何丹丹溫曉颯付曄徐曉莉陶士吉王瑩瑩湯紅梅陳迪迪李琰蘇華林徐東麗王娜△

（1上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心上海201101；2復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院閔行分院上海201101；3復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室-公共衛(wèi)生安全教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海200032）

碘缺乏與生長(zhǎng)發(fā)育及甲狀腺疾病的發(fā)生有關(guān)［1］。盡管碘缺乏病已得到有效控制，在鹽碘含量調(diào)整及非碘鹽供應(yīng)逐步放開的新形勢(shì)下，人群碘營(yíng)養(yǎng)狀況的監(jiān)測(cè)仍需加強(qiáng)，不可松懈［2-3］，而對(duì)重點(diǎn)人群的識(shí)別及監(jiān)測(cè)尤其值得關(guān)注［4］。我國(guó)食鹽加碘策略已調(diào)整為“因地制宜、分類指導(dǎo)、科學(xué)補(bǔ)碘”。就個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育而言，目前碘營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)人群以兒童、孕婦及哺乳期婦女為主，對(duì)其他人群在不同的生理階段少有研究，如針對(duì)青春期發(fā)育（尤其是女性）是否應(yīng)進(jìn)行不同的碘營(yíng)養(yǎng)策略。青春期是性器官發(fā)育、第二生長(zhǎng)高峰的關(guān)鍵時(shí)期，14～15歲處于青春期的女生中超過(guò)2/3存在碘缺乏現(xiàn)象［5］。甲狀腺異常的女性高發(fā)趨勢(shì)在成人中較為普遍［6］，但在10歲以下學(xué)齡兒童中性別差異不明顯［7］。Saggiorato等［8］通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)青春期對(duì)于甲狀腺功能是一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)期，甲狀腺形態(tài)及功能可能發(fā)生改變，并對(duì)女性成年期甲狀腺異常的高發(fā)產(chǎn)生影響［9］。上海市是適碘地區(qū)［10］，但學(xué)者對(duì)青春期女性的甲狀腺功能及其相關(guān)因素鮮有關(guān)注。本研究選取青春早期的女生，通過(guò)隊(duì)列觀察不同青春發(fā)育階段的女生碘營(yíng)養(yǎng)及甲狀腺功能，并分析青春發(fā)育對(duì)女生甲狀腺功能的影響。

資料和方法

研究對(duì)象2019年1—3月，采用整群抽樣方法，根據(jù)地理位置，在上海市閔行區(qū)東片（浦江）、南片（顓橋）、北片（華漕）和中片（莘莊、七寶、古美）各選取1所初中，將所有預(yù)初女生共計(jì)532名納入研究。排除甲狀腺異常、垂體異常、其他影響甲狀腺激素水平的疾病和服用碘補(bǔ)充劑者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：IRB#2012-03-0350S）所有研究對(duì)象及其父母均簽署知情同意書。

研究?jī)?nèi)容及方法

體格檢查由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心工作人員完成，使用統(tǒng)一型號(hào)的身高體重儀器測(cè)量研究對(duì)象身高（cm）、體重（kg）等體格發(fā)育指標(biāo)，BMI（kg/m2）=體重/身高2。

甲狀腺功能檢查現(xiàn)場(chǎng)采集研究對(duì)象靜脈血5～7 mL，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清促甲狀腺激素（thyrotropin hormone，TSH）、血清總?cè)饧谞钕僭彼幔╰riiodothyronine，TT3）、血清總甲狀腺素（tetraiodothyronine，TT4）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）水平。

尿碘水平檢測(cè)為區(qū)別家庭及學(xué)校飲食對(duì)學(xué)生尿碘的影響，分別采集研究對(duì)象在同一周內(nèi)周一和周四的清晨隨機(jī)尿樣各15 mL，稱為“周一尿”和“周四尿”，遇到例假的學(xué)生順延1周收取，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）檢測(cè)尿碘含量。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

青春發(fā)育分期評(píng)定采用《青春發(fā)育事件自我評(píng)定量表（Pubertal Development Scale，PDS）》［11］評(píng)價(jià)研究對(duì)象的青春發(fā)育狀況，計(jì)算表中月經(jīng)初潮、乳房發(fā)育和體毛生長(zhǎng)這3個(gè)條目總分，將研究對(duì)象劃分為青春發(fā)育的五期：2分且沒(méi)有月經(jīng)初潮為1期、3分且沒(méi)有月經(jīng)初潮為2期，＞3分且沒(méi)有月經(jīng)初潮為3期，≤7分且有月經(jīng)初潮為4期，8分且有月經(jīng)初潮為5期。將1期、2期合并為青春期前期，3期為青春發(fā)動(dòng)期，4～5期合并為青春期后期。根據(jù)是否經(jīng)歷月經(jīng)初潮，將研究對(duì)象劃分為無(wú)初潮及初潮兩組。

碘營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)根據(jù)WHO推薦的尿碘評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)齡兒童及成年人尿碘中位數(shù)＜100μg/L為碘缺乏，100～199μg/L為碘適量，200～299μg/L為碘超適量，≥300μg/L為碘過(guò)量［12］?？紤]尿碘水平的不穩(wěn)定性，以及家庭及學(xué)校飲食對(duì)于尿碘水平的影響，將兩次尿碘水平進(jìn)行尿肌酐校正后，加權(quán)計(jì)算出個(gè)體“加權(quán)尿碘日排出量”，計(jì)算公式如下：日尿 碘 排 出 量（μg）=exp（0.0102×身 高-0.6854）×113.1×0.001×尿碘/尿肌酐，加權(quán)日尿碘排出量（μg）=周一尿碘含量×2/7+周四尿碘含量×5/7［13］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用EpiData3.1軟件雙份錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 18.0軟件分析數(shù)據(jù)。尿碘、甲狀腺激素水平均呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。采用χ2檢驗(yàn)、方差分析、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)進(jìn)行各組比較。采用多重線性回歸模型分析不同青春發(fā)育分期和PDS評(píng)分對(duì)于甲狀腺激素水平的影響程度。將甲狀腺激素水平按照中位數(shù)分為“較低”和“較高”兩部分，采用多因素Logistic回歸分析不同青春發(fā)育分期、不同初潮狀態(tài)與甲狀腺激素水平的關(guān)系，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

結(jié) 果

基本情況最終納入具有完整的青春期分期、甲狀腺激素和兩次尿碘信息的513名研究對(duì)象（表1），應(yīng)答率96.43%，年齡范圍11～13歲，平均年齡（11.83±0.34）歲。其 中，青 春 期4期 最 多，占47.17%（242/513），青春期5期最少，占2.53%（13/513）。身高、體重、BMI隨著青春期分期的遞增而逐漸增加（P＜0.001）。在不同青春期分期女生之間，父母文化程度、食用海產(chǎn)品頻率、電子產(chǎn)品使用時(shí)長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

不同青春期分期碘營(yíng)養(yǎng)及甲狀腺功能狀況研究對(duì)象周四尿碘水平（中位數(shù)：172μg/L）顯著高于周一尿碘水平（中位數(shù)：134μg/L，Z=-4.29，P＜0.00 1）。周一尿碘處于碘缺乏、碘適宜、碘過(guò)量狀態(tài)的占比分 別 為36.65%（188/513）、50.10%（257/513）及12.25%（68/513），周四尿碘處于碘缺乏、碘適宜、碘過(guò)量狀態(tài)的占比分別為23.78%（122/513）、59.65%（306/513）及16.57%（85/513）。加權(quán)尿碘日排出量隨青春發(fā)育成熟而下降（P=0.025）。TT3和FT3水平均表現(xiàn)為青春期2期＞青春期3期＞青春期4期（P＜0.001），TT4水平表現(xiàn)為青春期1期＞青春期2期＞青春期3期＞青春期4期＞青春期5期（P=0.005，表2）。

青春發(fā)育對(duì)于女生甲狀腺功能的關(guān)聯(lián)分析

多重線性回歸模型中，青春期分期、PDS總分均與TT3、FT3水平負(fù)相關(guān)。調(diào)整尿碘水平之后，PDS總 分 每增加1分，TT3和FT3水平分別 減 少0.47和0.10 nmol/L；青春期分期每增加1期，TT3和FT3水平分別減少0.26和0.09 nmol/L（表3）。Logistic回歸模型中，調(diào)整尿碘水平之后，與青春期前期相比，青春發(fā)育期女生有更低TT4水平（OR=0.57，95%CI：0.33～0.97），青春期后期女生有TT3（OR=0.57，95%CI：0.34～0.95）、TT4（OR=0.54，95%CI：0.32～0.92）和FT3（OR=0.53，95%CI：0.31～0.90）水平更低；而是否經(jīng)歷月經(jīng)初潮，僅與TT3（OR=0.52，95%CI：0.35～0.77）和FT3（OR=0.55，95%CI：0.37～0.81）水平有關(guān)。

表1 青春期1～5期女生的基本情況Tab 1 The base information of school-aged girls during puberty stage 1-5 ［±s or n（%）］

表1 青春期1～5期女生的基本情況Tab 1 The base information of school-aged girls during puberty stage 1-5 ［±s or n（%）］

Stage 1：PDS score was 2 without menarche；Stage 2：PDS score was 3 without menarche；Stage 3：PDS score＞3 without menarche；Stage 4：PDS score≤7 with menarche；Stage 5：PDS score was 8 with menarche.aFish’s exact test.

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討 論

在生命的特殊階段，孕期、新生兒期和青春期，通常面臨較高的碘缺乏病風(fēng)險(xiǎn)［14］。青春期啟動(dòng)的最早信號(hào)是下丘腦開始出現(xiàn)夜間低頻、低幅的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脈沖式分泌，進(jìn)而刺激垂體產(chǎn)生節(jié)律性的促

性腺激素——卵泡刺激素和黃體生成素的脈沖式分泌，促進(jìn)性腺分泌睪酮、雌激素和孕激素，繼而出現(xiàn)一系列青春發(fā)育期的表現(xiàn)，在生長(zhǎng)激素、腎上腺雄激素、甲狀腺素、胰島素等多種激素的參與下，全面促進(jìn)個(gè)體的體格發(fā)育和性成熟［15］。由于青春期雌激素參與代謝活動(dòng)的增加，人體需要更多的甲狀腺激素參與［14］。膳食碘攝入不足以保證甲狀腺激素合成時(shí)，具有更高的甲狀腺腫風(fēng)險(xiǎn)［16］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，青春期持續(xù)的碘需求在膳食中得不到有效滿足，青春期缺碘問(wèn)題更為突出［14］。國(guó)內(nèi)研究以10歲兒童為主，對(duì)青春期女性碘營(yíng)養(yǎng)及甲狀腺功能的探討較少［10，17-18］。

表2 青春期1～5期女生的碘營(yíng)養(yǎng)及甲狀腺功能狀況Tab 2 Iodine nutrition and thyroid function of school-aged girls during puberty stage 1-5 ［M（P25～P75）］

表3 青春期不同發(fā)育階段對(duì)甲狀腺功能影響的多重線性回歸分析Tab 3 Influence factors of puberty development stage on thyroid function analyzed by multiple linear regression models

表4 青春期不同發(fā)育階段對(duì)甲狀腺功能影響的多因素Logistic回歸分析Tab 4 Influence factors of puberty development stage on thyroid function analyzed by multivariate Logistic regression models

本研究中，研究對(duì)象周一及周四尿碘中位數(shù)分別為134及172μg/L，均處于碘適宜狀態(tài)，可見碘營(yíng)養(yǎng)狀況較好，但仍有碘缺乏、碘適宜、碘過(guò)量共存的現(xiàn)象，這與既往閔行區(qū)學(xué)齡兒童尿碘研究結(jié)果一致［10］。

下丘腦-垂體-性腺軸在童年期受到抑制，于青春期被激活并達(dá)到頂峰［19］。女性在經(jīng)歷月經(jīng)初潮之后，雌激素水平突增，控制垂體前葉中性腺激素及下丘腦中性腺激素釋放激素（GnRH）的產(chǎn)生，并影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制［20］。TSH是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺生長(zhǎng)和機(jī)能的激素，腺垂體分泌TSH，一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素的促進(jìn)性影響，另一方面又受到TT3、TT4反饋性的抑制性影響，二者互相拮抗，組成下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸。TT3和TT4可以通過(guò)直接和間接作用影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生理病理活動(dòng)。TT3、TT4通過(guò)具有活性的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入靶細(xì)胞，進(jìn)入靶細(xì)胞后TT3、TT4可在Dio2、Dio3的催化調(diào)節(jié)中代謝，生成不活躍的代謝產(chǎn)物，隨后TT3與細(xì)胞核中的TH受體結(jié)合，TRα1調(diào)節(jié)膜內(nèi)骨化和軟骨內(nèi)骨化，控制線性生長(zhǎng)和骨成熟，TRβ2調(diào)節(jié)甲狀腺激素和TSH水平［21-22］。本研究并未觀察到青春發(fā)育與TSH水平有關(guān)聯(lián)，既往研究也提示，TSH進(jìn)入青春期后TSH水平不受青春發(fā)育進(jìn)程影響［23-24］，這可能與下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸對(duì)能量消耗增加的適應(yīng)有關(guān)。青春期發(fā)育與TT3、TT4、FT3水 平呈負(fù) 相關(guān)，與青春期前期相比，青春期后期TT3、TT4和FT3水平可能更低，這可能與雌激素對(duì)青春期后的垂體-甲狀腺軸起到抑制作用有關(guān)［25］。也可能隨著生長(zhǎng)發(fā)育的逐漸成熟，與TRβ2對(duì)甲狀腺激素水平進(jìn)行調(diào)節(jié)有關(guān)。在青春期前期，TT3和TT4水平最高，但隨青春期發(fā)育進(jìn)程其水平逐漸下降，這與Kaloumenou等［25］的隊(duì)列研究結(jié)果一致。Radicioni等［26］對(duì)處于青春期至成年期的青少年進(jìn)行研究，觀察到TSH和FT3水平逐漸降低，F(xiàn)T4水平則無(wú)變化，TT4水平在女性初潮前后并未表現(xiàn)出顯著差異，提示其可能與生長(zhǎng)發(fā)育激素調(diào)節(jié)更為密切，而TT3和FT3水平在女性初潮后顯著下降，也提示其水平下降不僅與生長(zhǎng)發(fā)育逐漸完成有關(guān)，還可能與青春后期雌激素的抑制有關(guān)。

由于國(guó)內(nèi)暫無(wú)針對(duì)青春期女性的甲狀腺激素正常參考值范圍，本研究并不能對(duì)研究對(duì)象甲狀腺激素水平正常與否進(jìn)行判斷，但推測(cè)隨著青春發(fā)育完成，很可能出現(xiàn)TT3、TT4、FT3水平下降。

目前國(guó)內(nèi)有關(guān)女性甲狀腺狀況的探討較多，但缺乏針對(duì)青春期的研究。本研究著眼于青春期這一女性生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的重要階段，探討其碘營(yíng)養(yǎng)狀況，以及青春發(fā)育對(duì)甲狀腺功能的影響，為更好地探討甲狀腺功能的變化及其可能的長(zhǎng)期效應(yīng)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。本研究也存在一定的局限性，受橫斷面研究設(shè)計(jì)的局限，無(wú)法獲得個(gè)體青春發(fā)育過(guò)程中的變化，應(yīng)考慮隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，進(jìn)行前瞻性隨訪加以探討。

綜上所述，在碘營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)人群之外，仍需密切關(guān)注女性在青春期發(fā)育過(guò)程中甲狀腺功能的變化，及早識(shí)別甲狀腺激素過(guò)低的情況，以降低成年后甲狀腺異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)聲明何丹丹論文構(gòu)思、撰寫和修訂，數(shù)據(jù)采集。溫曉颯，徐曉莉，陶士吉，湯紅梅，陳迪迪數(shù)據(jù)采集。付曄，李琰實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)檢測(cè)。王瑩瑩數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。蘇華林論文構(gòu)思和指導(dǎo)。徐東麗現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)采集。王娜論文綜合指導(dǎo)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。