江西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （江西 南昌 330006）

內(nèi)容提要： 旨在綜述當(dāng)前一次性使用無菌醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測特征、模式及現(xiàn)狀，梳理相關(guān)文獻(xiàn)，分析不良事件主要原因，以期為監(jiān)管提供借鑒。

一次性使用無菌醫(yī)療器械指在疾病的預(yù)防、診斷、治療過程中使用的，經(jīng)過一次性使用后或一次使用一段有限時間后即刻廢棄的醫(yī)療器械。這類產(chǎn)品是在上世紀(jì)60年代美國首先開發(fā)，針對當(dāng)時美國醫(yī)院中輸血、輸液、注射器具重復(fù)使用而導(dǎo)致諸多輸液、輸血的不良反應(yīng)而設(shè)計(jì)。這類產(chǎn)品的臨床應(yīng)用有效地減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，同時降低了醫(yī)院的管理成本和管理風(fēng)險(xiǎn)，得到了醫(yī)患雙方的認(rèn)可[1]。隨著一次性使用無菌醫(yī)療器械在臨床上使用的增多，給公眾帶來了安全便利，但其質(zhì)量問題也逐年增多，備受社會關(guān)注。我國一次性使用無菌醫(yī)療器械消耗量大，如能合理監(jiān)測該類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)對我國用械人群的安全保障有重要意義。因此，關(guān)注該類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為必要。

1.我國一次性無菌醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測現(xiàn)狀

我國每年僅一次性輸液器的使用量就超過50億支[1]。全國注射器生產(chǎn)企業(yè)近160家，生產(chǎn)注射器約150億支，國內(nèi)銷售100億支，年銷售額達(dá)45億元[1]。近十年，每年的增長速度超過20%[1]。1987年原國家衛(wèi)生部頒發(fā)“關(guān)于推廣使用一次性塑料輸液器、輸血器及注射器通知”后，鼓勵和推動了我國一次性無菌醫(yī)療器械的發(fā)展。目前國內(nèi)一次性使用無菌醫(yī)療器械已發(fā)展形成為主要包括一次性使用無菌輸注器械，如注射器、輸液器、輸血器、血袋等產(chǎn)品、一次性使用無菌介入器械，例如中心靜脈導(dǎo)管、深靜脈營養(yǎng)導(dǎo)管、造影導(dǎo)管等產(chǎn)品、一次性使用體外循環(huán)器械例如氧合器、透析器、血漿分離器、體外循環(huán)管路等產(chǎn)品以及敷料例如紗布、燒傷敷料、潰瘍敷料、抗菌敷料等產(chǎn)品四大類產(chǎn)品。隨著無菌醫(yī)療器械市場不斷繁榮，一次性無菌醫(yī)療器械在醫(yī)療衛(wèi)生保障中逐漸發(fā)揮重要作用，其不良事件報(bào)告數(shù)也在顯著增加。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局近年公布的《國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測年度報(bào)告》數(shù)據(jù)，醫(yī)用高分子材料及制品類的報(bào)告數(shù)量逐年增長，且占總報(bào)告數(shù)的比例均在20%以上，報(bào)告數(shù)量位居前三位的產(chǎn)品類別均是醫(yī)用高分子材料及制品類，注射穿刺器械，醫(yī)用衛(wèi)生材料及敷料[2]。李愛軍等[3]研究顯示，醫(yī)用高分子材料及制品、醫(yī)用衛(wèi)生材料等種類不良事件報(bào)告中占多數(shù)。卞蓉蓉等[4]研究提示注射穿刺類醫(yī)療器械不良事件報(bào)告數(shù)占總數(shù)的4.64%（776/16706）。

2.美國一次性無菌醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測現(xiàn)狀

美國對一次性使用無菌醫(yī)療器械的定義為預(yù)期使用一次并只在一個患者身上使用的醫(yī)療器械。美國一次性無菌醫(yī)療器械市場份額約占全球該產(chǎn)品市場40%以上的份額，其中，全球預(yù)充式注射器類產(chǎn)品銷售額超100億美元[5]。除此之外，美國相繼開發(fā)了一些新型產(chǎn)品，如高附加值硅酮凝膠注射器供隆胸手術(shù)使用、球面或曲面整形外科材料、新型一次性隱形眼鏡片等，推動了一次性無菌醫(yī)療器械市場的發(fā)展。美國FDA于2008年發(fā)行了血管內(nèi)器械上市前指導(dǎo)原則，明確了一次性輸液類產(chǎn)品上市前需要符合的技術(shù)要求。聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 807.87（e）規(guī)定器械類產(chǎn)品說明書要求提供所有的信息，包括預(yù)期使用目的、產(chǎn)品表述、注意事項(xiàng)及警告等[6]。在滅菌方面，F(xiàn)DA要求根據(jù)指導(dǎo)原則“Update 510(k) SteriIty Review Guidance K90-1”[7]中相關(guān)要求，滅菌水平SAL要求達(dá)到1×10-6。

3.一次性無菌醫(yī)療器械不良事件發(fā)生的原因分析

對目前已有的關(guān)于一次性使用無菌醫(yī)療器械不良事件的相關(guān)研究，其不良事件表現(xiàn)不一，以輸液器為例。其中器械故障類主要表現(xiàn)有漏液、輸液器損壞斷裂、明顯有雜質(zhì)或異物、滴注不暢、調(diào)速器失靈、靜脈針問題（如有倒勾、毛刺、飛邊等）、過濾器堵塞包裝破損密封不嚴(yán)等，器械傷害類主要表現(xiàn)有輸液反應(yīng)，局部紅腫、疼痛，靜脈炎，呼吸困難、胸悶、寒顫、發(fā)熱、皮疹、過敏樣反應(yīng)等。經(jīng)深入分析，造成不良事件的原因很多。主要集中在以下幾個方面。

材料因素：如一次性使用輸液器的材質(zhì)與輸液安全有關(guān)。其材質(zhì)主要有PVC、TPE、PE等，PVC增塑劑DEHP在輸液過程中易析出而污染藥液，嚴(yán)重時肉眼可見渾濁或白色絮狀物。接受全胃腸外營養(yǎng)的新生兒脂質(zhì)混合物會增加DEHP介導(dǎo)的副作用。PVC輸液器制造過程中會殘留氯乙烯單體，其與藥液作用將產(chǎn)生毒性[8]。硝酸甘油（NTG）在各種PVC靜脈輸液管中會被吸附，影響藥量。

生產(chǎn)因素：生產(chǎn)管控不嚴(yán)，未進(jìn)行質(zhì)量控制。例如，漏液、產(chǎn)品內(nèi)明顯雜質(zhì)或異物等均為產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中，因操作失誤或未嚴(yán)格按照規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)、存儲和運(yùn)輸而引起的功能危害、操作危害。

產(chǎn)品設(shè)計(jì)缺陷：設(shè)計(jì)不周密導(dǎo)致器械使用效果不佳，包括其結(jié)構(gòu)、長度等設(shè)計(jì)不當(dāng)。如外周插入中心靜脈導(dǎo)管，其插入靜脈端的結(jié)構(gòu)與長度不當(dāng)可能導(dǎo)致導(dǎo)管易發(fā)生斷裂和滑脫。生產(chǎn)過程中焊接、注塑、滅菌等關(guān)鍵/特殊工序管控不嚴(yán)，如焊接生產(chǎn)工藝過程中焊接不良，注塑成型有缺陷，產(chǎn)品配合發(fā)生問題，可能導(dǎo)致臨床使用時發(fā)生漏液或堵管。滅菌若滅菌不徹底，患者接觸到細(xì)菌污染的產(chǎn)品，會導(dǎo)致患者感染，嚴(yán)重時導(dǎo)致死亡。

操作因素：使用者操作不規(guī)范。Hodges[9]認(rèn)為，使用者操作占不良事件原因的70%，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不當(dāng)占30%。如對規(guī)格的選擇錯誤（如給老年人誤用兒童規(guī)格輸液針）造成患者輸液回血，以及非無菌配藥導(dǎo)致制劑污染，增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。輸液器的輸注速度與不良事件發(fā)生率呈正相關(guān)[10]。耗材的存儲、使用者對產(chǎn)品的認(rèn)知等也會影響不良事件發(fā)生率，吳斌等[11]研究顯示，廣東省四個地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)175名醫(yī)務(wù)人員對輸液器不良事件的知曉率僅為46.29%。

其他：聯(lián)合用藥/用械、個體差異/敏感性/原患疾病。此外，該類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝相對簡單，易出現(xiàn)假冒、廢棄回收等劣質(zhì)產(chǎn)品，給社會和公眾帶來更大風(fēng)險(xiǎn)。上述這些導(dǎo)致不良事件的因素多數(shù)未在說明書中警示或載明，特別是操作方法須在說明書中明示。另外，有些情況雖未構(gòu)成不良事件，但影響到對患者的治療效果。集中表現(xiàn)為聚氯乙烯輸藥器具對藥物的吸附及相關(guān)作用，導(dǎo)致輸液中藥物含量下降或藥品的質(zhì)量發(fā)生變化。這主要和使用的材料聚氯乙烯及增塑劑鄰苯二甲酸二異辛酷有關(guān)。產(chǎn)品說明書應(yīng)明示產(chǎn)品增塑劑，還應(yīng)列出易吸附藥品的名稱及吸附量，供臨床輸藥時參考。此外，相當(dāng)一部分輸液器類產(chǎn)品的警示性信息（如產(chǎn)品禁忌癥、可疑不良事件表現(xiàn)等）僅在其大包裝內(nèi)的說明書中標(biāo)注，獨(dú)立小包裝上無此信息，加上臨床使用人員又很少會閱讀大包裝內(nèi)的說明書，從而導(dǎo)致產(chǎn)品警示信息難以有效傳達(dá)和規(guī)避[12]。

由于法律、法規(guī)的滯后，單一的監(jiān)測模式，使目前一次性無菌醫(yī)療器械的監(jiān)測工作進(jìn)展緩慢。針對當(dāng)前行政法規(guī)不夠、器械使用量大、不良事件數(shù)量多的情況，亟須建立與現(xiàn)行監(jiān)測模式相結(jié)合的，適合一次性無菌醫(yī)療器械的監(jiān)測模式，即通過多渠道收集不良事件報(bào)告，定期地進(jìn)行報(bào)告特征分析和風(fēng)險(xiǎn)防控等，并注重工作的長期性、有效性，以推動醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作的進(jìn)展。