馮娜，彭守春，李學(xué)任（通信作者）

1 天津市東麗醫(yī)院藥劑科 （天津 300300）；2 天津市海河醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科 （天津300350）

抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiationassociated gene 5，MDA5）抗體陽(yáng)性間質(zhì)性肺疾病以致命性進(jìn)行性加重呼吸困難和急性嚴(yán)重低氧血癥為特征，病情較重，發(fā)展迅速，6個(gè)月存活率低，目前國(guó)內(nèi)、外尚無(wú)有效的推薦治療方案。針對(duì)該疾病患者，臨床醫(yī)師通常會(huì)經(jīng)驗(yàn)性給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[1]。近年來(lái)，隨著新技術(shù)、新藥的不斷發(fā)展，部分臨床醫(yī)師逐漸開始探索在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合生物制劑、血液凈化等措施治療的方法，現(xiàn)就抗MDA5抗體陽(yáng)性快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺疾?。╮apidly progressive interstitial lung diseases，RPILD）的治療進(jìn)展做如下綜述，以供同行參考。

1 抗MDA5 抗體陽(yáng)性和RPILD

2005年，日本學(xué)者Sato 等[2]采用免疫沉積法在無(wú)肌病皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)了抗MDA5抗體，其為相對(duì)分子量140 000的多肽，是肌炎特異性抗體之一。研究表明，血清抗MDA5抗體在亞裔成人型皮肌炎患者中的陽(yáng)性率為10%～48%，在白種人成人型皮肌炎患者中的陽(yáng)性率為0～13%，在幼年型皮肌炎患兒中的陽(yáng)性率為7%～38%，與臨床CADM 合并間質(zhì)性肺疾病，尤其是RPILD 高度相關(guān)[3]?？筂DA5抗體陽(yáng)性RPILD 患者的發(fā)病率較陰性患者明顯升高。有學(xué)者指出，抗MDA5抗體是伴發(fā)RPILD 的CADM 的血清學(xué)標(biāo)記，在病程中監(jiān)測(cè)血清中抗MDA5抗體水平有助于預(yù)測(cè)病情進(jìn)展，進(jìn)而指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后[4]。Muro 等[5]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，CADM 并發(fā)間質(zhì)性肺疾病患者經(jīng)過(guò)治療后，血清抗MDA5抗體水平明顯下降，部分患者抗MDA5抗體轉(zhuǎn)陰，提示血清中抗MDA5抗體水平可作為RPILD 患者療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的傳統(tǒng)藥物治療方法對(duì)RPILD 患者的效果欠佳，預(yù)后較差，病死率高達(dá)50%～80%，抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD 患者病死率更高[1]。

2 抗MDA5 抗體陽(yáng)性RPILD 患者的治療

2.1 傳統(tǒng)治療方法

糖皮質(zhì)激素屬于代謝調(diào)節(jié)激素，其主要分泌部位為下丘腦和垂體前葉，是機(jī)體中重要的調(diào)節(jié)分子，不僅可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育、免疫功能、代謝等，也能夠調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)，是臨床使用最廣泛、最有效的免疫抑制劑和抗炎制劑。經(jīng)驗(yàn)性的激素沖擊治療是建立于其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡危象及呼吸窘迫綜合征等危急情況中能迅速逆轉(zhuǎn)病情的理論基礎(chǔ)上的。臨床醫(yī)師利用激素強(qiáng)有力的抗炎作用，試圖采用沖擊治療來(lái)挽救皮肌炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病急性加重患者[6]。目前暫無(wú)抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而主要參考特發(fā)性炎性肌病的治療方案治療。國(guó)內(nèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》中推薦，對(duì)于進(jìn)展性肺間質(zhì)病變的患者，加用甲潑尼龍沖擊治療，500～1 000 mg/d，靜脈滴注，連用3 d，效果不理想時(shí)可加用免疫抑制劑治療[7]。

免疫抑制劑是一種抑制或降低機(jī)體免疫反應(yīng)的化學(xué)藥物，被廣泛應(yīng)用于多種自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病患者的治療中。目前，在抗MDA5抗體陽(yáng)性并發(fā)RPILD 患者的治療中，對(duì)于免疫抑制劑的選擇，文獻(xiàn)報(bào)道最多的是環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A 及他克莫司等。Romero-Bueno 等[8]通過(guò)對(duì)134個(gè)研究分析后建議抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD 患者，起始治療推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，首選高劑量糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑聯(lián)合/不聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療方案。Kameda 等[9]發(fā)現(xiàn)急性/亞急性間質(zhì)性肺炎患者早期使用環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白治療的效果優(yōu)于環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。唐學(xué)琴和謝其冰[10]的研究表明，對(duì)于RPILD 患者，除大劑量激素外，早期聯(lián)合使用丙種球蛋白、他克莫司、環(huán)磷酰胺可有效緩解患者呼吸困難癥狀，增強(qiáng)活動(dòng)耐量，改善肺間質(zhì)病變。侯俊等[11]的研究中，對(duì)1例抗MDA5抗體陽(yáng)性幼年皮肌炎合并RPILD 患兒給予環(huán)磷酰胺沖擊治療聯(lián)合靜脈免疫球蛋白1.5 g/kg 治療后，患兒仍表現(xiàn)出胸悶、憋氣癥狀，且最終因不能維持血氧飽和度而病死。張宗學(xué)和王玉光[12]的研究表明，西藥（糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑）聯(lián)合中醫(yī)治療仍難以糾正RPILD 患者的呼吸衰竭癥狀，病死率較高。糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑、靜脈注射環(huán)磷酰胺等聯(lián)合治療是臨床治療RPILD 患者時(shí)普遍應(yīng)用的治療方案，但隨訪發(fā)現(xiàn)其總體生存率不高，而強(qiáng)化治療帶來(lái)的感染卻增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，不能保證很好的預(yù)后。

2.2 傳統(tǒng)藥物聯(lián)合血液凈化治療

血液凈化治療的基本原理是通過(guò)免疫吸附樹脂、血漿置換法將患者血液中異常免疫物質(zhì)清除以減少致病成分。2002年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療指南中將免疫吸附治療作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的推薦治療手段之一[13]。皮肌炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為，發(fā)病與環(huán)境暴露有關(guān)，如感染、輻射及藥物等[14]。研究表明，人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類等位基因與皮肌炎起病密切相關(guān)，包括DRB1*0301，DQA1*0501，HLA-B7及PTPN22[15]。目前，許多與皮肌炎相關(guān)的抗原抗體逐漸被發(fā)現(xiàn)，其在疾病的病理機(jī)制中具有十分重要的作用，如抗MDA5抗體之于CDMA。CDMA患者肌肉活檢中可見大量細(xì)胞因子IL-1a、IL-1b及腫瘤壞死因子α浸潤(rùn)[16]。Teruya等[17]研究證實(shí)，多粘菌素B免疫吸附對(duì)于抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD患者治療有效，Shi等[18]通過(guò)血漿置換、免疫吸附成功治療2例RPILD患者。鈕含春等[19]對(duì)12例抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD患者在甲基強(qiáng)的松龍40～80 mg/d聯(lián)合他克莫司2～3 mg/d或環(huán)磷酰胺0.4～0.6 g/w常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用HA-280灌流器進(jìn)行血液灌流，除2例患者病死外，其余10例存活患者的臨床癥狀和檢測(cè)指標(biāo)均明顯改善，療效較好。由此可見，血液凈化技術(shù)是十分具有前景的治療手段，但因在普通病房開展的難度較大，其廣泛應(yīng)用有所限制。

2.3 利妥昔單抗等生物制劑治療

2.3.1 生物制劑治療的研究

生物制劑的主要作用為阻斷免疫通路，快速抑制免疫反應(yīng)。利妥昔單抗為特異性結(jié)合B 細(xì)胞表面的CD20抗原，通過(guò)介導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞毒作用，抑制細(xì)胞繁殖及直接誘導(dǎo)B 細(xì)胞凋亡等作用，靶向殺傷B細(xì)胞、降低外周血中異常CD20陽(yáng)性B 細(xì)胞表達(dá)水平[20]。利妥昔單抗逐漸被嘗試用于抗MDA5陽(yáng)性RPILD 患者的治療中。Watanabe 等[21]對(duì)1例抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD 患者采取傳統(tǒng)藥物聯(lián)合利妥昔單抗治療的結(jié)果顯示，患者胸部CT病變較前好轉(zhuǎn)，血清抗MDA5抗體水平明顯降低，疾病在6個(gè)月之內(nèi)平穩(wěn)，未再惡化。So 等[22]回顧性分析了5例抗MDA5抗體RPILD 患者的臨床資料，結(jié)果顯示，在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗治療可明顯改善患者的肺功能和血清鐵蛋白水平。Ogawa 等[23]報(bào)道了7例抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD 患者在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A 及環(huán)磷酰胺治療下，病情仍持續(xù)進(jìn)展，加用利妥昔單抗治療后病情得到緩解，提出利妥昔單抗可能是有效的治療手段。Zou 等[24]報(bào)道了對(duì)4例RPILD 患者加用巴利昔單抗治療后，3例病情得到有效控制，提示巴利昔單抗在該病治療中具有一定療效。

2.3.2 利妥昔單抗相關(guān)肺損傷和感染問(wèn)題

除關(guān)注利妥昔單抗的治療作用外，其誘發(fā)的肺損傷間質(zhì)性改變和感染也應(yīng)引起重視。Lioté 等[25]提出可將利妥昔單抗相關(guān)肺病分為超急性病變、急性/亞急性病變、慢性病變。其中急性/亞急性病變最為常見，其肺間質(zhì)病變一般發(fā)生在利妥昔單抗治療第4療程后，主要胸部影像病理形式為非特異間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎，少數(shù)為普通間質(zhì)性肺炎。臨床一旦考慮利妥昔單抗相關(guān)肺損傷，需立即停藥，并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，重癥患者需采取機(jī)械輔助通氣等支持治療，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量糖皮質(zhì)激素，患者預(yù)后與病情嚴(yán)重程度及治療反應(yīng)相關(guān)[26]。此外，因利妥昔單抗對(duì)B 細(xì)胞的抑制作用可持續(xù)3～6個(gè)月，使用藥物期間注意監(jiān)測(cè)患者的免疫功能，許多患者的病死原因主要為免疫功能低下感染，臨床一旦出現(xiàn)新發(fā)感染癥狀時(shí)，需積極干預(yù)。

3 小結(jié)

現(xiàn)階段，血清抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD 患者的治療面臨極大挑戰(zhàn)，隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)程度的逐步提高，血液凈化、生物制劑等新型治療手段逐漸被應(yīng)用于臨床，且取得了一定的療效。目前推薦在高劑量糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑、靜脈注射環(huán)磷酰胺等藥物聯(lián)合治療抗MDA5抗體陽(yáng)性RPILD 患者效果不佳時(shí)，可將血液凈化和生物制劑作為補(bǔ)救手段，但使用生物制劑利妥昔單抗時(shí)需關(guān)注此藥的毒性及繼發(fā)的感染問(wèn)題。