許珊珊，祁 嬌，孫安子，其其格，王愛雪，趙建榮

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

慢性腎臟病病人的高死亡率主要歸因于心血管疾病，而導(dǎo)致終末期腎臟病病人發(fā)生心血管疾病的主要因素為血管鈣化。已有研究表明血管鈣化是由于礦物質(zhì)代謝紊亂及鈣磷代謝調(diào)節(jié)異常引起的[1]。成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）是一種循環(huán)肽激素，由骨細胞分泌，主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝的平衡，最近已成為預(yù)測心血管不良后果和CKD 進展的最有力因子之一。已有相關(guān)研究探討FGF23 與心臟瓣膜鈣化及腹主動脈鈣化的相關(guān)性[2，3]，對于FGF23與主動脈弓鈣化的研究目前較少。因此，本研究以持續(xù)非臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）病人為研究對象，分析其主動脈弓鈣化發(fā)生的情況，評價該人群中FGF23 與主動脈弓鈣化的相關(guān)性，進一步評估FGF23 在主動脈弓鈣化診斷過程中的價值，為臨床治療提供幫助。

1 對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1 入組標準以2017-06～2019-10 在筆者所在醫(yī)院行持續(xù)非臥床腹膜透析＞6個月的病人為研究對象。所有病人均應(yīng)用低鈣1.5%或2.5%葡萄糖腹膜透析液，每日3～4次。

1.1.2 排除標準1 個月內(nèi)合并感染或應(yīng)用抗生素，1個月內(nèi)有手術(shù)或外傷史，罹患惡性腫瘤、嚴重營養(yǎng)不良等其他疾病，伴有精神疾病等不能配合者。

1.1.3 病人一般資料的搜集搜集病人的年齡、性別、吸煙史、原發(fā)病等情況。記錄病人的血壓、透析齡、尿量。CAPD 病人與健康受試者年齡、性別構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會審批，所有入組已病人已經(jīng)簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血生化檢查所選病人行胸部正側(cè)位X線片，同時留取血標本檢測超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（AlB）、尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、血磷（P）、校正鈣、堿性磷酸酶（ALP）、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、總膽固醇（CH）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、空腹血糖，并計算尿素清除指數(shù)（Kt/V）、殘余腎功能（RRF）。

1.2.2 血清 FGF23 及 sKL 檢測 采用 ELISA 雙抗體夾心法測定，具體實驗操作步驟詳見說明書。

1.2.3 主動脈弓檢測病人行胸部正側(cè)位X 線片。根據(jù)Symeonidi 等[4]方法，進行主動脈弓鈣化評分評定：AoACs = 0，未見鈣化影；AoACs =1，小點狀、單個薄片狀的鈣化影；AoACs=2，一個或多個區(qū)域粗鈣化影；AoACs=3，環(huán)形的鈣化影。評分評定由兩位放射科醫(yī)師盲法、單獨進行，取其平均值。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。對所有數(shù)據(jù)進行正態(tài)性及方差齊性檢驗。正態(tài)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差，否則應(yīng)用M（1/4，3/4）表示，符合正態(tài)分布、方差齊的計量資料采用獨立樣本t 檢驗，非正態(tài)計量資料用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。相關(guān)性用pearson 相關(guān)分析。PD病人發(fā)生主動脈弓鈣化的危險因素采用Logistic 回歸分析，血清FGF23 及sKL 預(yù)測主動脈弓鈣化的準確性、特異性采用受試者工作特征曲線（ROC）進行評價，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

72 例 病 人 中 男 40 例 ，女 32 例 ，平 均 年 齡（58.38±15.01）歲，平均透析齡（15.75±64.5）個月。原發(fā)?。耗I小球腎炎28 例，糖尿病腎病21 例，高血壓腎損害15例，其他8例。

2.2 腹膜透析病人FGF-23、Klotho水平變化（見表1）

表1 CAPD 病人與健康者血清Klotho、FGF23 水平比較（）Tab.1 Comparison of serum Klotho and FGF23 levels between CAPD patients and healthy subjects()

表1 CAPD 病人與健康者血清Klotho、FGF23 水平比較（）Tab.1 Comparison of serum Klotho and FGF23 levels between CAPD patients and healthy subjects()

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2.3 腹膜透析病人生化指標比較（見表2）

表2 2組CAPD 病人臨床資料比較[，M(1/4，3/4)]Tab.2 Comparison of clinical data of group A[，M（1/4，3/4）]

表2 2組CAPD 病人臨床資料比較[，M(1/4，3/4)]Tab.2 Comparison of clinical data of group A[，M（1/4，3/4）]

images/BZ_17_255_718_710_779.pngimages/BZ_17_710_718_1165_779.pngimages/BZ_17_1165_718_1620_779.pngimages/BZ_17_1620_718_1923_779.pngimages/BZ_17_255_840_710_901.pngimages/BZ_17_710_840_1165_901.pngimages/BZ_17_1165_840_1620_901.pngimages/BZ_17_1620_840_1923_901.pngimages/BZ_17_255_963_710_1024.pngimages/BZ_17_710_963_1165_1024.pngimages/BZ_17_1165_963_1620_1024.pngimages/BZ_17_1620_963_1923_1024.pngimages/BZ_17_255_1085_710_1146.pngimages/BZ_17_710_1085_1165_1146.pngimages/BZ_17_1165_1085_1620_1146.pngimages/BZ_17_1620_1085_1923_1146.pngimages/BZ_17_255_1208_710_1269.pngimages/BZ_17_710_1208_1165_1269.pngimages/BZ_17_1165_1208_1620_1269.pngimages/BZ_17_1620_1208_1923_1269.pngimages/BZ_17_255_1330_710_1392.pngimages/BZ_17_710_1330_1165_1392.pngimages/BZ_17_1165_1330_1620_1392.pngimages/BZ_17_1620_1330_1923_1392.pngimages/BZ_17_255_1453_710_1514.pngimages/BZ_17_710_1453_1165_1514.pngimages/BZ_17_1165_1453_1620_1514.pngimages/BZ_17_1620_1453_1923_1514.pngimages/BZ_17_255_1575_710_1637.pngimages/BZ_17_710_1575_1165_1637.pngimages/BZ_17_1165_1575_1620_1637.pngimages/BZ_17_1620_1575_1923_1637.pngimages/BZ_17_255_1698_710_1759.pngimages/BZ_17_710_1698_1165_1759.pngimages/BZ_17_1165_1698_1620_1759.pngimages/BZ_17_1620_1698_1923_1759.pngimages/BZ_17_255_1820_710_1882.png臨床生化指標FGF23（ng/L）年齡透析齡Hb BUN P ALP CH LDL GLU RRFimages/BZ_17_710_1820_1165_1882.png非鈣化組（n=33）800.14±142.95 42.42±17.52 23.71±15.48 91.14±25.08 14.38±4.06 1.72±0.16 59.00±36.07 3.82±1.16 2.29±0.74 4.40(4.1,5.7)1.32±0.20images/BZ_17_1165_1820_1620_1882.png鈣化組（n=39）1123.51±273.25 55.61±11.07 52.61±29.65 102.07±23.68 17.29±7.91 2.35±0.19 89.31±26.98 4.43±1.74 2.98±0.85 5.20(4.45,5.60)1.24±0.35images/BZ_17_1620_1820_1923_1882.pngt/x/z值-2.900-2.073-2.389-0.965 1.096-2.363-2.933-8.370-1.786 0.634-4.267 P 值0.010 0.043 0.053 0.821 0.028 0.311 0.347 0.331 0.288 0.005 0.047 0.047 0.010 0.008 0.414 0.144 0.091 0.536 0.536 0.023 0.034

2.4 主動脈弓鈣化與生化指標相關(guān)性分析

在72 例PD 病人中，發(fā)生主動脈鈣化的病人有39例，主動脈弓鈣化發(fā)生率為54.20%。Spearman相關(guān)分析提示，主動脈弓鈣化與FGF-23、透析齡、血肌酐、磷、校正鈣、ALP、iPTH 成正相關(guān)（r= 0.554，0.583，0.573，0.491，0.409，0.528，0.591，P= 0.011，0.007，0.008，0.047，0.028，0.017，0.006），與sKL、Kt/V、RRF 呈負相關(guān)（ r=-0.536，-0.594，-0.624，P=0.015，0.006，0.003）。

2.5 影響主動脈弓鈣化的危險因素分析

是否發(fā)生主動脈弓鈣化設(shè)定為因變量，將FGF-23、sKL、透析齡、年齡、血肌酐、磷、校正鈣、ALP、iPTH、Kt/V、RRF 作為自變量，進行二分類Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示sKL是主動脈弓鈣化的保護因素（P＜0.05），F(xiàn)GF-23、血磷是主動脈弓鈣化的危險因素（P＜0.05）（見表3）。

表3 影響主動脈弓鈣化的危險因素Tab.3 Risk factors of aortic arch calcification

2.6 評價FGF-23、sKL 對PD 病人主動脈弓鈣化的診斷價值

ROC曲線顯示，F(xiàn)GF-23及sKL預(yù)測主動脈弓鈣化的敏感度分別為71.4%、84.2%，特異度分別為94.7%、81.0%。FGF23、Klotho 對CAPD 病人主動脈弓鈣化的診斷敏感度、特異度較好（見圖1，表4）。

圖1 FGF-23 及sKL對主動脈弓鈣化ROC曲線Fig.1 ROC curve of FGF-23 and sKL in aortic arch calcification

表4 FGF-23及sKL對主動脈弓鈣化診斷價值分析Tab.4 Diagnostic value of FGF-23 and sKL in aortic arch calcification

3 討論

腎臟疾病發(fā)生相關(guān)心血管疾病的風險增加，部分原因在于慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)骨疾?。╟hronic kidney disease-mineral bone disease，CKD-MBD）綜合征。在CKD-MBD中發(fā)現(xiàn)了三個新的心血管危險因素，分別是高磷酸鹽血癥，血管鈣化和成纖維細胞生長因子 23（FGF23）升高。Zhang 等[6]研究認為，主動脈和冠狀動脈的血管鈣化已被認為是透析病人不良結(jié)局的重要危險因素。關(guān)于維持性透析病人的主動脈弓鈣化和死亡風險的研究一直存在爭議。Iribarren[7]研究表明65 歲以上的人中約有20%～30%的人發(fā)生主動脈鈣化，而在透析病人中，主動脈弓鈣化的患病率為37.29%～58%[8，9]。本研究中，我中心腹膜透析病人主動脈弓鈣化發(fā)生率為54.2%，可能與我中心腹膜透析病人年齡偏大有一定關(guān)系。

FGF23 是眾多生長因子家族的一員，主要功能就是調(diào)節(jié)血清P的水平，在CKD病人中，F(xiàn)GF23與血管鈣化、炎癥、左心室肥大及腎臟疾病的進展和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進顯著相關(guān)[10]。研究表明[11]鈣和磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)主要通過調(diào)節(jié)腎臟和腸中上皮鈣和磷酸鹽的共轉(zhuǎn)運來維持，該過程受到包括1，25二羥基維生素D（1，25（OH）2D），成纖維細胞生長因子23（FGF23）和甲狀旁腺激素在內(nèi)的激素的嚴格調(diào)節(jié)。Klotho 最初被認為是一種抗衰老因子，是一種表達于腎臟，甲狀旁腺和脈絡(luò)叢中的跨膜蛋白。CKD 病人的Klotho 表達減少，而Klotho 的缺乏可能會導(dǎo)致CKD 病人血管鈣化。有研究提出[5]，Klotho可以保護殘余腎功能，通過直接作用于血管平滑肌細胞，保護CKD病人免于發(fā)生血管鈣化。本研究結(jié)果提示，CAPD 病人FGF23 水平較健康對照者水平明顯升高，而Klotho 水平較健康對照組顯著下降（P＜0.05）。CAPD 發(fā)生主動脈弓鈣化組病人血清FGF23 水平明顯高于非鈣化組（P＜0.05），而主動脈弓鈣化組病人Klotho 水平明顯低于非鈣化組（P＜0.05）。

進一步通過相關(guān)分析得出主動脈弓鈣化與FGF-23成正相關(guān)，與Klotho 呈負相關(guān)，提示FGF-23和Klotho 可能參與了主動脈弓鈣化。Sakan 等研究[12，13]提示在 CKD 的早期階段，伴隨血清 FGF23 上升，血清和尿Klotho下降，不僅可以作為腎功能損害的早期生物標志物，還可以作為預(yù)測CKD病人發(fā)生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和死亡風險的指標。Klotho 缺乏被認為是CKD 進展和CVD的致病因素，而FGF23也參與了CVD的發(fā)生。預(yù)防Klotho下降，內(nèi)源性Klotho的激活或外源性Klotho的補充可減輕腎臟纖維化，延緩CKD 進展，改善礦物質(zhì)代謝，甚至可以改善心肌病并減輕CKD中的血管鈣化[14]。新近研究[15]表明，F(xiàn)GF23通過Klotho依賴的方式來激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，F(xiàn)GFR），從而發(fā)揮其生物學(xué)作用。本研究結(jié)果顯示FGF23、Klotho、血磷是發(fā)生鈣化的獨立因素。其中FGF23、血磷是風險因素，結(jié)果提示每增加1 個四分位水平，其發(fā)生主動脈弓鈣化的風險分別增加 4.008、8.049 倍，而 Klotho 為保護因素，每增加1 個四分位水平，其發(fā)生主動脈弓鈣化的風險為之前的0.468 倍。說明Klotho 是主動脈弓鈣化的保護因素，F(xiàn)GF-23、血磷是主動脈弓鈣化的危險因素。且FGF23、Klotho對CAPD病人主動脈弓鈣化的診斷敏感度、特異度較好，提示兩者可以作為診斷主動脈弓鈣化早期的診斷指標。

綜上所述，腹膜透析病人發(fā)生主動脈弓鈣化風險較高，Klotho 是CAPD 病人主動脈弓鈣化的保護因素，F(xiàn)GF-23、血磷是主動脈弓鈣化的危險因素，F(xiàn)GF23、Klotho 兩者可以作為診斷主動脈弓鈣化早期的診斷指標。由于本研究樣本量相對較少，仍需要更多大的樣本量、多中心的前瞻性研究進一步探究。關(guān)于兩者對主動脈弓鈣化發(fā)生病理生理機制仍然是今后科研工作的重點，需要對病理鈣化過程有更深入的了解，以降低血管鈣化的風險，創(chuàng)造新的治療靶點以改善CKD人群生存質(zhì)量。