蘭琳琳，鹿璐

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.泌尿外科；b.消化內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471000)

前列腺癌是臨床常見男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，且患者就診時(shí)多數(shù)已發(fā)展至晚期，常伴有膀胱浸潤(rùn)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，實(shí)施根治性手術(shù)較困難[1]。目前臨床常采用內(nèi)分泌治療，能抑制晚期前列腺癌病情發(fā)展，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間。比卡魯胺屬于雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能有效抑制雄激素生理作用，影響前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖；戈舍瑞林屬于促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)，能通過下丘腦-垂體-性腺軸減少睪酮生成，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)[2]。本研究探討比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林間歇性給藥對(duì)前列腺癌的治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對(duì)象及分組 選取2017年5月至2018年 5月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的前列腺癌患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各43例。對(duì)照組接受比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林連續(xù)給藥，年齡52～83歲，平均(67.59±7.41)歲；病程2個(gè)月～2 a，平均(1.01±0.35)a；臨床分期為T3期21例、T4期22例。觀察組接受比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林間歇性給藥，年齡53～84歲，平均(68.82±7.22)歲；病程3個(gè)月～2 a，平均(0.97±0.32)a；臨床分期為T3期22例、T4期21例。兩組患者一般資料(年齡、病程、臨床分期)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)直腸指檢、彩超、CT等檢查確診為前列腺癌；②伴有排尿困難、尿頻、骨痛等；③預(yù)計(jì)生存期>1 a；④簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過敏；②合并其他組織腫瘤；③心、肝、腎等重要器官功能障礙；④接受過睪丸切除、細(xì)胞毒性藥物、激素控制等治療。

1.2 治療方法(1)對(duì)照組接受比卡魯胺(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113535)聯(lián)合戈舍瑞林(AstraZeneca UK Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160091)連續(xù)給藥，比卡魯胺口服給藥，每次50 mg，每日1次；戈舍瑞林皮下注射，每次3.6 mg，每4周1次，連續(xù)給藥。(2)觀察組接受比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林間歇性給藥，用法用量同對(duì)照組，并每月對(duì)血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)進(jìn)行復(fù)查，當(dāng)PSA<0.2 μg·L-1時(shí)停止用藥，PSA>0.4 μg·L-1時(shí)重新用藥。兩組均治療1 a。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效 療效評(píng)價(jià)為完全緩解、部分緩解、輕度緩解和無(wú)改善。完全緩解為疼痛模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)<2分，排尿梗阻明顯改善；部分緩解為VAS評(píng)分為2～4分，排尿梗阻部分改善；輕度緩解為VAS評(píng)分為5～6分，排尿梗阻稍微改善；無(wú)改善為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。將完全緩解、部分緩解、輕度緩解計(jì)入總有效。

1.3.2血清相關(guān)指標(biāo) 治療前與治療3個(gè)月后、6個(gè)月后、1 a后兩組PSA、游離PSA(F-PSA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定PSA、F-PSA水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VEGF水平。

1.3.3免疫功能相關(guān)指標(biāo) 治療前與治療3個(gè)月后、6個(gè)月后、1 a后兩組免疫功能。采集患者外周血3 mL，取5 μL全血于流式細(xì)胞反應(yīng)管中孵育CD3+、CD4+、CD8+單克隆抗體，加入溶血素，采用PBS洗滌、重懸細(xì)胞，于流式細(xì)胞儀中測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4不良反應(yīng) 包括骨質(zhì)疏松、肝功能異常、勃起障礙、胃腸道反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較觀察組完全緩解8例、部分緩解10例、輕度緩解13例、無(wú)改善12例，總有效率為72.09%(31/43)；對(duì)照組完全緩解6例、部分緩解8例、輕度緩解10例、無(wú)改善19例，總有效率為55.81%(24/43)。兩組患者總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.472，P=0.116)。

2.2 兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較治療3個(gè)月、6個(gè)月和1 a后兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)期兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平比較

2.3 兩組免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較治療3個(gè)月、6個(gè)月和1 a后兩組患者CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前兩組間患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例、肝功能異常1例；對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例、肝功能異常3例、骨質(zhì)疏松2例、勃起障礙2例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%(2/43)，低于對(duì)照組[20.93%(9/43)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.108，P=0.024)。

3 討論

前列腺癌屬于雄激素依賴性腫瘤，內(nèi)分泌療法是通過降低雄激素，抑制前列腺癌生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間[3]。

比卡魯胺能直接抑制雄激素，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而阻滯前列腺細(xì)胞功能，并抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖[4]；戈舍瑞林能作用于下丘腦-垂體-性腺軸，從而降低血清中睪酮的濃度，并抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮治療作用[5]。比卡魯胺與戈舍瑞林聯(lián)合應(yīng)用治療晚期前列腺癌療效顯著，但長(zhǎng)期連續(xù)使用會(huì)產(chǎn)生勃起障礙、胃腸道反應(yīng)等諸多不良反應(yīng)[6]。本研究采用間歇性給藥，結(jié)果顯示治療3個(gè)月、6個(gè)月和1 a后兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平均低于治療前。PSA是前列腺上皮細(xì)胞分泌的糖蛋白，F(xiàn)-PSA是血清中游離PSA，VEGF可促進(jìn)新生血管，有助于腫瘤生長(zhǎng)[7]。間歇性給藥與持續(xù)性給藥比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林治療晚期前列腺癌效果均可降低VEGF、F-PSA、PSA水平，效果均明確且相當(dāng)。另外，免疫功能異常是前列腺癌發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，通過改善機(jī)體免疫環(huán)境能有效抑制生長(zhǎng)，改善生活質(zhì)量[8]。本研究結(jié)果顯示治療3個(gè)月、6個(gè)月和1 a后兩組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+低于治療前。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞，CD3+是位于成熟T細(xì)胞表面的標(biāo)志性分子，CD4+是輔助性T細(xì)胞，CD8+是抑制性T細(xì)胞。不同給藥方式均能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，改善免疫功能。本研究結(jié)果還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。間歇性給藥后間歇抑制雄激素后生存的腫瘤細(xì)胞可正常分化，并恢復(fù)凋亡時(shí)間，延遲病情進(jìn)入雄激素依賴階段；且會(huì)降低藥物用量，能有效減少藥物引起的不良反應(yīng)。

綜上所述，比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林持續(xù)性與間歇性給藥對(duì)晚期前列腺癌治療效果相當(dāng)，均能降低VEGF、F-PSA、PSA水平，改善免疫功能，但間歇性給藥能減少不良反應(yīng)發(fā)生。