龍金金 陳恒

摘 要：孤獨癥譜系障礙是一類神經(jīng)發(fā)育類障礙，包括典型孤獨癥、Asperger綜合征和待分類的廣泛性發(fā)育障礙。該疾病目前病理機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)患者大腦自發(fā)活動功能連接以及低頻振幅出現(xiàn)異常，但對于其時域上的腦自發(fā)活動模式尚不明確。因此，本研究基于44例孤獨癥譜系障礙患者以及年齡，IQ匹配的73例正常對照的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)，在時域上探究患者大腦自發(fā)活動模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者大腦楔前頁的活動模式相對于正常對照更為不穩(wěn)定。該研究表明孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網(wǎng)絡(luò)異常的自發(fā)腦活動模式。

關(guān)鍵詞：孤獨癥譜系障礙;楔前頁;自發(fā)腦活動;時域分析

一、緒論

孤獨癥譜系障礙是一種目前廣受關(guān)注的神經(jīng)發(fā)育型障礙。其病因復(fù)雜，病理機制不明。在該疾病被發(fā)現(xiàn)的早期曾認為該疾病是一種罕見病，然而最近的調(diào)查結(jié)果表明，目前該疾病的發(fā)病率已達到五十四分之一并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1]。由于該障礙具有發(fā)病率高（最新報道發(fā)病率為五十四分之一）;致殘率高（目前是我國0—7歲兒童致殘原因首位）;無特效藥等特點。該疾病是目前國內(nèi)外嚴(yán)重的公共健康問題。

目前認為孤獨癥譜系障礙屬于神經(jīng)發(fā)育障礙的一種，認為其異常的行為癥狀表現(xiàn)是由于患者早期大腦結(jié)構(gòu)異常的發(fā)育過程導(dǎo)致其功能出現(xiàn)異常[2]。目前關(guān)于孤獨癥譜系障礙腦功能的研究大多采用功能連接或者頻域信號波動幅度的方法，例如：Uddin等人發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者salience網(wǎng)絡(luò)的功能連接出現(xiàn)異常[3];Guo等人采用頻域分析的方法發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者大腦自發(fā)低頻活動振幅出現(xiàn)異常[4]。然而目前對于該疾病自發(fā)腦活動的異常模式尚不明確。

因此，本研究針對孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的異常自發(fā)活動模式問題，提出一種時域分析方法，發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者楔前頁自發(fā)腦活動模式出現(xiàn)異常。進一步揭示了孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網(wǎng)絡(luò)的異常功能模式。

二、材料與方法

（一）數(shù)據(jù)來源

樣本數(shù)據(jù)來自ABIDEI與ABIDEII公開數(shù)據(jù)庫NYU中心，包含44例孤獨癥譜系障礙以及73例正常對照的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)。被試信息見表1。

（二）倫理聲明

本研究所有樣本數(shù)據(jù)均來自ABIDE公開數(shù)據(jù)庫，倫理聲明位于ABIDE官方網(wǎng)站（http：//fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/）。

（三）靜息態(tài)功能磁共振掃描參數(shù)

所有被試的靜息態(tài)功能磁共振掃描采用一臺西門子3特斯拉Allegra磁共掃描儀，掃描層數(shù)33層，偏轉(zhuǎn)角90度，TR2秒，共180個時間點，總掃描時間6分鐘。

（四）靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)預(yù)處理

對于所有被試的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)，采用DPABI工具包（http：//www.rfmri.org/dpabi）進行數(shù)據(jù)預(yù)處理。然后采用AAL模板提取大腦各個腦區(qū)的自發(fā)功能磁共振信號。在此過程中，我們只關(guān)注大腦腦區(qū)的異?；顒幽Ｊ?，因此小腦部分被舍棄。

（五）腦區(qū)自發(fā)活動模式描述

各腦區(qū)自發(fā)活動模式的計算如下圖所示，對于每個腦區(qū)的自發(fā)腦活動信號，首先計算信號的一階差分，對一階差分求符號函數(shù)，然后將信號分割為3個時間點為一塊，那么一共有8種情況，計算每種情況的出現(xiàn)比例。以模式[-1，1，-1]為例，偽代碼如下：

對每個腦區(qū)每種腦活動模式所占的比例，采用雙樣本T檢驗方法計算患者與正常對照之間是否存在顯著差異。

三、結(jié)果

結(jié)果發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者左側(cè)楔前頁自發(fā)腦活動模式相對于正常對照出現(xiàn)顯著差異（最小p值=0.0075，見表2）。其中，模式[1，1，1]以及模式[-1，-1，-1]的比例出現(xiàn)下降。其余模式比例出現(xiàn)上升。

四、討論

本研究探尋了孤獨癥譜系障礙患者大腦各腦區(qū)自發(fā)腦活動模式，發(fā)現(xiàn)患者大腦楔前頁腦區(qū)自發(fā)腦活動模式相對于正常對照出現(xiàn)顯著差異，其中代表平緩活動的兩個活動模式比例出現(xiàn)下降，說明患者楔前頁腦自發(fā)活動相對于正常對照不穩(wěn)定。結(jié)果表明孤獨癥譜系障礙患者大腦默認網(wǎng)絡(luò)的重要組成腦區(qū)楔前頁的自發(fā)活動出現(xiàn)了異常，表明默認網(wǎng)絡(luò)的異?；顒幽Ｊ绞枪陋毎Y譜系障礙患者的一種重要病理特征。

目前國際國內(nèi)對于孤獨癥譜系障礙患者的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為ADOS及ADI-r量表。這兩種量表都是基于對患者行為癥狀的描述。需要評估人員的專業(yè)學(xué)習(xí)，同時量表的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)不同機構(gòu)采用同樣的ADOS及ADI-r量表對患者進行評估時，最后的結(jié)果存在顯著差異。該結(jié)果表明評估人員的主觀因素會嚴(yán)重影響診斷量表的評估結(jié)果。因此研究者們積極探求該疾病的客觀診斷標(biāo)記物。目前靜息態(tài)功能磁共振腦成像技術(shù)是其中一種具有重要潛力的客觀診斷標(biāo)記物。采用該技術(shù)，研究者們發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者默認網(wǎng)絡(luò)的功能連接出現(xiàn)異常[5]。同時，采用頻域分析方法發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者大腦自發(fā)低頻活動的振幅（ALFF）表現(xiàn)出與正常對照顯著差異的腦區(qū)[6，7]。然而這些研究都是基于連接或者頻域分析，在時域上患者大腦自發(fā)活動模式呈現(xiàn)出何種異常是尚不明確的。

默認網(wǎng)絡(luò)是人類大腦的一個重要功能網(wǎng)絡(luò)，其主要包括內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶、楔前頁、顳極、角回等腦區(qū)。在人類大腦進行特定任務(wù)時該網(wǎng)絡(luò)處于負激活狀態(tài)，而當(dāng)人類大腦處于靜息狀態(tài)時該網(wǎng)絡(luò)處于正激活狀態(tài)。研究認為該網(wǎng)絡(luò)與人類自我認知活動相關(guān)。前人研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥譜系障礙患者默認網(wǎng)絡(luò)的功能/結(jié)構(gòu)連接模式出現(xiàn)異常，本研究則揭示了孤獨癥譜系障礙患者不僅出現(xiàn)連接模式的異常，同時伴隨著自發(fā)腦活動模式的異常。這種異常腦活動模式與前人采用動態(tài)功能連接方法的研究結(jié)果類似：之前研究報道了孤獨癥譜系障礙患者大腦功能連接相對于正常對照出現(xiàn)更加不平穩(wěn)的趨勢[8，9]。表明默認網(wǎng)絡(luò)自發(fā)活動的不穩(wěn)定性是孤獨癥譜系障礙患者腦功能表現(xiàn)的一個重要特點。

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