑 Torkildsen等〔27〕通過使用妥布霉素/地塞米松(0.3%/0.5%)滴眼液治療后發(fā)現(xiàn)，其效果優(yōu)于抗生素滴眼液。Hosseini等〔28〕也在阿奇霉素地塞米松(1.0%/0.1%)療效方面發(fā)現(xiàn)，局部皮質(zhì)類固醇激素的療效較單獨使用阿奇霉素或單用地塞米松明顯。這提示在治療時炎癥癥狀重的瞼緣炎患者短期用皮質(zhì)激素能快速緩解急性癥狀，同時局部聯(lián)合用抗生素控制細(xì)菌可呈現(xiàn)療效，然而皮質(zhì)激素有眼壓升高的副作用，不宜長期點眼，應(yīng)定期復(fù)查并監(jiān)測眼壓變化。

綜上，DEBS在一個人的一生中呈現(xiàn)出不同的階段，干眼癥可視為幾十年慢性瞼緣炎的自然后遺癥。當(dāng)我們認(rèn)識到兩種疾病之間的聯(lián)系，就可以很好的控制和治療DEBS?，F(xiàn)今關(guān)于DEBS的診療標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，給臨床早期診斷及治療帶來一定的困難。隨著對該疾病研究的不斷深入，對生物膜的研究也在進(jìn)一步深化，相信將來對這一眼表常見病的診治會有更大的進(jìn)展。