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環(huán)狀RNA與具核梭桿菌在結(jié)直腸癌進程中的研究進展

2021-04-11 02:39:38李君麗周鵬志
關(guān)鍵詞:癌細胞癌癥耐藥

李君麗, 周鵬志

1.廣州醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州 511400;2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)起源于結(jié)直腸黏膜上皮,是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,每年可導(dǎo)致約90萬人死亡,成為當(dāng)今世界上第二大致命癌癥,其致死率達9.2%,僅次于肺癌的18.4%[1]。因各個國家的癌癥譜不同、早期癌癥檢出率較低及我國某些地域的治療策略不達標,我國有著更高的癌癥致死率,在2018年,我國CRC的發(fā)病率約12.2%,致死率達8.0%,且兩者均呈上升趨勢。此外,因人口增長和老齡化、生活方式西方化,未來幾年內(nèi)我國癌癥負擔(dān)總體上仍呈持續(xù)上升的趨勢[2]。目前認為CRC與遺傳、環(huán)境(如飲食)等多種致病因素有關(guān),是基因-環(huán)境共同作用的結(jié)果,但其確切的病因與發(fā)病機制仍有待進一步探明。環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)是一類普遍存在于真核細胞中參與基因表達調(diào)控的閉合環(huán)狀非編碼RNA,比線性mRNA更穩(wěn)定,其最主要作用是充當(dāng)競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)/miRNA的海綿[3]。不同的circRNA可發(fā)揮致癌或抑癌作用,參與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡等生物學(xué)過程,與肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、CRC等多種癌癥密切相關(guān)[3]。而具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum,F(xiàn)n)為口腔中的共生菌,可在CRC組織中富集,促進腸道腫瘤的形成[4]。近年來,miR-21被發(fā)現(xiàn)在CRC組織中異常表達,參與調(diào)控不同的靶基因和腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡等過程,與CRC的進程顯著相關(guān),被公認為是CRC中重要的致癌基因[5]。深入研究發(fā)現(xiàn),miR-21是Fn的下游靶點,F(xiàn)n通過介導(dǎo)TLR4/MYD88信號通路持續(xù)激活NF-κB,后者與miR-21的啟動子結(jié)合并增加其轉(zhuǎn)錄水平,進而促進小鼠CRC細胞的增殖和腫瘤的進展[6]。若CRC患者體內(nèi)同時富集Fn和高表達miR-21,其預(yù)后不良的高風(fēng)險也增加[6]。近期有研究試圖以circRNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)為導(dǎo)向探討關(guān)于CRC診治的新手段[7]。Yuan等[8]通過體內(nèi)外試驗發(fā)現(xiàn),circ_0026344可充當(dāng)miR-21的海綿來抑制CRC細胞的增殖和侵襲,同時促進細胞的凋亡。由此可見,對于富集Fn且高表達miR-21的CRC患者,circRNA可能是一種未來可期的治療靶點。現(xiàn)對circRNA、Fn在CRC中的診治和預(yù)后價值作一概述,以期對CRC的臨床診治提供新的思路。

1 CRC概述

在全球常見癌癥中,CRC位居女性中的第二位、男性中的第三位,而男性的發(fā)病率和致死率均比女性高約25%[1, 9]。除了遺傳因素、男性和人口老齡化外,肥胖、攝入高脂肪低纖維的膳食、缺乏體育鍛煉、吸煙、飲酒、腸道菌群紊亂等不利因素也會增加罹患CRC的風(fēng)險[9-10]。腫瘤形成的兩個主要特征是血管生成和具有無限復(fù)制潛能的干細胞特性。目前研究認為大多數(shù)CRC的癌細胞來源于干細胞或干細胞樣細胞[11]。從正常的腸黏膜上皮細胞逐漸發(fā)展為癌細胞,CRC的進程囊括了表觀遺傳變異和多種基因突變,如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、CpG島甲基化表型(CIMP)、18q雜合子丟失和BRAF、RAS等基因突變,其生物學(xué)過程復(fù)雜[12]。大多數(shù)CRC是由息肉引起,始于異常的隱窩,逐漸演變成癌前病變(如腺瘤、鋸齒狀息肉等),最終發(fā)展為CRC,這一過程需要10~15年[9]。

早期CRC往往缺乏特異的臨床表現(xiàn)和可觀的生物標志物,延誤了病情的發(fā)現(xiàn),以致當(dāng)臨床確診時大多數(shù)患者已處于中晚期,大大降低了其生存期限和生存質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計,癌灶局部擴散的CRC患者的5年生存率為80%~90%;而當(dāng)癌灶發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移后,晚期CRC患者的生存期限明顯下降,其5年生存率僅有12%[13]。被多個國家的權(quán)威指南或共識所推薦的以免疫化學(xué)法糞便隱血試驗(FIT)和結(jié)腸鏡檢查為基礎(chǔ)的兩步法CRC篩查方案逐漸改變了這一現(xiàn)狀。開展CRC篩查可發(fā)現(xiàn)癌前病變和早期的CRC,將CRC扼殺在萌芽中,顯著降低了CRC的發(fā)病率和致死率[14-15]。但CRC逐漸趨于年輕化,Kasi等[16]研究發(fā)現(xiàn),50歲以下的CRC患者數(shù)呈上升趨勢,其中以直腸癌和左半結(jié)腸癌尤為常見。隨著當(dāng)今臨床醫(yī)療技術(shù)水平的逐步發(fā)展,針對CRC的治療策略也出現(xiàn)了多元化和個體化,包括內(nèi)鏡局部切除和手術(shù)病灶切除,術(shù)前低分期放療和全身治療,局部和轉(zhuǎn)移性疾病的廣泛手術(shù),轉(zhuǎn)移的局部消融治療,以及姑息性化療、靶向治療、免疫治療等[9, 13]。其中,手術(shù)切除仍是CRC治療的基石,而手術(shù)切除聯(lián)合標準的輔助化療方案(如FOLFOX)是最常見的CRC治療選擇,并可顯著延長患者無病生存期(DFS)和總生存期(OS)[9, 13, 17]。盡管如此,化療方案僅對50%的患者產(chǎn)生治療效果,使CRC最終發(fā)展為復(fù)發(fā)性和難治性疾病,從而導(dǎo)致其死亡率高[18]。因此,CRC仍是一個形勢嚴峻的健康問題,診斷與治療的時機是決定其預(yù)后的關(guān)鍵因素。早期診斷并及時、有效地采取合理的治療方案,對延長患者生命期限、提高患者生存質(zhì)量、降低國家癌癥負擔(dān)等具有重要的意義。目前亟待一種更有效的手段對CRC進行早期篩查和治療。

2 circRNA與CRC

circRNA被發(fā)現(xiàn)在癌癥的進程中起著不可或缺的作用,是繼lncRNA、miRNA等之后新的腫瘤熱點分子。與相應(yīng)的癌旁組織有所不同,circRNA被發(fā)現(xiàn)在CRC組織中異常表達[8]。circRNA參與調(diào)控CRC的多個生物學(xué)過程,干預(yù)CRC的預(yù)后,有望成為CRC治療的新靶點及其診治、預(yù)后等方面的良好生物標志物,但相關(guān)機制有待進一步探明。

2.1 circRNA簡述circRNA最早在20世紀70年代被發(fā)現(xiàn)于RNA病毒中。因缺乏可靠的檢測手段,circRNA曾被一度認為是RNA異常剪接表達的副產(chǎn)物,其生物學(xué)功能被忽視并沉寂于科研圈中相當(dāng)長一段時間。近十年來,隨著高通量測序和生物信息學(xué)分析等技術(shù)和方法的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn),哺育動物細胞中存在內(nèi)源性非編碼的circRNA,其特點是豐富、穩(wěn)定、保守、特異[3]。與有5′-帽端結(jié)構(gòu)和3′-尾端結(jié)構(gòu)的線性RNA不同,circRNA通常是通過前體mRNA(pre-mRNA)的反剪接機制或外顯子跳躍性產(chǎn)生,以共價鍵形式構(gòu)成一首尾相連的獨特閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu),既無5′-3′端的極性,也無多聚腺苷酸尾部,因而不易被RNA核酸外切酶或RNase R降解[19]。根據(jù)circRNA的組成,目前將其分為四類:ecircRNA (exonic circRNA,為轉(zhuǎn)錄本的反向剪切形成)、elcircRNA (exon-intron circRNA,為內(nèi)含子保留的轉(zhuǎn)錄本反向剪切形成)、ciRNA (circular intronic RNA,套索內(nèi)含子從pre-mRNA切除后進一步形成)和tricRNA (tRNA intronic circRNA,為pre-tRNA剪切后形成)[19-21]。circRNA具有作為ceRNA/miRNA的海綿、調(diào)節(jié)選擇性剪接或轉(zhuǎn)錄或翻譯、調(diào)控親代基因的表達、充當(dāng)RNA結(jié)合蛋白(RBP)的海綿作用或蛋白質(zhì)支架、被翻譯成肽或蛋白(由于分析和驗證方法的局限性,目前報道較少)、產(chǎn)生一些偽基因等多種生物學(xué)功能,為人類基因組的“暗物質(zhì)”提供了新的見解[22]。目前大多數(shù)研究著重于探索circRNA的生物發(fā)生的相關(guān)機制,對細胞最終如何降解circRNA的機制尚不清楚,相關(guān)研究實驗也寥寥無幾,推測細胞中可能存在一種或多種區(qū)別于RNA核酸外切酶和RNase R的核糖核酸酶參與circRNA的降解過程。最近,Liu等[23]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)一種分泌的circRNA內(nèi)切酶——RNase L,可以對circRNA產(chǎn)生降解作用。深入研究發(fā)現(xiàn),circRNA主要存在于外泌體和血漿中,可作用于細胞的多個生物學(xué)過程,如分化、增殖、侵襲、遷移、凋亡、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、癌變等,因而參與人體多種疾病的發(fā)生和進展,如神經(jīng)退行性疾病等,尤其是在腫瘤中起著關(guān)鍵性作用,可能是致癌因子,也可能是抑癌因子,但其相關(guān)作用機制尚未完全明確[24-27]。

2.2 與CRC有關(guān)的circRNA多種circRNA可在CRC組織中異常表達,參與癌細胞的發(fā)生和進展過程,并影響其對化療藥物的敏感性,從而改變CRC患者的生存情況。本文總結(jié)了目前研究報道的與CRC相關(guān)的circRNA,發(fā)現(xiàn)大部分circRNA主要通過ceRNA/miRNA的海綿參與CRC的進程。進一步探明circRNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的相互作用,有望為CRC的靶向治療提供新的依據(jù)(見表1)。

表1 目前經(jīng)研究報道的與CRC相關(guān)的circRNA

2.2.1 circRNA與CRC的發(fā)生和進展:circRNA與CRC的發(fā)生和進展過程有著密不可分的聯(lián)系。不同的circRNA在CRC組織中差異性表達,并通過不同的代謝通路對癌細胞發(fā)揮著雙重調(diào)控作用,既可能是原癌基因,也可能是抑癌基因。大多數(shù)CRC的發(fā)生和進展與Wnt信號通路有關(guān),Grasso等[50]發(fā)現(xiàn),Wnt信號基因在所有CRC亞型中均發(fā)生顯著突變,與CRC的免疫抑制密切相關(guān)。Wang等[28]通過qRT-PCR首次驗證了hsa_circ_0071589在CRC組織中表達上調(diào),利用siRNA轉(zhuǎn)染CRC細胞株(HCT116細胞)而敲除hsa_circ_0071589后可抑制癌細胞的增殖、侵襲和遷移,進而推測hsa_circ_0071589可能是CRC的原癌基因。此外,他們還通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0071589可通過充當(dāng)miR-600的海綿作用來促進zeste基因增強子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)的表達[28]。EZH2是多聚梳抑制復(fù)合體2中具有酶活性的亞基,在腫瘤免疫、形成、轉(zhuǎn)移、新陳代謝等方面有重要作用,EZH2超表達是多種實體腫瘤晚期和轉(zhuǎn)移性的標志[51]。相反,另一組研究人員Wang等[48]通過qRT-PCR首次發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0014717在CRC組織中表達顯著下調(diào),且與CRC的TNM分期、遠處轉(zhuǎn)移、預(yù)后不佳密切相關(guān);過表達hsa_circ_0014717可顯著抑制癌細胞的增殖、集落形成,體外誘導(dǎo)細胞周期阻滯于G0/G1期,體內(nèi)抑制轉(zhuǎn)移瘤生長。此外,他們通過免疫印跡法和qRT-PCR發(fā)現(xiàn)p16基因的mRNA和蛋白質(zhì)在hsa_circ_0014717過表達的CRC細胞(HCT116和HT29細胞)中顯著表達,敲除p16可逆轉(zhuǎn)hsa_circ_0014717介導(dǎo)的CRC細胞的生長抑制,進而推測hsa_circ_0014717通過明顯上調(diào)p16的表達來促進細胞周期阻滯,且hsa_circ_0014717可能是CRC的抑癌基因。由此可見,異常表達的circRNA在調(diào)控CRC的發(fā)生和進展過程中發(fā)揮著不可或缺的作用,這促使臨床上發(fā)展以circRNA為導(dǎo)向的新穎的CRC治療切入點成為可能。

目前CRC的常見腫瘤標志物有CEA、糖類抗原等,主要靠抽血檢出,但腫瘤標志物升高并不代表機體一定存在腫瘤,還需要結(jié)合相關(guān)的影像學(xué)檢查或活組織切片等。此外,CEA和糖類抗原等也在食管癌、胃癌、胰腺癌、膽管癌、肺癌等多種癌癥中升高,缺乏可觀的特異性。Wang等[48]通過hsa_circ_0014717在CRC組織和癌旁組織中的表達情況建立了ROC曲線(AUC=0.683,95%CI:0.578~0.776,P=0.001),發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0014717在CRC中具有較高的診斷學(xué)價值,推斷其有望成為診斷CRC的潛在生物標志物。circRNA異常表達正逐漸成為影響癌癥患者OS的獨立危險因素[52-53]。Li等利用生存分析證實,當(dāng)circRNA可能是原癌基因時,其表達上調(diào)與CRC患者的OS縮短密切相關(guān)(HR=2.66,95%CI:2.03~3.50,P=0.000);而當(dāng)circRNA可能是抑癌基因時,其表達下調(diào)與CRC患者的OS延長息息相關(guān)(HR=0.30,95%CI:0.17~0.53,P=0.00)[54]。就CEA或CA19-9陰性的CRC患者而言,其血漿中的circ-CCDC66、circ-ABCC1、circ-STIL可能是有效的診斷性生物標志物;而將circRNA與傳統(tǒng)的腫瘤標志物(如CEA和CA19-9)結(jié)合有望提高CRC診斷的靈敏性和特異性,尤其是針對早期CRC[55]。因此,憑借獨特的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能,circRNA有望成為CRC早期篩查與診斷的生物標志物,以及判斷其預(yù)后的指標。

2.2.2 circRNA與CRC耐藥:化療是目前治療晚期CRC的有效方法,而5-FU和OXP是其重要的治療選擇。然而,癌細胞可對5-FU和OXP產(chǎn)生耐藥性,化療耐藥最終導(dǎo)致CRC患者出現(xiàn)病情惡化、復(fù)發(fā)甚至死亡的高風(fēng)險,與CRC預(yù)后不良相關(guān),這是臨床上CRC化療過程中需要克服的主要障礙。

過去大量研究均已證實,lncRNA、miRNA與各種癌癥的耐化療機制相關(guān);而circRNA作為目前癌癥界新興的明星分子,被越來越多的研究發(fā)現(xiàn),其異常表達在骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病、惡性膠質(zhì)瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、胃癌、CRC等多種癌癥中參與調(diào)控癌細胞的化療耐藥過程[56-57],這提示circRNA可能是突破癌細胞耐化療的關(guān)鍵分子。如circ-PVT1可在胃癌中發(fā)揮致瘤作用,且circ-PVT1在耐紫杉醇的胃癌細胞和組織中表達上調(diào),通過海綿化miR-124-3p增強ZEB1的表達,從而促進化療耐藥的發(fā)生[57]。現(xiàn)研究circRNA調(diào)控CRC耐化療的相關(guān)機制仍處于萌芽階段。Xiong等[58]首次發(fā)現(xiàn)并報道了circRNA參與調(diào)控CRC細胞對5-FU耐藥的作用機制,并根據(jù)KEGG通路分析結(jié)果認為circRNA參與介導(dǎo)癌癥信號通路或癌癥相關(guān)的信號通路,如放線菌-細胞骨架通路、局灶粘連信號通路、Wnt信號通路等,使擊破CRC耐藥這一障礙成為可能。Zhang等[30]也發(fā)現(xiàn)circHIPK3在復(fù)發(fā)的CRC患者的組織中表達上調(diào),靶向miR-637/STAT3/Bcl-2/beclin1軸,通過自噬作用促進CRC對OXP產(chǎn)生耐藥性;circHIPK3還與腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和生存相關(guān),有望成為推斷化療患者預(yù)后的預(yù)測因子,進一步擴充了CRC研究領(lǐng)域的新視野。

目前,我們對CRC耐化療的機制仍知之甚少,導(dǎo)致當(dāng)今的治療策略難以干預(yù)其中。外泌體是由哺乳動物的各種體細胞通過胞吐作用過程釋放的納米微泡,可用于細胞間通訊。癌細胞可分泌大量外泌體至體循環(huán)中,而外泌體在癌癥的進程中發(fā)揮著侵襲、血管生成、免疫調(diào)節(jié)、耐藥等多效性作用,這些外泌體可經(jīng)液體活檢提取出來,未來有望用于癌癥篩查[59]。外泌體可將耐藥癌細胞的核酸轉(zhuǎn)移至藥敏細胞中,以擴大癌細胞的耐藥能力。如在胃癌中,外泌體可將miR-155-5p轉(zhuǎn)移至受體細胞中進而增加對紫杉醇的耐藥性[60];來自癌相關(guān)成纖維細胞的外泌體可將lncRNA H19轉(zhuǎn)移到CRC細胞中以增強對草酸鉑的耐藥能力[61]。另外,由CRC細胞釋放的外泌體也可干擾腫瘤的耐藥性[62]。而circRNA可在外泌體中富集[24]。Hon等[63]首次報道胞外囊泡來源的circRNA在CRC中具有耐藥性,并從FOLFOX耐藥的HCT116細胞系分泌的外泌體中發(fā)現(xiàn)了105個上調(diào)的circRNA和34個下調(diào)的circRNA;其中circ-0000338在耐藥的HCT116細胞系及外泌體中的表達均顯著上調(diào),敲除circ-0000338可改善CRC細胞的耐藥性;此外,通過qRT-PCR分析發(fā)現(xiàn)來源于CRC的外泌體可選擇性地將circ-0000338從耐藥癌細胞轉(zhuǎn)移到藥敏的對應(yīng)細胞中,以調(diào)節(jié)CRC細胞的耐藥性,進而提出circ-0000338可能在耐化療的CRC中具有多重調(diào)控作用。由此可見,在CRC的研究領(lǐng)域中,探明circRNA與癌細胞耐化療之間的分子機制對CRC的診治有著舉足輕重的作用,差異表達的circRNA可能是改善化療耐藥的治療靶點,也可能是評估化療患者的預(yù)后因子,但仍需要更深入的研究來闡明。

3 Fn與CRC

作為消化系統(tǒng)中一種常見的惡性腫瘤性疾病,CRC是由多因素和多階段綜合產(chǎn)生的,而腫瘤也逐漸形成繁復(fù)的機制來抵御機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[64]。腸道微生物群包含1014個微生物,呈明顯的個體化特征而被稱為人體的“第二指紋”,通過各種復(fù)雜的機制調(diào)控腸道環(huán)境的平衡,影響著人體的免疫系統(tǒng)和健康狀況[65-66]。據(jù)統(tǒng)計,大腸的細菌密度(每毫升約1012個細菌)遠高于小腸的細菌密度(每毫升約102個細菌),而值得注意的是,大腸的癌癥風(fēng)險是小腸的12倍[65]??梢姡c道微生物中的一些菌群影響著CRC的進程。Chen等[67]利用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)證實Fn在CRC組織中富集。進一步研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)n參與CRC的發(fā)生、進展和耐藥等過程,可能是CRC易感性的潛在“啟動點”,而CRC組織中Fn的DNA數(shù)目可能將是CRC患者預(yù)后不良的生物標志物[68-70]。

3.1 Fn簡述Fn是一種革蘭氏陰性無芽孢厭氧菌,為口腔中常見的共生定植菌,是機會致病菌,常常被發(fā)現(xiàn)于人體不同部位的混合感染和慢性炎癥中,如牙周炎、齒齦炎、胰腺炎、肝膿腫、宮內(nèi)感染、炎癥性腸病(IBD)等。Fn上的黏附素和毒力蛋白是促進其增殖和侵襲的重要因素[71]。Fn中含有一種黏附素——FadA,可與血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白(E-cadherin)結(jié)合,從而增加內(nèi)皮的通透性,進而促進Fn轉(zhuǎn)移[72]。Fap2,為Fn中的另一種黏附素,能識別腫瘤組織中過表達的一種糖殘基Gal-GalNAc,來調(diào)控聚集和血細胞凝集的作用[73]。Fn富集導(dǎo)致一系列特定的腫瘤相關(guān)的分子機制的發(fā)生,包括MSI、CIMP和BRAF、CHD7、CHD8、TP53的基因突變等,與口腔癌、胃癌、胰腺癌、CRC等多種癌癥密切相關(guān)[68,74-75]。錯配修復(fù)基因突變或啟動子甲基化導(dǎo)致錯配修復(fù)基因功能缺失,引起含有錯配堿基核苷酸插入或錯配缺失的DNA分子不能正常修復(fù),引起廣泛的MSI,這在CRC患者體內(nèi)常發(fā)生。Fn與MSI相互作用影響機體的抗腫瘤免疫反應(yīng),且Fn可促進高MSI的CRC細胞發(fā)生免疫逃逸[76]。此外,F(xiàn)n調(diào)控腫瘤的免疫微環(huán)境,通過下調(diào)T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫來促進結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生[77]。一方面,F(xiàn)n可募集髓源性抑制細胞進入腫瘤的微環(huán)境中,而髓源性抑制細胞可抑制T細胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡;另一方面,F(xiàn)n上的毒力因素也可抑制T細胞的增殖[78]。這表明Fn對抗腫瘤的免疫微環(huán)境產(chǎn)生抑制的作用。在腫瘤的進程中,F(xiàn)n富集、高MSI、低水平T細胞浸潤之間相輔相成,發(fā)揮著重要的推動作用。經(jīng)小鼠實驗證實,F(xiàn)n感染能增加癌細胞的增殖、侵襲和形成轉(zhuǎn)移瘤的能力[6]。因此,F(xiàn)n可影響腫瘤的進程,也有望成為一個新的治療靶點或預(yù)后指標。

3.2 Fn可能是CRC的致癌菌近十年來,探明Fn與CRC之間的關(guān)系走在科學(xué)研究的前沿,隨著相關(guān)研究日益增加,F(xiàn)n潛藏在CRC中的“神秘身份”逐漸被揭開——Fn可能是CRC的致癌菌。經(jīng)qPCR等方法發(fā)現(xiàn)CRC組織中Fn的豐度從直腸至盲腸逐漸增加[79],且Fn富集于CRC組織和癌前病變中,包括腺瘤[68],這暗示Fn豐度與病變部位相關(guān)。

大量研究試圖探明Fn在CRC中致癌的作用機制。Rubinstein等[80]研究表明,F(xiàn)n在正常組織、腺瘤、腺癌中逐漸增長,而FadA在Fn中高度保守,同樣地,F(xiàn)adA在正常組織、腺瘤、腺癌中呈階梯式增長。他們還發(fā)現(xiàn),F(xiàn)adA與E-cadherin結(jié)合,并激活β-catenin信號通路,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子、致炎基因、致癌基因、Wnt基因的表達增加和CRC細胞的增殖,進而提升Fn在CRC中的致癌作用。此外,他們還發(fā)現(xiàn)一旦FadA與CRC細胞結(jié)合足以啟動Wnt基因和致癌基因,但激活致炎基因還需要網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)下FadA內(nèi)在化作用的參與。另外,Chen等[67]還證實,在CRC組織中,F(xiàn)n利用TLR4/P-PAK1網(wǎng)絡(luò)來激活β-catenin信號通路。TLR4,為Toll樣受體家族成員,是革蘭氏陰性菌上脂多糖的受體,與腸道腫瘤形成有一定關(guān)系;而PAK1參與CRC的轉(zhuǎn)移[67, 81]。Abed等[73]證實Gal-GalNAc在正常組織、腺瘤、腺癌中的生物合成逐漸增加,CRC組織中過表達的Gal-GalNAc能被Fn表面的Fap2識別并結(jié)合,進而促進Fn在CRC組織中富集。更深入研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)ap2能介導(dǎo)Fn侵襲CRC細胞,在此過程中還能誘導(dǎo)促炎細胞因子IL-8、CXCL1的分泌,進而促進CRC細胞遷移,這與CRC的進程密切相關(guān)[82]。由此推測,靶向Fn上的FadA、Fap2或宿主上皮的Gal-GalNAc有望降低Fn在CRC組織中的致瘤作用。

化療失敗源于藥物抵抗,這是導(dǎo)致CRC患者復(fù)發(fā)的最主要的原因。Fn在CRC復(fù)發(fā)的組織中豐度也較高,且Fn富集提示CRC患者可能有更低的無復(fù)發(fā)生存率,與CRC復(fù)發(fā)的預(yù)后不良相關(guān)[83-84]。Fn可通過TRL4/NF-κB通路上調(diào)BIRC3的表達而抑制caspase-3(為哺乳動物細胞凋亡通路下游關(guān)鍵的死亡蛋白酶)的生物學(xué)功能,最終促進CRC對5-FU產(chǎn)生耐藥性[85]。此外,Yu等[84]發(fā)現(xiàn)Fn通過靶向固有免疫途徑TLR4和MYD88而選擇性降低miR-18a和miR-4802表達水平,來刺激自噬相關(guān)蛋白ULK1和ATG7的表達,進而激活癌癥的自噬途徑,最終可導(dǎo)致CRC對5-FU和OXP產(chǎn)生耐藥效應(yīng)。Lu等[85]利用慢病毒和siRNA敲低技術(shù)證實,F(xiàn)n還可通過ANO1信號通路阻礙5-FU和OXP所觸發(fā)的CRC細胞凋亡,進而產(chǎn)生耐藥效應(yīng)。可見,F(xiàn)n是CRC復(fù)發(fā)和化療耐藥的潛在危險因素。

Komiya等[86]通過研究證實,CRC患者瘤內(nèi)的Fn來源于口腔,暗示消化道可能是Fn傳播的一潛在性途徑。而另一項研究發(fā)現(xiàn)Fn也可經(jīng)血液傳播的方式定植于CRC病灶中[73]。最近,流行病學(xué)研究也開始著手探討暴露因素及生活方式(如飲食習(xí)慣、使用抗生素等)在CRC進程中對Fn富集產(chǎn)生的影響作用[87-88]。高纖維的膳食攝入與Fn富集發(fā)生CRC的低風(fēng)險相關(guān)[87]。另外,使用甲硝唑處理結(jié)腸癌異種移植的小鼠可減少Fn的負載、癌細胞的增殖、瘤體的生長[89]。因此,未來的治療手段有望通過干預(yù)機體中Fn的水平來阻礙CRC的進程。對于Fn富集的CRC患者,標準的治療策略將需要把抗Fn治療也考慮在其中。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,我國CRC的發(fā)病率和致死率仍處于較高水平,形勢不容樂觀,目前亟待一種更有效的診治策略來改善CRC患者的生存情況。circRNA、Fn均具有各自獨特的優(yōu)勢。circRNA具有高度穩(wěn)定性、豐富性、特異性等特征,可在CRC中異常表達;而Fn可能是CRC的致癌菌,可在CRC中富集。circRNA、Fn均通過多種不同的信號通路參與CRC的發(fā)生、進展和耐藥等過程,有望成為潛在的CRC診斷和預(yù)后評估的新型生物標志物及治療靶點。此外,對于同時富集Fn和高表達miR-21的CRC患者,circRNA有望成為潛在的治療靶點。盡管我們在circRNA、Fn兩個領(lǐng)域中已取得一些進展,但仍處于剛起步階段,實際應(yīng)用于臨床診治還需走很長的路,未來需要加大對circRNA、Fn在CRC進程中的研究,而我院消化內(nèi)科正努力挖掘潛藏在三者之間的作用機制,推斷Fn可能通過介導(dǎo)circRNA/miRNA途徑而影響CRC的進程。

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