馮貽東，馮漢林

(深圳海王醫(yī)藥科技研究院有限公司，廣東 深圳 518057)

占有地球70%面積的海洋是一個(gè)天然的寶庫(kù)，海洋生物所處的環(huán)境與陸地不同，且海洋環(huán)境極端復(fù)雜，高鹽、高壓、低溫、低光，因此海洋生物具有陸地生物所不具有的特殊物質(zhì)或代謝物[1]。因此，海洋中的物質(zhì)具有獨(dú)特多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)，往往給藥物的開(kāi)發(fā)與設(shè)計(jì)帶來(lái)新穎的靈感[2-3]。從19世紀(jì)50年代開(kāi)始，海洋開(kāi)始成為重要的現(xiàn)代天然藥物資源，但是相對(duì)于其他非海洋藥物而言，海洋藥物起步晚、進(jìn)展慢。相對(duì)于眾多的純化學(xué)合成類藥物與生物藥物而言，海洋藥物目前僅上市十幾個(gè)，本文將海洋藥物的研發(fā)進(jìn)展以及存在的問(wèn)題進(jìn)行了概述，通過(guò)綜合分析海洋藥物發(fā)展的各種影響因素，提出了依托我國(guó)現(xiàn)有綜合化信息平臺(tái)為發(fā)展理念的海洋資源綜合利用的思路，希望能對(duì)基于海洋資源的藥物研發(fā)工作者提供一定的參考。

1 海洋藥物的研發(fā)進(jìn)展

1969—2018年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration， FDA)新分子實(shí)體新藥批準(zhǔn)率雖有波動(dòng)，但在FDA批準(zhǔn)新藥量最少的年度，新藥批準(zhǔn)數(shù)量也高于15個(gè)，F(xiàn)DA最多每年批準(zhǔn)約53個(gè)新分子實(shí)體藥物[4]；但就海洋藥物而言，截止到2019年初，歐洲、美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼批準(zhǔn)了13個(gè)來(lái)源于海洋生物的藥物上市，含10種小分子、1種多糖及2種蛋白類海洋藥物；主要應(yīng)用于抗腫瘤、抗病毒、抗菌、鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域[5]。

目前，國(guó)內(nèi)外共有20種海洋來(lái)源藥物及中藥復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，約60余種候選海洋藥物進(jìn)入臨床各期研究[6]。

1.1 海洋藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程

目前全球處于不同研發(fā)進(jìn)展階段的海洋藥物，除我國(guó)特有的中藥外，約75%的海洋創(chuàng)新藥物出現(xiàn)在21世紀(jì)之后。從90年代開(kāi)始，海洋藥物的相關(guān)研發(fā)進(jìn)入到快速增長(zhǎng)階段，從2008年開(kāi)始，從海洋中分離出天然產(chǎn)物的速度已經(jīng)超過(guò)每年1 000個(gè)[7]，海洋藥物相關(guān)研究已經(jīng)成為國(guó)際研究熱點(diǎn)之一[8-9]。

根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，與傳統(tǒng)的常規(guī)藥物研發(fā)比較，海洋藥物的研發(fā)成功率高[10]。經(jīng)國(guó)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，非海洋來(lái)源的藥物研發(fā)的成功率僅為1/5 000～1/10 000[10]，海洋來(lái)源藥物的成功率約為1/3 500，約為非海洋來(lái)源藥物的2～3倍[11]。

通過(guò)以上數(shù)據(jù)可以看出，海洋藥物的研發(fā)成功率較高，但是品種少、起步晚，發(fā)展空間巨大。

1.2 海洋藥物原料來(lái)源

經(jīng)歐美機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的海洋新藥，藥物原料來(lái)源單一，主要為小型海洋生物。在約有十多個(gè)海洋新藥中，6個(gè)藥物來(lái)源于海洋菌類與海綿，其中2個(gè)藥物來(lái)源于海洋先導(dǎo)化合物的改造。我國(guó)自主研發(fā)批準(zhǔn)上市的9個(gè)海洋新藥中，7個(gè)藥物來(lái)源于海洋藻類[5]。

截止到2017年，經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究階段的54個(gè)海洋藥物中，44個(gè)藥物來(lái)源于海洋菌類與海綿；我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration， NMPA)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的13個(gè)海洋類藥物中，8個(gè)藥物來(lái)源于藻類[5]。

1.3 海洋藥物治療領(lǐng)域

國(guó)外批準(zhǔn)上市的海洋藥物約有11個(gè)(頭孢菌素C、利福平、阿糖胞苷、阿糖腺苷、拉法佐、齊考諾肽、曲貝替汀、甲磺酸艾日布林、阿特賽曲斯、伐賽帕、I-卡拉膠)，其中6個(gè)藥物為抗腫瘤藥物，約占50%；4個(gè)藥物為抗菌抗病毒類藥物[12]。我國(guó)已上市的海洋類藥物治療領(lǐng)域主要集中于心血管類藥物(藻酸雙酯鈉、甘糖酯、巖藻糖硫酸酯、海克力特、甘露醇煙酸酯)[12]。

在54個(gè)國(guó)外處于臨床試驗(yàn)階段的海洋藥物中，抗腫瘤仍是海洋藥物開(kāi)發(fā)的重要領(lǐng)域，而我國(guó)處于臨床階段的海洋藥物仍偏重于心血管治療領(lǐng)域與非腫瘤治療領(lǐng)域；通過(guò)分析國(guó)際海洋藥物文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量顯示，抗腫瘤藥物同樣是海洋藥物研發(fā)中的重點(diǎn)領(lǐng)域[13]。

2 海洋藥物的研發(fā)限制因素

雖然海洋藥物在長(zhǎng)期具有從國(guó)際到國(guó)家層面的政策鼓勵(lì)與引導(dǎo)，并且在21世紀(jì)后有了重大的進(jìn)展，但是與其他資源的藥物相比，多方面因素制約海洋藥物的發(fā)展。根據(jù)我國(guó)海洋“十三五”規(guī)劃可以看出，我國(guó)針對(duì)海洋新藥的開(kāi)發(fā)還處于引導(dǎo)與支持階段，將海洋藥物的開(kāi)發(fā)作為海洋開(kāi)發(fā)的核心工作之一還有待商榷，但藥用材料與藥用輔料領(lǐng)域已經(jīng)成為海洋開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)工作之一；我國(guó)根據(jù)海洋藥物開(kāi)發(fā)的實(shí)際難題，也給出了較為詳細(xì)的以酶類、食品、材料為主的開(kāi)發(fā)路線。

2.1 資源種類豐富但來(lái)源有限

海洋來(lái)源的藥物資源種類豐富，但是分散度高，難以富集，物質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，原料收集與純化成本高昂；藥物研發(fā)在產(chǎn)業(yè)化之前步驟，需要具有一定批量的原料進(jìn)行成藥性研究，因此成本高昂的海洋藥物原料嚴(yán)重地制約了海洋藥物的發(fā)展[14-15]。由于微生物、藻類等工業(yè)化培養(yǎng)容易，因此產(chǎn)業(yè)化成熟度較高的海洋藥物主要來(lái)源于微生物、藻類等資源，而大量的其他種類的海洋資源不能得到有效利用。海洋藥物原料種類來(lái)源單一，獲得的物質(zhì)種類范圍有限，因而導(dǎo)致生物活性篩選范圍受限[16]。海洋藥物原料來(lái)源受限，嚴(yán)重制約了海洋藥物的研發(fā)進(jìn)度，導(dǎo)致相關(guān)藥物研發(fā)戰(zhàn)線長(zhǎng)、耗資高、進(jìn)展緩慢。例如，青島海洋生物醫(yī)藥研究院研發(fā)的抗老年癡呆新藥歷經(jīng)20多年投資20多億元，才通過(guò)三期臨床等待上市[17]。

2.2 產(chǎn)業(yè)上下游環(huán)節(jié)脫節(jié)嚴(yán)重

區(qū)別于其他藥物以企業(yè)為主的研發(fā)主體，我國(guó)乃至世界的海洋藥物研發(fā)的主體為高校與科研院所，造成海洋藥物的開(kāi)發(fā)與企業(yè)產(chǎn)業(yè)化脫節(jié)嚴(yán)重，與市場(chǎng)需求結(jié)合不夠緊密，海洋藥物的篩選和研發(fā)與市場(chǎng)下游環(huán)節(jié)脫節(jié)嚴(yán)重，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)外已有的海洋藥物適應(yīng)癥與非海洋藥物重疊嚴(yán)重。由于目前針對(duì)大適應(yīng)癥的藥物在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)已經(jīng)可以基本滿足目前的用藥市場(chǎng)需求，因此在大品種方面，即使海洋藥物成功的上市，也難以在市場(chǎng)上有力競(jìng)爭(zhēng)非海洋藥物。比如杰華生物研發(fā)的抗乙肝新藥“樂(lè)復(fù)能”也歷經(jīng)18年研發(fā)投資10多億元，但是現(xiàn)在卻面臨著臨床應(yīng)用的諸多困難[18]。

3 海洋藥物發(fā)展限制因素解決方案

3.1 利用現(xiàn)代方法解決藥物原料來(lái)源問(wèn)題

海洋微生物是海洋藥物的重要來(lái)源之一，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)從海洋微生物中分離了大量的潛在藥用活性物質(zhì)[19]。但是經(jīng)過(guò)分離純化得到的活性物質(zhì)產(chǎn)量極低，直接從海洋中富集得到的產(chǎn)物僅在微克級(jí)或毫克級(jí)，活性物質(zhì)的規(guī)模制備已經(jīng)成為海洋微生物開(kāi)發(fā)技術(shù)的關(guān)鍵限制性因素之一。

微生物發(fā)酵是快速獲得相關(guān)資源的重要途徑之一，免除了資源富集的復(fù)雜處理流程且大量降低了產(chǎn)物的獲取成本[20-21]。雖然目前在實(shí)際發(fā)酵過(guò)程中仍具有多種限制，但是微生物發(fā)酵已經(jīng)成為海洋藥物開(kāi)發(fā)藥源的重要解決方式之一[22-23]。此外，除了發(fā)酵技術(shù)外，化學(xué)合成替代或部分替代純提取原料、基因工程技術(shù)[24-25]也逐漸應(yīng)用到解決海洋藥物原料來(lái)源瓶頸問(wèn)題上。

但以上的技術(shù)何時(shí)介入到海洋藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程中，需要根據(jù)具體藥物進(jìn)行動(dòng)態(tài)配合，以達(dá)到節(jié)約成本，加速藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)度的目標(biāo)。

3.2 對(duì)已有海洋藥物的深度綜合開(kāi)發(fā)

由于多數(shù)海洋藥物的原料來(lái)源有限，進(jìn)行全新藥物的發(fā)現(xiàn)與產(chǎn)業(yè)化將面臨巨大的研發(fā)與資金的投入，因此能降低成本的開(kāi)發(fā)方式將對(duì)海洋藥物的開(kāi)發(fā)發(fā)揮有力的支持作用。

已上市藥物以及處于不同臨床試驗(yàn)階段的藥物具備從頭開(kāi)發(fā)藥物不具有的優(yōu)點(diǎn)，由于該階段的藥物已經(jīng)基本解決了藥物來(lái)源的問(wèn)題，并已經(jīng)解決了下游產(chǎn)業(yè)化問(wèn)題，因此解決了海洋藥物產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中的核心問(wèn)題。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物的二次開(kāi)發(fā)，例如開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)癥、開(kāi)發(fā)新的劑型或增加已有藥物的新用途等，均能以較低的成本快速提升海洋藥物的開(kāi)發(fā)速度。類似于化學(xué)藥物中的505(b)2的開(kāi)發(fā)思路與方式，將海洋藥物進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，充分挖掘已有的海洋藥物的潛力，從一個(gè)方面彌補(bǔ)海洋藥物藥源瓶頸缺陷導(dǎo)致的藥物開(kāi)發(fā)短板。

例如管華詩(shī)院士團(tuán)隊(duì)新創(chuàng)的藻酸雙酯鈉(Propylene Glycol Aginate Sodium Sulfate， PSS)，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了片劑、注射劑、滴丸、口崩片多種劑型，適用于多種適應(yīng)癥，充分地拓展了該藥物的臨床應(yīng)用方式，PSS的深度綜合開(kāi)發(fā)在已有產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)上，最大限度地挖掘了PSS的市場(chǎng)與產(chǎn)業(yè)化潛力[26-27]。

3.3 信息整合

由于海洋藥物的特殊性，海洋藥物的開(kāi)發(fā)比其他藥物的開(kāi)發(fā)更有賴于良好的信息資源整合。海洋藥物上下游脫節(jié)的現(xiàn)狀提示，可以在政府或相關(guān)部門的引導(dǎo)下，對(duì)于海洋藥用資源的開(kāi)發(fā)建立單獨(dú)的信息中心，借助我國(guó)目前完善的信息與大數(shù)據(jù)的軟硬件基礎(chǔ)，將高校的研究資源、企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化整合能力、下游金融的投融資需求整合，成立海洋藥用綜合信息平臺(tái)，鼓勵(lì)供需方進(jìn)行信息登記，縮小上下游的距離，降低海洋藥物開(kāi)發(fā)難度，貼近市場(chǎng)。

3.4 綜合利用產(chǎn)業(yè)鏈條優(yōu)化海洋藥物研究領(lǐng)域

我國(guó)主要的科研力量集中在高校與科研院所，對(duì)海洋藥物的研究技術(shù)水平較高，但是與市場(chǎng)需求脫節(jié)較大，并且研究中的藥物來(lái)源困難；而中下游產(chǎn)業(yè)化機(jī)構(gòu)具有貼近市場(chǎng)需求的敏感性，并且獲取研究藥物較為便利，但是缺乏上游的研究能力。因此，將上下游的研究與產(chǎn)業(yè)化能力有機(jī)整合，能有效促進(jìn)海洋藥物的開(kāi)發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，真正實(shí)現(xiàn)海洋藥物的經(jīng)濟(jì)意義[28]。

市場(chǎng)中大品種藥物，如高血壓、高血脂、糖尿病等慢性病大病種藥物，化學(xué)藥物在現(xiàn)階段已經(jīng)基本可以滿足市場(chǎng)需求[29-31]，且國(guó)際范圍內(nèi)大品種藥物處于研發(fā)熱點(diǎn)，投入高、風(fēng)險(xiǎn)高、競(jìng)爭(zhēng)劇烈；從藥物資源、研發(fā)進(jìn)展等方面海洋藥物在以上領(lǐng)域的藥物研發(fā)處于落后的位置。因此，由于海洋藥物的固有特點(diǎn)，在以上基礎(chǔ)上與以上適應(yīng)癥藥物的研發(fā)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，海洋藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[32]。

由于海洋藥物資源環(huán)境的特殊性，發(fā)揮海洋藥物的生物學(xué)特點(diǎn)，在化學(xué)、生物藥物等均治療不佳的治療領(lǐng)域中，可以與其他種類藥物在同一起跑線進(jìn)行開(kāi)發(fā)，如神經(jīng)保護(hù)類藥物、罕見(jiàn)病類藥物、遺傳病類藥物、自體免疫類、抗耐藥藥物等，海洋藥物更有可能具有先天優(yōu)勢(shì)[33-36]。

我國(guó)許多中醫(yī)典籍中有大量的海洋藥物的使用記載，這是我國(guó)海洋藥物開(kāi)發(fā)中的優(yōu)秀資源，能大幅度縮小篩選領(lǐng)域，增加成功幾率[37-39]。

隨著信息產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)與AI(Artificial Intelligence)時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，我國(guó)具有相當(dāng)長(zhǎng)的海岸線與巨大的海岸人口基數(shù)；將大數(shù)據(jù)與AI數(shù)據(jù)分析引入到海洋藥物開(kāi)發(fā)中，隨著已有數(shù)據(jù)的積累，未來(lái)必定會(huì)有大量的新的或已有的海洋天然產(chǎn)物進(jìn)入到藥物開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域中，進(jìn)一步降低海洋藥物的開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，增加成功概率。

4 展望

2017年我國(guó)發(fā)改委和國(guó)家海洋局共同發(fā)布的《全國(guó)海洋經(jīng)濟(jì)發(fā)展“十三五”規(guī)劃》中對(duì)于海洋藥物產(chǎn)業(yè)的相關(guān)表述為：“重點(diǎn)發(fā)展藥物酶、工具酶、工業(yè)用酶、飼料用酶等海洋特色酶制劑產(chǎn)品”足以體現(xiàn)了我國(guó)的權(quán)威專家與機(jī)構(gòu)對(duì)于海洋藥物開(kāi)發(fā)的清醒認(rèn)識(shí)。對(duì)于海洋藥物采用“支持”一詞，說(shuō)明來(lái)源于海洋的藥物還沒(méi)有能成為我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)展部分，還有很長(zhǎng)的路要走，并且也從一個(gè)側(cè)面反映出了海洋藥物的研發(fā)之難，進(jìn)展之慢。該規(guī)劃的制定說(shuō)明我國(guó)的相關(guān)規(guī)劃客觀穩(wěn)步，不激進(jìn)；同時(shí)也開(kāi)始正式將海洋藥物的開(kāi)發(fā)列為重要的方向之一。利用更高效的現(xiàn)代技術(shù)開(kāi)發(fā)海洋藥物，實(shí)現(xiàn)綠色開(kāi)發(fā)與資源保護(hù)并舉，保護(hù)好“藍(lán)色藥庫(kù)”，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)久的可持續(xù)的海洋藥物開(kāi)發(fā)。隨著基礎(chǔ)研究與現(xiàn)代開(kāi)發(fā)方法的發(fā)展，綜合利用各種技術(shù)資源才能有效促進(jìn)海洋藥物的發(fā)展，真正實(shí)現(xiàn)海洋成為“藍(lán)色藥庫(kù)”的夢(mèng)想。