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內(nèi)容提要： 《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中提出的三種臨床評價(jià)路徑，對每一種評價(jià)路徑都有著明確的指引和要求，申請人根據(jù)不同的評價(jià)路徑提供相應(yīng)的臨床評價(jià)證據(jù)來評價(jià)產(chǎn)品的安全有效性，但是在實(shí)操過程中仍有不少對臨床評價(jià)理解的誤區(qū)，本文將對其中常見的誤區(qū)進(jìn)行淺析。

對擬上市的醫(yī)療器械進(jìn)行臨床評價(jià)是確認(rèn)醫(yī)療器械安全有效性的基本要求，也是醫(yī)療器械產(chǎn)品獲得上市許可的必經(jīng)之路，在《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[1]中對臨床評價(jià)的定義是指申請人或備案人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床使用數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息，對產(chǎn)品是否滿足使用要求或適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程，但由于不同的法規(guī)人員對法規(guī)的認(rèn)知層次不同，在臨床評價(jià)中出現(xiàn)諸多認(rèn)知上的誤區(qū)，這些誤區(qū)有一定程度上的共性，這往往導(dǎo)致在注冊申報(bào)時(shí)提交的臨床評價(jià)資料不符合審評要求，現(xiàn)筆者結(jié)合若干實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)就常見臨床評價(jià)誤區(qū)進(jìn)行淺析。

1.誤區(qū)一：臨床評價(jià)就是不用做臨床試驗(yàn)

臨床評價(jià)是指注冊申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床使用數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程，按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]（以下簡稱臨床評價(jià)指導(dǎo)原則）的要求，臨床評價(jià)有三種路徑，即免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的目錄內(nèi)的臨床試驗(yàn)豁免、同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)以及臨床試驗(yàn)，臨床評價(jià)是這三種臨床評價(jià)路徑的統(tǒng)稱，法規(guī)中所提出的進(jìn)行臨床評價(jià)并非不用做臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)只是臨床評價(jià)方式中的一種，應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況選擇合適的臨床評價(jià)路徑，不能將臨床評價(jià)和不做臨床試驗(yàn)混為一談，因此，臨床評價(jià)是三種臨床評價(jià)路徑的總稱，并不是不要求開展臨床試驗(yàn)。

2.誤區(qū)二：臨床豁免就是豁免臨床評價(jià)

臨床豁免是藥監(jiān)部門在簡政放權(quán)的大背景下為節(jié)約資源提高效率，對于應(yīng)用比較成熟、作用機(jī)制比較明確，安全性和有效性獲得公認(rèn)的產(chǎn)品所發(fā)布的《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品目錄》（以下簡稱豁免目錄），若申報(bào)產(chǎn)品與豁免目錄內(nèi)的描述基本等同是可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，對于在豁免目錄內(nèi)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)依據(jù)臨床評價(jià)指導(dǎo)原則中第五章的要求，將申報(bào)產(chǎn)品與豁免目錄內(nèi)的產(chǎn)品描述做比對分析，證實(shí)兩者具備等同性，同時(shí)與豁免目錄內(nèi)已在境內(nèi)獲準(zhǔn)注冊的產(chǎn)品進(jìn)行對比，證實(shí)其與已上市產(chǎn)品的等同性，只有在兩項(xiàng)比對中都等同，其安全性和有效性才得以確認(rèn)，才可按照臨床豁免的路徑做臨床評價(jià)，即臨床豁免只是在申報(bào)產(chǎn)品與豁免目錄內(nèi)的產(chǎn)品描述等同才免于臨床試驗(yàn)，但免于臨床試驗(yàn)并不是等于免于臨床評價(jià)，申請人還是應(yīng)當(dāng)按照臨床評價(jià)指導(dǎo)原則進(jìn)行兩大要素的對比評價(jià)，且在評價(jià)結(jié)果為等同時(shí)才能免于臨床試驗(yàn)，由此可見，臨床豁免只是豁免了臨床試驗(yàn)，并不豁免產(chǎn)品的臨床評價(jià)。

3.誤區(qū)三：同品種評價(jià)就是同類產(chǎn)品的性能參數(shù)對比

按照臨床評價(jià)指導(dǎo)原則中要求，可通過同品種醫(yī)療器械臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價(jià)，不少申請人都想通過此路徑對產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價(jià)，但是在采用同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)這一路徑時(shí)，只選取了一個(gè)或若干個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行性能參數(shù)比對后基本等同即認(rèn)為完成臨床評價(jià)過程，未按照臨床評價(jià)指導(dǎo)原則中的同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)路徑做完整的系統(tǒng)性評價(jià)，這是最常見的認(rèn)知誤區(qū)。實(shí)際上，在選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)評價(jià)路徑時(shí)，不僅要按照臨床評價(jià)指導(dǎo)原則附件2評價(jià)分析證實(shí)申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在性能參數(shù)上的等同性外，還應(yīng)當(dāng)提供所選擇的對比產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)或使用數(shù)據(jù)（如臨床試驗(yàn)報(bào)告），不僅應(yīng)對檢索到的臨床文獻(xiàn)做質(zhì)量評價(jià)，還應(yīng)對文獻(xiàn)中的使用數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，例如文獻(xiàn)中的臨床研究的試驗(yàn)類型、試驗(yàn)組和對照組的試驗(yàn)方法，研究結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、臨床研究結(jié)論等內(nèi)容進(jìn)行全面總結(jié)分析后匯總形成有效性數(shù)據(jù)集，同時(shí)還應(yīng)當(dāng)收集產(chǎn)品相關(guān)的不良事件和警戒信息，應(yīng)在國內(nèi)外權(quán)威的醫(yī)療器械警報(bào)數(shù)據(jù)庫（如國家藥監(jiān)局的醫(yī)療器械警報(bào)信息、FDA的MAUDE和英國的MDA等）中進(jìn)行檢索收集國內(nèi)外相關(guān)產(chǎn)品的不良事件信息，并對其做全面地總結(jié)分析形成安全性數(shù)據(jù)集，只有在證實(shí)申報(bào)產(chǎn)品與同品種器械具備等同性后，并匯總分析了的有效性數(shù)據(jù)集、安全性數(shù)據(jù)集后，形成綜合性的臨床評價(jià)結(jié)論才算是完成臨床評價(jià)，因此同品種醫(yī)療器械經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)并不只是簡單的同品種對比或同品種文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，它還包括同品種醫(yī)療器械臨床文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析，以及系列數(shù)據(jù)集的評價(jià)分析，最終通過系統(tǒng)性地評價(jià)證實(shí)產(chǎn)品安全有效性的結(jié)論的過程，所以同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)臨床評價(jià)方式是一個(gè)系統(tǒng)性的評價(jià)方法，不是簡單的同品種性能參數(shù)比對。

4.誤區(qū)四：臨床試驗(yàn)病例數(shù)參照同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)來確定

臨床試驗(yàn)也是臨床評價(jià)路徑中的一種，對于很多列入需進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)夸泝?nèi)、不在豁免目錄內(nèi)又無法通過同品種臨床使用數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價(jià)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)選擇臨床試驗(yàn)作為臨床評價(jià)路徑，而在臨床試驗(yàn)的臨床方案設(shè)計(jì)時(shí)，臨床試驗(yàn)病例數(shù)的確定是一件極其重要的事情，如何確定產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)病例數(shù)呢？申請人往往是以參考某個(gè)競爭對手產(chǎn)品的臨床病例數(shù)作為依據(jù)，這是認(rèn)知誤區(qū)，因?yàn)橐豁?xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)所需的病例數(shù)需要依據(jù)產(chǎn)品的原理和特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)的方法，產(chǎn)品的有效性研究結(jié)果，檢驗(yàn)水平等諸多因素來確定，并不能完全參照其他某項(xiàng)臨床試驗(yàn)方法，不同的產(chǎn)品有不同的特點(diǎn)，不同的特點(diǎn)應(yīng)有不同的臨床試驗(yàn)方法，在病例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算上也是有所差異的，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際情況而定，例如有對照產(chǎn)品的非劣效性的臨床試驗(yàn)，和沒有對照產(chǎn)品的優(yōu)效性臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法上不同在病例數(shù)上也會(huì)有較大差異，因此，在臨床試驗(yàn)病例數(shù)上結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際來確定，應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[3]中所提出的方法來設(shè)計(jì)和確定，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的計(jì)算和分析，確保樣本量病例數(shù)具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不是盲目參照同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)情況來確定。

5.誤區(qū)五：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不設(shè)置次要評價(jià)指標(biāo)

對于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)來說，評價(jià)指標(biāo)是反映醫(yī)療器械作用于受試對象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，是根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的和器械的預(yù)期效應(yīng)設(shè)定的，因此企業(yè)可以設(shè)置一個(gè)或多個(gè)評價(jià)指標(biāo)來評價(jià)產(chǎn)品是否滿足設(shè)計(jì)所要求的預(yù)期用途，評價(jià)指標(biāo)既可以是定量指標(biāo)也可以是定性指標(biāo)，還分主要評價(jià)指標(biāo)和次要評價(jià)指標(biāo)，不少申請人為提高臨床試驗(yàn)效率，減少臨床試驗(yàn)中的受試者的檢驗(yàn)或檢查次數(shù)及成本，往往只設(shè)置的主要評價(jià)指標(biāo)而忽略了次要評價(jià)指標(biāo)，而對于非劣效性臨床試驗(yàn)過程中，常出現(xiàn)主要評價(jià)指標(biāo)未獲得非劣效評價(jià)結(jié)果時(shí)，又缺乏次要指標(biāo)來支持產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的非劣效結(jié)論，常出現(xiàn)隨機(jī)對照試驗(yàn)過程中產(chǎn)品與對比產(chǎn)品無顯著性差異，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期效果無法為產(chǎn)品安全有效性提供有力的臨床評價(jià)證據(jù)。因此為確保和提高臨床試驗(yàn)的成功率，筆者建議在條件允許的情況下盡量制定一項(xiàng)或多項(xiàng)次要評價(jià)指標(biāo)，在主要評價(jià)指標(biāo)未顯效時(shí)可通過次要指標(biāo)來證實(shí)產(chǎn)品的優(yōu)勢與特點(diǎn)，也可作為臨床試驗(yàn)的支持性證據(jù)。

6.誤區(qū)六：臨床試驗(yàn)中產(chǎn)品的適用范圍越大越好

產(chǎn)品的適用范圍是臨床試驗(yàn)最重要的驗(yàn)證內(nèi)容，有時(shí)為使產(chǎn)品獲得更大的銷售范圍，往往在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的適用人群非常廣泛，例如某種治療器械，臨床試驗(yàn)時(shí)宣稱對所有的人群都適用，但是臨床試驗(yàn)過程中采集的樣本量全都是成人患者，未采集任何兒童受試者樣本，最終臨床試驗(yàn)的結(jié)果雖然是顯效，但是僅對成人顯效，所宣稱的對兒童顯效的數(shù)據(jù)不足，往往會(huì)因?yàn)檫@種情況在技術(shù)審評過程中被發(fā)補(bǔ)要求縮小或調(diào)整預(yù)期用途的描述，限定適用人群。因此在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)要對產(chǎn)品的適用人群做深入研究論證，所宣稱的適用人群一定要有在臨床試驗(yàn)過程有對應(yīng)的臨床樣本量的支持，不宜做過寬過泛的預(yù)期用途宣稱。

總結(jié)，對于以上誤區(qū)，多是對法規(guī)理解或經(jīng)驗(yàn)不夠所造成的，這樣的注冊申請不僅增加了技術(shù)審評機(jī)構(gòu)的審評工作量，也浪費(fèi)了行政資源，還影響了企業(yè)的產(chǎn)品上市進(jìn)度，因此申請人應(yīng)深入學(xué)習(xí)臨床評價(jià)指導(dǎo)原則和臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，既研究法規(guī)也研究產(chǎn)品特點(diǎn)，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的臨床評價(jià)路徑，提供完整、充分、充足的臨床評價(jià)證據(jù)來證實(shí)產(chǎn)品的安全性和有效性，以保證醫(yī)療器械使用人員和患者的健康權(quán)益。