張永貴 左麗娟 王帥 王江濱 徐嚴(yán)

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林 長春 130033)

全球約有10億人缺乏維生素D，維生素D除了在骨代謝中發(fā)揮重要作用外，還具有其他生物學(xué)作用。日照不足、季節(jié)性、居住地、飲食和皮膚色素沉著的程度會影響維生素D生物利用度，乙型和丙型肝炎、肝硬化和肝細胞癌(HCC)也可能會導(dǎo)致維生素D缺乏。在乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染患者中，維生素D缺乏的患病率為16%～100%不等〔1～3〕。有研究報道維生素D對延緩HBV/HCV相關(guān)肝病疾病進展有保護性作用〔4～7〕。然而，其因果關(guān)系和病理生理機制尚不十分清楚。盡管越來越多的研究探討了維生素D缺乏與HBV/ HCV相關(guān)肝病結(jié)局的關(guān)系及對應(yīng)用干擾素(IFN)/利巴韋林(RBV)治療病毒學(xué)應(yīng)答的影響，但結(jié)果并不一致。本文對維生素D缺乏與HCV相關(guān)的慢性肝病的關(guān)系進行綜述。

1 維生素D的代謝和功能

1.1維生素D的代謝 維生素D是一種脂溶性的激素原，充足的維生素D水平是骨骼生長、成骨細胞和破骨細胞重塑骨結(jié)構(gòu)所必需的，可預(yù)防骨質(zhì)疏松〔8，9〕。維生素D能促進腸道對鈣、鎂、磷、鐵和鋅的吸收，維持必要的血清鈣和磷酸鹽濃度，以保證正常的骨化和防止低鈣血癥。維生素D受體(VDR)是轉(zhuǎn)錄因子核受體家族成員之一，維生素D通過VDR激活參與包括調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細胞生長和細胞分化等生理過程。

維生素D以維生素D3〔25(OH)〕D3和維生素D2 〔25(OH)〕D2兩種主要形式存在。超過90%的維生素D3是通過陽光照射在皮膚上產(chǎn)生的，其余的則是通過飲食成分獲取的。維生素D2不依賴于陽光，只有微量的維生素D2是從植物中獲得的。維生素D3和D2需要在肝臟和腎臟中通過羥基化作用轉(zhuǎn)化為中間形式的25(OH)D和最終的活性物質(zhì)骨化三醇，即1,25(OH)2D。這種活性物質(zhì)在血液中循環(huán)，調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽的濃度，促進骨骼的健康生長和重塑。因為骨化三醇的半衰期短，血清濃度比25(OH)D低1 000倍，所以很難確定其含量。而25(OH)D的半衰期約為3 w，它是判斷維生素D狀態(tài)的一個可靠的指標(biāo)〔10〕。

1.2維生素D的缺乏 血清25(OH)D水平與甲狀旁腺激素(PTH)水平呈負相關(guān)。維生素D水平低刺激PTH的產(chǎn)生，因此，PTH可能被認(rèn)為是診斷維生素D缺乏的替代標(biāo)志。然而，高水平的維生素D并不總是會導(dǎo)致PTH水平下降。如果維生素D值高于30 ng/ml，血清PTH水平將處于較低的穩(wěn)定水平。因此，目前將維生素D水平定義為缺乏(<20 ng/ml)、不足(20～30 ng/ml)和充足(>30 ng/ml)〔10〕。

維生素D缺乏與多種疾病有關(guān)，包括骨骼疾病、自身免疫性和感染性疾病、哮喘和惡性腫瘤及精神疾病等〔11〕。一項包括美國61個地區(qū)的橫斷面研究結(jié)果表明，在1 536例接受骨質(zhì)疏松治療的絕經(jīng)后婦女中，25(OH)D的水平低于30、20 ng/ml的人群所占比率分別為52%和18%〔12〕。

維生素D缺乏是很常見的，在中國(3 262例)、韓國(6 925例)及泰國(2 641例)有3項關(guān)于維生素D水平的大型的橫斷面研究。這些研究將維生素D缺乏定義為低于20 ng/ml的水平，研究結(jié)果表明維生素D缺乏在中國人群中占69%〔13〕，韓國男性人群中發(fā)病率47%，女性為65%〔14〕，泰國僅有6%的患病率〔15〕。最近的一項小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，越南人群維生素D缺乏患病率為16%～63%〔16〕。

2 維生素D缺乏和慢性肝病的關(guān)系

維生素D水平降低是某些疾病(包括慢性病毒性肝病)的原因還是結(jié)果，目前尚不十分清楚。一個基于290項前瞻性和干預(yù)研究的薈萃分析結(jié)果表明，維生素D缺乏可能是疾病的結(jié)果，而不是病因〔17〕。維生素D缺乏可能通過增加炎癥和纖維化而導(dǎo)致肝臟損傷，維生素D缺乏與病毒、飲酒導(dǎo)致的慢性肝病和非酒精性脂肪肝的疾病進展和不良結(jié)局有關(guān)。

在世界范圍內(nèi)，約有257萬人和(1.3～1.5)億人受到慢性HBV和慢性HCV感染的影響，是導(dǎo)致病毒感染相關(guān)致死率的一個重要原因。幾乎所有慢性肝病及其疾病進展中都存在維生素D缺乏。雖然維生素D不足/缺乏在健康人群和病毒性肝炎患者中都有很高的發(fā)生率，但肝炎患者中維生素D缺乏的發(fā)生率明顯高于健康對照組〔18〕。

2.1維生素D和慢性丙型肝炎 到目前為止，一共有5項薈萃分析描述了基線維生素D水平與慢性丙型肝炎患者應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后持久應(yīng)答率(SVR)的關(guān)系。研究表明維生素D缺乏與SVR有明顯相關(guān)性，維生素D水平<20 ng/ml患者獲得SVR率明顯低于維生素D水平≥20 ng/ml患者(OR=0.5；95%CI:0.3～0.9)〔19〕。在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，維生素D水平≥30 ng/ml(OR=1.6；95%CI:1.1～2.2)和補充維生素D的患者(OR=4.6；95%CI:1.7～12.6)獲得了更高的SVR率，且與病毒基因型無關(guān)〔20〕。但Kitson等〔21〕報道了在長效干擾素(Peg-IFN)/RBV治療中，基線25(OH)D水平與SVR無關(guān)。

還有研究探討了補充維生素D對IFNα/RBV治療慢性HCV感染SVR的影響，結(jié)果表明補充維生素D可改善SVR，但與HCV基因型相關(guān)。補充維生素D的基因1型患者SVR率明顯高于未補充患者(86% vs 42%)〔22〕，補充維生素D的基因2、3型患者為95%，未補充患者為77%〔23〕。另一項包括11項研究的薈萃分析結(jié)果表明〔20〕，無論基因型如何，補充維生素D組SVR率明顯高于未補充維生素D組(OR=4.6；95%CI:1.7～12.6)。

目前隨機的前瞻性研究樣本量較小，缺乏安慰劑對照。因此雖然維生素D可能與慢性丙型肝炎的治療有關(guān)，但還需要大樣本的隨機、安慰劑對照研究，以確定補充維生素D是否確實能改善SVR率。

2.2維生素D和肝硬化 1980年至2010年，全球因肝硬化死亡人數(shù)約從67.6萬人增至100多萬人，占所有死亡原因的2%。越來越多的證據(jù)表明〔24～27〕，維生素D缺乏與各種病因?qū)е碌母斡不膊∵M展相關(guān)，主要是HBV和HCV感染，但也與酒精性和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有關(guān)。一項包括7項研究的薈萃分析評估了血清維生素D水平和慢性HCV感染導(dǎo)致的進展期肝纖維化的關(guān)系。低維生素D水平與進展期纖維化相關(guān)，維生素D水平<10 ng/ml 的OR值為2.5，<30 ng/ml 的OR值為 2.2〔19〕。肝硬化患者中維生素D的代謝異常主要是由于肝功能受損導(dǎo)致的羥基化作用受損，也是由于飲食缺乏、吸收不良和肝內(nèi)維生素D結(jié)合蛋白的減少引起的。

維生素D具有抑制炎癥和肝纖維化的作用，其在VDR敲除的小鼠模型中得到了證實。在動物模型中，維生素D可直接抑制肝星狀細胞的增殖和促纖維化作用，并減少硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化。有許多證據(jù)表明維生素D水平與慢性病毒性肝炎引起的肝纖維化呈負相關(guān)〔18〕。慢性丙型肝炎患者肝toll樣受體(TLR2和TLR4)的高表達可導(dǎo)致腫瘤壞死因子(TNF)-α的產(chǎn)生，這種細胞因子對纖維化有調(diào)節(jié)作用，維生素D可能通過下調(diào)TLR2和TLR4分子的表達而發(fā)揮抗炎機制。最近的一項體內(nèi)研究表明應(yīng)用維生素D治療可通過單核細胞、巨噬細胞和骨髓樹突細胞降低TNF-α的產(chǎn)生〔28〕。

早期進行干預(yù)，纖維化狀態(tài)似乎是可逆的，甚至是可治愈的。一些研究結(jié)果強調(diào)了補充維生素D在治療慢性肝病中的重要性。然而，到目前為止還沒有隨機前瞻性試驗評估補充維生素D在肝硬化患者治療中的作用。

2.3維生素D和HCC 流行病學(xué)研究表明，維生素D缺乏與結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的風(fēng)險增加有關(guān)。然而關(guān)于血清維生素D水平與慢性病毒性肝炎引起HCC的風(fēng)險或發(fā)生率及死亡率關(guān)系的研究很少。

在慢性丙型肝炎患者中，與維生素D信號通路相關(guān)的基因存在明顯的單核苷酸多態(tài)性，包括細胞色素P450家族2亞家族R成員1〔CYP2R1，編碼肝臟25-羥化酶(rs1993116,rs10741657)， 7-脫氫膽固醇還原酶〔DHCR7，編碼7-脫氫膽固醇還原酶(rs7944926,rs12785878)〕，并發(fā)現(xiàn)在HCV相關(guān)HCC發(fā)展中基因多態(tài)性與血清中25(OH)D3低水平具有相關(guān)性〔29〕。一項大型前瞻性隊列研究〔30〕探討了血清維生素D水平與肝癌發(fā)病率之間的關(guān)系，研究共納入了來自10個歐洲國家的52萬例參與者，在長達10年的跟蹤隨訪中，共有204例發(fā)生了HCC，這些患者主要由于HBV和HCV感染導(dǎo)致的。血清25(OH)D水平與發(fā)生HCC風(fēng)險呈負相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與另一項前瞻性研究〔31〕結(jié)果一致，該研究結(jié)果表明200例由HBV和HCV感染引起的HCC患者血清25(OH)D3濃度較低，且與腫瘤的不良結(jié)局和分期有關(guān)，血清25(OH)D3水平≤10 ng/ml的HCC患者總體生存率明顯低于血清25(OH)D3水平>10 ng/ml的患者。 此外，在多因素分析中25(OH)D3水平是HCC總體生存率的獨立風(fēng)險因素。

顯然，維生素D缺乏與肝癌患者的腫瘤進展和不良預(yù)后有關(guān)。雖然結(jié)果提示維生素D在HCC中的這一作用，但這種聯(lián)系是否存在并具有因果關(guān)系仍有待進一步確定。

由于維生素D具有抗增殖、促凋亡、抗血管生成的特性，它在預(yù)防癌癥方面還有許多其他功能。多項體內(nèi)外研究表明〔32，33〕，維生素D可抑制肝癌細胞系生長，有效抑制DNA損傷。幾項臨床前研究的數(shù)據(jù)也表明維生素D在預(yù)防和治療某些惡性腫瘤方面具有重要作用〔34，35〕。維生素D類似物西奧骨化醇是VDR的激動劑，在HCC的動物模型中被證實是有效的，并進行了Ⅱ期臨床試驗。西奧骨化醇在HCC患者中的治療可能是有效的，特別是疾病處于早期者。此外，西奧骨化醇抑制人類癌細胞增殖和分化的作用是天然維生素D3的50～200倍〔36〕。另一個臨床試驗〔37〕評估兩種不同劑量的維生素D3(2 000 IU vs 4 000 IU)在25例等待肝移植的HCC患者中對血清25(OH)D的影響。然而，到目前為止，還沒有批準(zhǔn)的維生素D類似物可用于輔助性HCC治療。

維生素D缺乏很常見，也經(jīng)常發(fā)生在HCV相關(guān)的慢性肝病患者中。它可促進肝臟疾病的進展，但因果關(guān)系仍未完全了解。目前尚無推薦補充維生素D和維生素D類似物作為病毒性肝炎和相關(guān)慢性疾病的輔助治療方案，需要進一步的隨機、安慰劑對照研究，以進一步明確其對慢性肝病的作用。