陳禹鑫，殷文婕，蔣壯，徐彤，許之陽(yáng)，周永平，戴途，王浩

[1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇南京210029；2.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇南通226019；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院（南通大學(xué)附屬無(wú)錫臨床醫(yī)學(xué)院），江蘇無(wú)錫214002]

胚胎致死異常視覺(jué)蛋白1（embryonic lethal abnormal vision like 1/human antigen R,ELAVL1/HuR）是一種參與分化和應(yīng)激反應(yīng)的RNA 結(jié)合蛋白，主要通過(guò)穩(wěn)定信使RNA（messenger RNA,mRNA）發(fā)揮作用[1]。ELAVL1 蛋白包含3 個(gè)與其他RNA 結(jié)合蛋白具有高度同源性的RNA 識(shí)別基序（RNA recognition motif,RRM）。前2 個(gè)識(shí)別序列（RRM1 和RRM2）在RNA 結(jié)合處形成裂縫，而RRM3 對(duì)于穩(wěn)定RNA 蛋白復(fù)合物起到重要作用。ELAVL1 蛋白的RRM2 和RRM3 之間存在1 個(gè)“基本鉸鏈區(qū)”（hinge region,HR），該區(qū)域與其他RNA 結(jié)合蛋白同源性較低。ELAVL1 蛋白內(nèi)的HR 區(qū)帶有一個(gè)ELAVL1 蛋白核質(zhì)穿梭序列，這對(duì)ELAVL1 蛋白穿梭細(xì)胞核至關(guān)重要[2]。ELAVL1 蛋白與靶mRNA 的3'-端非翻譯區(qū)（3'-untranslated region,3'-UTR）含AU 元素（AU-rich elements,ARE）等元件識(shí)別并結(jié)合，從而調(diào)控靶mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯能力[3]。

ELAVL1 蛋白是核質(zhì)穿梭蛋白。對(duì)ELAVL1 蛋白的核穿梭機(jī)制，目前發(fā)現(xiàn)至少有3 種信號(hào)通路與ELAVL1 蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[4]。第1 種是p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase,p38-MAPK）通路。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，未激活的p38-MAPK 與MAPK 激活的蛋白激酶2（MAPK activated protein kinase 2,MK2）以無(wú)活性復(fù)合物形式存在于細(xì)胞核中。白細(xì)胞介素-1β （interleukin-1β,IL-1β）激活MAPK 激酶6，后者進(jìn)一步磷酸化p38-MAPK?；罨膒38-MAPK 將MK2 上334 位的蘇氨酸殘基磷酸化，從而激活MK2，并暴露MK2 與ELAVL1 蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。ELAVL1 蛋白與IL-6 mRNA 的ARE 結(jié)合后，與活化的MK2 形成復(fù)合物，觸發(fā)核穿梭[5]。第2種為蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）通路。PKC是由至少10 種不同的亞型組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。在人系膜細(xì)胞（human mesangial cells,HMC）中，血管緊張素II（Angiotension II,AngII）與細(xì)胞膜血管緊張素1 型受體（angiotension type 1 receptor,AT1）結(jié)合后，激活PKC 并誘導(dǎo)其進(jìn)入細(xì)胞核?；罨腜KC 磷酸化RRM3 上318 位的絲氨酸殘基，促進(jìn)ELAVL1 蛋白與靶mRNA 實(shí)現(xiàn)核穿梭[6]。第3 種為AMP 激活激酶（adenosine 5'-monophosphate -activated protein kinase,AMPK）通路。AMPK 可以通過(guò)多種方式影響哺乳動(dòng)物蛋白的表達(dá)，包括轉(zhuǎn)錄激活[7]，蛋白質(zhì)合成以及mRNA 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在于AMPK 促進(jìn)ELAVL1 蛋白從胞質(zhì)穿梭入胞核[8]。多胺通過(guò)AMPK 調(diào)節(jié)的importinα1的磷酸化和乙酰化作用，調(diào)節(jié)ELAVL1 蛋白的亞細(xì)胞定位。多胺磷酸化激活細(xì)胞質(zhì)中的AMPK，后者觸發(fā)importinα 1 上105 位絲氨酸殘基磷酸化，又可在輔助蛋白p300協(xié)助下，觸發(fā)importinα1 上22 位賴氨酸殘基乙?；；罨膇mportinα1 與ELAVL1 蛋白結(jié)合，促進(jìn)ELAVL1 蛋白進(jìn)入細(xì)胞核[9]。AMPK 在3'-UTR 區(qū)域存在其他信號(hào)調(diào)節(jié)通路，提示ELAVL1 與AMPK 之間可能存在其他調(diào)控機(jī)制[10]。

ELAVL1 蛋白與靶mRNA 結(jié)合，從細(xì)胞核穿梭進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)之后，通過(guò)磷酸化、甲基化、乙?；?、泛素化等途徑活化，穩(wěn)定靶mRNA 結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)相應(yīng)蛋白的翻譯，在疾病發(fā)展中起到一定作用[3]。如：在肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，細(xì)胞核內(nèi)ELAVL1 蛋白受p38-MAPK 磷酸化作用，結(jié)合細(xì)胞間黏附因子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）并穿梭入胞質(zhì)。胞質(zhì)中精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶-1 使ELAVL1蛋白217 位精氨酸殘基甲基化，穩(wěn)定ELAVL1 蛋白與ICAM-1 mRNA 的結(jié)合，促進(jìn)ICAM-1 翻譯。ICAM-1 介導(dǎo)中性粒細(xì)胞肺部浸潤(rùn)，是觸發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）的關(guān)鍵因素[11]。ELAVL1 的核質(zhì)穿梭機(jī)制提示某些促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞因子的靶mRNA 可能與ELAVL1 穩(wěn)定結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)促癌因子在核質(zhì)中異常分布，抑制ELAVL1 核穿梭可能是阻止腫瘤進(jìn)展的潛在手段。

1 ELAVL1蛋白與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系

1.1 ELAVL1蛋白與腫瘤細(xì)胞增殖

ELAVL1 蛋白可以通過(guò)與一系列增殖相關(guān)靶mRNA 結(jié)合，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，促使涉及編碼細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)的靶mRNA 表達(dá)升高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

1.1.1 ELAVL1蛋白與雌激素受體（estrogen receptor,ER）雌激素受體是ELAVL1 蛋白直接結(jié)合靶點(diǎn)。ER 通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，如在乳腺癌中雌激素如雌二醇與配體結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，激活雌激素受體，導(dǎo)致雌激素受體二聚化，進(jìn)一步與雌激素受體反應(yīng)元件結(jié)合，啟動(dòng)位點(diǎn)的前增殖序列，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。多種細(xì)胞因子，如周期蛋白依賴激酶7（cyclin-dependent kinases 7,Cdk7）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor,EGF）、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）等，可在雌激素受體的不同位點(diǎn)導(dǎo)致雌激素受體磷酸化，促進(jìn)前增殖序列的激活[12]。ELAVL1 蛋白在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)與ER 陽(yáng)性率呈正相關(guān)，并可以促進(jìn)細(xì)胞腫瘤增殖能力。而地西他濱通過(guò)降低ELAVL1 蛋白的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控水平來(lái)抑制ER 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞增殖能力[13]。目前研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞中，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,ERBB2,formerly HER2）基因表達(dá)升高，ELAVL1蛋白調(diào)節(jié)可調(diào)控ERBB2的表達(dá)。細(xì)胞核中ELAVL1 蛋白與ERBB2 mRNA 3'-UTR 識(shí)別并結(jié)合，提高ERBB2的表達(dá)水平[14]。

1.1.2 ELAVL1蛋白與環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）COX-2 負(fù)責(zé)前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）等前列腺素的生成[15],目前研究發(fā)現(xiàn)PGE2的異常高表達(dá)有促癌作用[16]。正常細(xì)胞中，COX-2僅分布于胃、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及女性生殖系統(tǒng)。腫瘤組織中，COX-2 活性明顯增強(qiáng)[17]。COX-2 是ELAVL1 的直接結(jié)合靶點(diǎn)，ELAVL1 蛋白在細(xì)胞核中與COX-2 mRNA 3'-UTR 結(jié)合，穩(wěn)定COX-2 mRNA 結(jié)構(gòu)，使COX-2 轉(zhuǎn)錄水平提高[18]。COX-2 與ELAVL1蛋白顯著相關(guān)，共同作用于腫瘤細(xì)胞增殖。COX-2可通過(guò)上調(diào)B 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)基因2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）抗凋亡；上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）進(jìn)行腫瘤生長(zhǎng)；通過(guò)與phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B（PI3K/AKT）的相互作用促進(jìn)腫瘤組織炎癥反應(yīng)[19]。COX-2 與ELAVL1 蛋白結(jié)合后，可調(diào)控腫瘤細(xì)胞抗凋亡能力。目前發(fā)現(xiàn)該過(guò)程受半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）介導(dǎo)。細(xì)胞凋亡由內(nèi)在或外在途徑控制，內(nèi)在途徑由Bcl蛋白家族成員對(duì)線粒體膜電位的破壞觸發(fā)。在外源途徑中，細(xì)胞外死亡配體如Fas1 與細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）裂解，隨后激活Caspase-3，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。ELAVL1 與COX-2 mRNA 結(jié)合并穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)，促進(jìn)COX-2 轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)的COX-2抑制Caspase-3 的活化，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[20]。ELAVL1蛋白在PKC 作用下發(fā)生磷酸化，實(shí)現(xiàn)核穿梭，敲除PKC 后，ELAVL1 蛋白核穿梭受抑制，COX-2 在細(xì)胞中表達(dá)降低[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，ELAVL1 蛋白通過(guò)穩(wěn)定核內(nèi)白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18,IL-18）mRNA 3'-UTR，通過(guò)c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase JNK）實(shí)現(xiàn)核穿梭，使細(xì)胞內(nèi)IL-18 表達(dá)水平上升。IL-18 進(jìn)一步對(duì)COX-2 mRNA 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)COX-2 水平升高，COX-2 激活EGFR 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[22]。因此，COX-2 與多種細(xì)胞因子相互作用，促進(jìn)腫瘤增殖，ELAVL1 可放大COX-2 在腫瘤細(xì)胞增殖方面的生物學(xué)作用。

1.2 ELAVL1蛋白與腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖轉(zhuǎn)移侵襲的重要基礎(chǔ)。腫瘤組織可分泌多種細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor -A,VEGFA）、缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）等實(shí)現(xiàn)血管生成。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，ELAVL1 蛋白可與多種細(xì)胞因子相互作用，促進(jìn)腫瘤血管生成。

1.2.1 ELAVL1 蛋白與VEGF-A血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E 組成。VEGF-A 促進(jìn)血管生成受整合素ax 調(diào)控。整合素ax 誘導(dǎo)VEGR-A 與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2）識(shí)別并結(jié)合，使VEGFR-2 自身酪氨酸殘基磷酸化?；罨腣EGFR-2 觸發(fā)下游Src 同源區(qū)2（steroid receptor coactivator homology domain 2,SH2），包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK1/2）、p38-MAPK 和PI3K/Akt，通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)血管生成[23]。ELAVL1 蛋白與VEGF-A 存在顯著關(guān)聯(lián)，在模擬缺氧環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞中ELAVL1 蛋白與VEGF-A 水平明顯上調(diào)[24]。ELAVL1 蛋白通過(guò)與VEGF-A mRNA 3'-UTR結(jié)合，增加VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管生成[25]。細(xì)胞中除了有ELAVL1 蛋白與VEGF-A 相互作用，還存在miR-200 與ELAVL1 競(jìng)爭(zhēng)性抑制，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡，平衡被打破時(shí)則血管形成過(guò)度，原因在于VEGF-A mRNA 3'-UTR 存在miR-200 結(jié)合位點(diǎn)，該位點(diǎn)與ELAVL1 結(jié)合位點(diǎn)重疊，當(dāng)miR-200 結(jié)合時(shí)，可阻礙ELAVL1 蛋白與該位點(diǎn)的結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成[26]。

1.2.2 ELAVL1 蛋白與HIF-1HIF-1 是兩種由缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和HIF-1β 構(gòu)成的異二聚體[27]。缺氧條件下，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1β（transforming growth factor-1β,TGF-1β）激活Smad 通路，激活的Smad3 蛋白促進(jìn)HIF-1 水平升高，從而激活VEGF 轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)血管生成[28]。ELAVL1 蛋白與HIF-1 之間的功能聯(lián)系，在常氧條件下，HIF-1α 在脯氨酰羥化酶作用下羥基化，HIF-1 活性下降。腫瘤細(xì)胞如果常處于缺氧環(huán)境中，則脯氨酰羥化酶活性下降，HIF-1 活性增強(qiáng)，暴露其mRNA 3'-UTR 上ELAVL1結(jié)合位點(diǎn)，ELAVL1 蛋白識(shí)別并結(jié)合后，穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)，促使HIF-1 表達(dá)上調(diào)。HIF-1 與Smad3 協(xié)同作用促進(jìn)血管生成[28]。上述研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1 作為腫瘤血管生成的重要細(xì)胞因子，其在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平可能受ELAVL1 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控影響。ELAVL1 可能是促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中新生血管形成的重要分子。

1.3 ELAVL1蛋白與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移

腫瘤侵襲是指惡性腫瘤細(xì)胞從其起源部位向周圍組織浸潤(rùn)的過(guò)程，其標(biāo)志是腫瘤細(xì)胞突破基底膜。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，至靶組織或靶器官，形成與原發(fā)腫瘤不相連續(xù)而組織學(xué)類型相同的腫瘤。ELAVL1 與多種細(xì)胞因子相互作用，影響腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。

1.3.1 ELAVL1蛋白與Snail家族Snail 家族是一類鋅指轉(zhuǎn)錄因子，包括Snail1、Snail2、Snail3。這3 種Snail 因子結(jié)合基因啟動(dòng)子序列，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Snail 在上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transformation,EMT）的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，EMT 是上皮性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要原因[29]。Snail 蛋白表達(dá)水平的升高會(huì)誘導(dǎo)EMT，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的體外遷移和侵襲以及體內(nèi)轉(zhuǎn)移[30-31]。ELAVL1 蛋白通過(guò)與Snail相互作用，促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，主要機(jī)制為：ELAVL1 蛋白識(shí)別并結(jié)合Snail mRNA 3'-UTR，穩(wěn)定Snail mRNA，提高Snail 轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)Snail 合成，過(guò)表達(dá)的Snail 通過(guò)Snail-ETV7-SERPINE1 通路下調(diào)鈣黏蛋白表達(dá)，促進(jìn)EMT，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲性、轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)[32]。另外，極性蛋白Scribble 調(diào)控ELAVL1 蛋白與Snail 的相互作用。Scribble 是極性蛋白復(fù)合物的重要組成成分，定位在上皮細(xì)胞頂端。多種惡性腫瘤中，Scribble 過(guò)表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。一方面，ELAVL1 通過(guò)與Snail mRNA3'-UTR 結(jié)合促進(jìn)Snail 轉(zhuǎn)錄水平提高，另一方面，ELAVL1 蛋白與Scribble mRNA3'-UTR 識(shí)別并結(jié)合，Scribble 轉(zhuǎn)錄增加，作為p38-MAPK 通路激動(dòng)劑，促進(jìn)ELAVL1 核穿梭，間接促進(jìn)Snail 的轉(zhuǎn)錄水平，加速EMT進(jìn)程[33]。

1.3.2 ELAVL1 蛋白與基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9,MMP-9）基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinases,MMPs）是一類依賴鋅的內(nèi)肽酶，具有20 多個(gè)不同的成員，其中，MMP-9 因其可降解細(xì)胞外基質(zhì)，在腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲方面起重要作用[34]。在乳腺癌細(xì)胞與骨肉瘤細(xì)胞中已證實(shí)ELAVL1與MMP-9 存在相互作用[35-36]。ELAVL1 蛋白通過(guò)與MMP-9 mRNA3'-UTR 結(jié)合，在胞質(zhì)中MMP-9表達(dá)升高，細(xì)胞外基質(zhì)降解增多，腫瘤細(xì)胞侵襲性與轉(zhuǎn)移性顯著提升[37]。腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲是目前治療腫瘤的一大難點(diǎn)，ELAVL1 與Snail 家族和MMP-9 之間的相互作用關(guān)系提示ELAVL1 在腫瘤轉(zhuǎn)移與侵襲方面可能發(fā)揮重要作用。

1.4 ELAVL1蛋白與腫瘤耐藥性

腫瘤多重耐藥（multidrug resistant,MDR）是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一，ELAVL1 蛋白與腫瘤耐藥性可能存在關(guān)聯(lián)[38]。ELAVL1 蛋白通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)三磷酸腺苷結(jié)合盒（adenosine triphosphate binding cassette,ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的蛋白質(zhì)直接促進(jìn)耐藥性。該過(guò)程中，ELAVL1在蛋白在靶mRNA 的翻譯的調(diào)節(jié)中可能起重要作用。ELAVL1 蛋白結(jié)合在內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（internal ribosomal entry site,IRES），通過(guò)PKC 磷酸化的方式，完成核穿梭，上調(diào)Caspase-2 的翻譯。高表達(dá)的Caspase-2 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗凋亡能力，降低對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性[39]。細(xì)胞相關(guān)蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein）是一種ATP依賴性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬于ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員。P-糖蛋白不僅可以通過(guò)泵作用機(jī)制將細(xì)胞內(nèi)的化療藥轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，而且可以通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)化療藥物形成耦合物使細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度再分布，最終形成腫瘤耐藥[40]。研究發(fā)現(xiàn)，ELAVL1 可與MiR-19b 結(jié)合，該復(fù)合物穩(wěn)定P-糖蛋白mRNA 結(jié)構(gòu)，并激活p38/MAPK 通路完成核穿梭，導(dǎo)致P-糖蛋白高表達(dá)，最終引發(fā)腫瘤耐藥[41]。另外，原癌基因PIM1（Pim-1 Proto-Oncogene），一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，調(diào)控頭頸鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌以及胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌的耐藥性。PIM1 通過(guò)磷酸化和滅活關(guān)鍵的凋亡因子和腫瘤抑制蛋白驅(qū)動(dòng)耐藥性，ELAVL1 蛋白可結(jié)合PIM1 mRNA3'-UTR，從而穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)，提高轉(zhuǎn)錄水平，增強(qiáng)腫瘤耐藥性[42]。在目前研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA,lncRNA）如lncRNANR2F1-AS1、lncRNA-HANR、lncRNA-MALAT1 等與腫瘤耐藥性相關(guān)[43]。目前發(fā)現(xiàn)ELAVL1 與lncRNA 之間存在相互作用，lncRNA-FENDRR 可與多耐藥基因1（multidrug resistance 1,MDR1）mRNA3'-UTR 區(qū)結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感，并加速腫瘤細(xì)胞凋亡。ELAVL1 與lncRNA-FENDRR 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MDR1 mRNA3'-UTR，下調(diào)lncRNA-FENDRR 抑制腫瘤耐藥的作用，導(dǎo)致MDR1基因過(guò)表達(dá)，最終增強(qiáng)腫瘤耐藥性[44]。目前研究提示，ELAVL1 與腫瘤耐藥性之間可能存在相應(yīng)關(guān)系，但具體機(jī)制尚不明確，研究ELAVL1 與導(dǎo)致腫瘤耐藥相關(guān)基因的相互作用可能是未來(lái)研究腫瘤耐藥機(jī)制的新方向。

2 結(jié)語(yǔ)

RNA 結(jié)合蛋白ELAVL1 是一種核質(zhì)穿梭蛋白，在多種細(xì)胞因子作用下，通過(guò)多種主要的信號(hào)通路完成核穿梭，從而穩(wěn)定靶mRNA 的結(jié)構(gòu)。ELAVL1通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，控制結(jié)合的特定mRNA 的表達(dá)水平以及亞細(xì)胞定位。目前研究發(fā)現(xiàn)，ELAVL1 與多種細(xì)胞因子相互作用，在腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成及耐藥性方面存在一定關(guān)聯(lián)，說(shuō)明ELAVL1 可能是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的一個(gè)潛在的重要因子。因此，抑制ELAVL1 核穿梭，降低其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的富集、阻斷ELAVL1 與相關(guān)靶基因mRNA 的結(jié)合、降低ELAVL1與相關(guān)靶基因mRNA 形成的耦合物的穩(wěn)定性或許是未來(lái)治療腫瘤的一個(gè)方向。通過(guò)ELAVL1 與腫瘤耐藥性關(guān)系的深入研究發(fā)現(xiàn)，ELAVL1 可與miRNA、lncRNA 相互作用，共同影響腫瘤細(xì)胞的耐藥性，具體的相互作用及激活的信號(hào)通路機(jī)制尚不明晰，這也是日后亟需解決的問(wèn)題之一。另外，ELAV 家族還包括Human antigen B（HuB）、Human antigen C（HuC）、Human antigen D（HuD），這3 種蛋白與ELAVL1 之間相互作用目前尚不明確，目前ELAVL1 的相關(guān)研究也為ELAV 家族其他蛋白的研究提供了一定的幫助。