黃若妃　陳天喜　陳娟　夏靜瑤　陳福宇

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者外周血中TNF-α水平與糖尿病腎臟疾病的相關(guān)性以及外周血TNF-α水平用于糖尿病腎臟疾病患者早期診斷的臨床價(jià)值。 方法 選擇2018年9月至2019年9月永康市第一人民醫(yī)院就診的DKD患者50例，設(shè)為糖尿病腎臟疾病組（DKD組），并根據(jù)患者尿白蛋白/尿肌酐將DKD患者分為微量蛋白尿組（n=32）、大量蛋白尿組（n=18），選同期T2DM不合并DKD患者200例，設(shè)為單純糖尿病組（T2DM組）。檢測并比較分析兩組患者UACR、腎小球?yàn)V過率，檢測并分析T2DM組患者和DKD組患者以及DKD患者兩個(gè)亞組間TNF-α水平差異，采用 Pearson或Spearman分析外周血TNF-α與eGFR或UACR的相關(guān)性，采用 Logistic 多元回歸分析法分析TNF-α水平與DKD的關(guān)系，最后繪制ROC曲線分析TNF-α、eGFR或UACR用于DKD診斷的特異性和敏感性。 結(jié)果 DKD組血清TNF-α水平高于T2DM組患者，且大量蛋白尿組血清TNF-α水平高于微量蛋白尿和單純糖尿病組;TNF-α高水平是 DKD 的高危因素;血清TNF-α分別與 UACR 呈正相關(guān)（P<0.05），與 eGFR 呈負(fù)相關(guān)。ROC曲線分析顯示，外周血TNF-α水平檢測DKD的曲線下面積為 0.893，95%可信區(qū)間為0.675～1.000，敏感性和特異性分別為81.3%和89.3%，高于eGFR或UACR檢測DKD的敏感性（73.4%，75.1%）和特異性（80.1%，83.5%）。 結(jié)論 TNF-α可能參與DKD進(jìn)程，在DKD病情變化中發(fā)揮重要作用，并在一定程度上反映腎小球?yàn)V過率，可作為 DKD 早期診斷的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;糖尿病腎臟疾病;腫瘤壞死因子α;蛋白尿

[中圖分類號] R587.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2021）04-0030-04

Study of correlation between serum TNF-α level and diabetic kidney disease in patients with type 2 diabetes mellitus

HUANG Ruofei ? CHEN Tianxi ? CHEN Juan ? XIA Jingyao ? CHEN Fuyu

Department of Endocrinology， the First People′s Hospital of Yongkang City in Zhejiang Province， Yongkang 321300， China.

[Abstract] Objective To explore the correlation between TNF-α level in peripheral blood and diabetic kidney disease（DKD） in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） and the clinical value of TNF-α level in peripheral blood in early diagnosis of DKD. Methods A total of 50 patients with DKD admitted to the First People′s Hospital of Yongkang from September 2018 to September 2019 were selected as DKD group. According to urinary albumin and creatinine， patients with DKD were divided into microalbuminuria group（32 cases） and massive proteinuria group（18 cases）. A total of 200 T2DM patients without DKD were selected as simple diabetes group. Urine Albumin-to-Creatinine Ratio（UACR） and glomerular filtration rate were detected and compared between the two groups. The differences of tumor necrosis factor-α（TNF-α） level between T2DM patients， DKD patients and DKD patients in two subgroups were detected and analyzed. Pearson or Spearman was used to analyze the correlation between TNF-α in peripheral blood and eGFR or UACR. Multiple Logistic regression analysis was used to analyze the relationship between TNF-α level and DKD. Finally， ROC curve was drawn to analyze the specificity and sensitivity of TNF-α， eGFR or UACR in the diagnosis of DKD. Results The serum TNF-α level in DKD group was higher than that in T2DM group， and the serum TNF-α level in massive proteinuria group was higher than that in microalbuminuria and simple diabetes group. The high level of TNF-α was a high-risk factor of DKD. Serum TNF-α was positively correlated with UACR（P<0.05） and negatively correlated with eGFR. ROC analyses showed that the area under the curve of peripheral blood TNF-α in the detection of DKD was 0.893， and the 95% confidence interval was 0.675-1.000. The sensitivity and specificity were 81.3% and 89.3%， respectively， which were higher than those of eGFR（sensitivity： 73.4%; specificity： 80.1%） or UACR（sensitivity： 75.1%; specificity： 83.5%）. Conclusion TNF-α may participate in the process of DKD， playing an important role in the change of DKD， and reflecting glomerular filtration rate to a certain extent， which can be used as a method for early diagnosis of DKD.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Diabetic kidney disease; Tumor necrosis factor alpha; Proteinuria

糖尿病腎臟疾?。―iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病發(fā)病和糖尿病相關(guān)死亡的關(guān)鍵原因之一，研究指出40%～50%的1型糖尿?。═ype 1 diabetes，T1DM）或2型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2DM）患者最終都會(huì)發(fā)展為DKD[1-3]。此外，DKD也是誘發(fā)終末期腎?。‥nd-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一，通過誘發(fā)ESRD而導(dǎo)致患者嚴(yán)重的腎臟損傷和腎功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致患者的不良預(yù)后和死亡率的升高[4]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)指出，中國糖尿病患者中DKD的發(fā)病率高達(dá)52.2%，DKD已成為嚴(yán)重的公共健康問題，嚴(yán)重影響人民健康。然而，目前DKD的治療選擇有限，并且DKD的進(jìn)展不可逆[5]。因此，迫切需要鑒定特定的生物標(biāo)志物以檢測T2DM患者的早期腎功能下降，從而及早地采取干預(yù)和治療措施以提高患者生存率，改善患者預(yù)后。

DKD的發(fā)生和發(fā)展與多種因素有關(guān)，包括種族易感性和遺傳、代謝異常、生長因子和各種細(xì)胞因子分泌異常，近年來，研究人員已經(jīng)廣泛研究各種細(xì)胞因子對DKD進(jìn)程的影響[6]。文獻(xiàn)指出，腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）的增加在DKD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其過度表達(dá)分泌可引起異常的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和腎臟纖維化增加[7]，然而TNF-α水平用于DKD患者的早期診斷價(jià)值及其與UACR和腎小球?yàn)V過率（Glomerular filtration rate，eGFR）的相關(guān)性分析卻少見報(bào)道，因此，本文選擇2018年9月至2019年9月永康市第一人民醫(yī)院就診的DKD患者和單純糖尿病患者進(jìn)行外周血TNF-α水平測定和統(tǒng)計(jì)分析，旨在探討2型糖尿病患者血清TNF-α水平與DKD的相關(guān)性以及TNF-α水平用于DKD患者早期診斷的臨床價(jià)值，從而為臨床DKD 的早期預(yù)防提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年9月至2019年9月我院就診的DKD患者50例，設(shè)為糖尿病腎臟疾病組（DKD組），男32例，女18例，年齡27～73歲，平均（53.14±4.68）歲，平均病程（6.13±1.12）年，平均體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）（21.98±1.72）kg/m2;平均心率（63.69±2.85）次/min，平均血紅蛋白（13.83±1.96）g/dL。本研究已通過永康市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017版中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②依靠飲食控制或使用糖尿病藥物;③病程>5年;④年齡>18歲;⑤患者愿意簽署知情同意書，可以配合完成后續(xù)檢測;⑥對主觀感受可進(jìn)行描述并可閱讀。

排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①其他腎病史;②合并自身免疫疾病或免疫抑制狀態(tài);③eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）;④合并惡性腫瘤;⑤嚴(yán)重肝功能損傷、感染等其他可引起TNF-α水平升高的疾病;⑥孕婦以及哺乳期婦女;⑦肌酐（Creatinine，Cr）>130 μmol/L。

選擇同期T2DM不合并DKD患者200例，設(shè)為單純糖尿病組（T2DM組），男132例，女68例，年齡29～79歲，平均（56.21±4.96）歲，平均病程（6.38±1.72）年，平均BMI（21.34±2.13）kg/m2，平均心率（65.18±3.21）次/min;平均血紅蛋白（12.19±1.82）g/dL。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

①指導(dǎo)患者收集晨尿5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀（羅氏c701）測定患者UACR，UACR=mAlb/肌酐（Cr），并根據(jù)腎臟疾病（MDRD）公式估算eGFR：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=175×Cr-1.234×年齡-0.179×0.79[9]。②抽取患者肘靜脈血5 mL置于EP管中，加入枸櫞酸鈉抗凝劑5 μL（百奧萊博有限公司，中國），4℃，1000 r離心5min，抽取上層血清于EP管，按照試劑說明書，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血清樣本中TNF-α水平，所用試劑盒購自浙江格魯斯特生物科技有限公司（中國），使用酶標(biāo)儀（百奧萊博公司，中國）檢測吸光度值，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算外周血TNF-α濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用 Pearson或Spearman分析外周血TNF-α與eGFR或UACR的相關(guān)性，采用 Logistic 多元回歸分析法分析TNF-α水平與DKD的關(guān)系，繪制ROC曲線分析TNF-α、eGFR或UACR用于DKD診斷的特異性和敏感性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清TNF-α比較

DKD組血清TNF-α明顯高于T2DM組（P<0.05）（表 1）。

2.2血清 TNF-α水平與UACR及eGFR相關(guān)性

血清 TNF-α水平與UACR呈顯著正相關(guān)（P<0.05），與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.05）（表2）。

2.3 Logistic回歸分析

以TNF-α水平為自變量，DKD發(fā)生情況為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析：TNF-α<100 ng/mL=0，TNF-α≥100 ng/mL=1。結(jié)果顯示，TNF-α高水平（OR=1.403，95%CI=1.263～1.612）是 DKD 的高危因素（P<0.05）（表3）。

2.4 微量蛋白尿和大量蛋白尿患者基線資料和外周血TNF-α水平比較

大量蛋白尿組患者外周血TNF-α水平明顯高于微量蛋白尿組患者（P<0.05），而其年齡、病程、BMI、HOMA-IR等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

2.5 外周血TNF-α水平對DKD的診斷價(jià)值

ROC曲線分析顯示，外周血TNF-α水平檢測DKD的曲線下面積為 0.893，95%可信區(qū)間為0.675～1.000，敏感性和特異性分別為81.3%和89.3%，高于eGFR或UACR檢測DKD的敏感性（73.4%，75.1%）和特異性（80.1%，83.5%）（封三圖4和表5）。

3討論

隨著飲食習(xí)慣和生活方式的改變，近年來全球糖尿病的發(fā)病率快速上升，目前，全球約有4.15億糖尿病患者，而糖尿病發(fā)病率的快速上升導(dǎo)致包括DKD在內(nèi)的多種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥迅速增加。近年來研究指出，DKD與糖尿病患者心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加以及ESRD的發(fā)生密切相關(guān)，糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病人群約高出2倍，而DKD則會(huì)進(jìn)一步增加糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，此外，與單純糖尿病患者相比，DKD誘導(dǎo)的ESRD患者3年生存率降低約13%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.4～1.8倍，隨著ESRD持續(xù)時(shí)間的增加，DKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)愈大[10-11]。研究指出，在DKD發(fā)病過程中多存在腎小管間質(zhì)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿的形成，而全世界約35%的DKD患者臨床表現(xiàn)出微量白蛋白尿，因此目前臨床多采用微量白蛋白尿和UACR檢測早期DKD[12-14]。但是，近年來研究表明，無蛋白尿的患者也可能會(huì)發(fā)生糖尿病腎臟疾病的典型組織病理學(xué)改變，表明以尿白蛋白作為早期DKD患病的鑒定標(biāo)準(zhǔn)存在一定局限性，而UACR測定容易受到包括尿路感染、高血糖、發(fā)熱、血尿、劇烈運(yùn)動(dòng)以及月經(jīng)在內(nèi)的多種因素的影響[15-16]。因此，迫切需要用于提高DKD早期診斷特異度和敏感度的生物標(biāo)志物以提高DKD早期診斷準(zhǔn)確度，從而采取干預(yù)措施預(yù)防DKD發(fā)作，進(jìn)而阻止由糖尿病流行引起的全球經(jīng)濟(jì)和健康問題。

以往研究多認(rèn)為，糖尿病腎臟疾病為非免疫性疾病，但是近年來的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞浸潤增加以及炎癥細(xì)胞因子分泌異常在DKD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。參與DKD發(fā)病機(jī)制的主要介質(zhì)有TNF-α、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）和白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，多種生物作用導(dǎo)致不良反應(yīng)[17-19]。研究指出TNF-α可以通過包括胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B，兩面神激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3以及Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在內(nèi)的多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響胰島素分泌并誘導(dǎo)胰島素抵抗，損傷腎小球膜和腎小球細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致T2DM中腎損害的發(fā)生，促進(jìn)DKD的發(fā)展[20-21]。此外，TNF-α還在炎癥過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而炎癥過程是導(dǎo)致腎小管間質(zhì)和腎小球損害的重要病理機(jī)制之一[22]。研究指出腎小球?yàn)V過率和腎小球血流量的變化取決于TNF-α引起的血管舒張介質(zhì)和血管收縮介質(zhì)之間的平衡狀態(tài)[23]。尿液中TNF-α的快速排泄可導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞趨化因子和淋巴細(xì)胞的分泌和合成增加，從而導(dǎo)致血清TNF-α濃度的升高，進(jìn)而提高內(nèi)皮的通透性并誘導(dǎo)內(nèi)皮促凝活性，最終參與糖尿病腎損傷的進(jìn)展，此外，尿液中TNF-α的濃度增加還可刺激鈉的吸收，導(dǎo)致腎臟肥大和鈉潴留，導(dǎo)致早期DKD的典型改變[24-26]。本研究發(fā)現(xiàn)DKD組血清TNF-α明顯高于T2DM組（P<0.05），TNF-α高水平是 DKD 的高危因素（P<0.05），提示TNF-α的濃度可反映腎臟功能，且與DKD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。此外，亞組分析表明，在蛋白尿水平不同的DKD患者兩個(gè)亞組中，大量蛋白尿組患者外周血TNF-α水平高于微量蛋白尿組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，本研究表明在DKD患者外周血中TNF-α的表達(dá)濃度顯著升高，且大量蛋白尿組患者外周血TNF-α水平高于微量蛋白尿組患者，Logistic 回歸分析顯示TNF-α水平升高是DKD的高危因素。此外，外周血TNF-α水平檢測DKD的敏感性和特異性高于eGFR或UACR檢測DKD的敏感性和特異性。本研究提示TNF-α可能參與DKD進(jìn)程，在DKD病情變化中發(fā)揮重要作用，而其作為血清標(biāo)志物用于DKD早期診斷具有重要臨床價(jià)值。但是，本研究也存在一定局限性，由于樣本量不足和DKD機(jī)制的復(fù)雜性和不確定性，細(xì)胞因子TNF-α與發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性及其具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究和臨床證實(shí)。

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（收稿日期：2020-00-00）