陳斌，章佳韻，宋濤

(1.西峽縣中醫(yī)院，河南 南陽 474550；2.宛城區(qū)中醫(yī)院，河南 南陽 473000；3. 唐河人民醫(yī)院，河南 南陽 473400)

0 引言

受益于人們生活質(zhì)量的提高，中國人的飲食結(jié)構(gòu)逐步向高蛋白、高熱量等食物轉(zhuǎn)變，而這些食物長(zhǎng)期應(yīng)用，會(huì)增加嘌呤攝入，進(jìn)而可能導(dǎo)致尿酸合成增多，血尿酸水平增加，增加痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。據(jù)相關(guān)權(quán)威指南，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎推薦采用秋水仙堿、非甾類抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素、降尿酸藥物治療干預(yù)[3]，其中非甾體抗炎藥作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療一線治療藥物雖對(duì)于控制疾病具有一定療效，但卻存在胃腸道或心血管等不良事件，因此如何降低非甾體抗炎藥物的用藥劑量同時(shí)保持良好的鎮(zhèn)痛效果，成為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療難題。故基于此，本研究采用多中心、開放性臨床研究方法評(píng)估外用洛索洛芬鈉凝膠膏是否能降低口服非甾體抗炎藥物給藥劑量，以期為避免藥物不良反應(yīng)提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、開放性平行對(duì)照臨床研究方法，于2019 年1 月至2020 年3 月，入選3 個(gè)中心，納入120 例患者，兩組各60例。研究組患者男性50例，女性10例，平均(49.6±3.6)歲，病程5.8±3.2 年；對(duì)照組者患者男性49 例，女性11 例，平均(48.7±7.9)歲，病程5.4±2.8 年。兩組患者間性別、年齡以及病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有研究對(duì)象自愿簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照標(biāo)準(zhǔn)為2016 年中國痛風(fēng)診療指南；(2)患者性別不限，年齡入選需在18到70 歲之間；(3)簽署知情同意書；(4)入組前2 周內(nèi)未接受其他與本病相關(guān)的治療，如阿片類鎮(zhèn)痛藥物、物理治療如針灸等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期或哺乳期婦女；(2)治療部分有皮膚感染、創(chuàng)傷傷口或皮疹等；(3)合并有膝骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等骨關(guān)節(jié)或免疫性疾病者；(4)對(duì)藥物過敏患者；(5)精神疾病。

1.3 治療方法

兩組均短期給予秋水仙堿1mg 口服，1 小時(shí)后再服0.5mg，12 小時(shí)后改成0.5mg，口服2 次/日，連續(xù)1 周。非布司他片：口服；起始量為20mg qd；連續(xù)服用2 周，2 周后加量至40mg qd。對(duì)照組：雙氯芬酸腸溶片(天方藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020487)150mg/d，口服，2 次/日，連續(xù)8 周。研究組：雙氯芬酸腸溶片75mg/d，口服，1 次/日，同時(shí)聯(lián)合洛索洛芬鈉凝膠貼膏(湖南九典制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173272)。黏貼于患處，根據(jù)疼痛面積，1 貼裁剪為若干小貼，1 次/d，連續(xù)8 周。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)[5]

治療第0d、4 周、8 周隨訪并記錄相關(guān)資料。1)治療總有效率：參照2002 年國家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，根據(jù)治療效果分為痊愈、顯效、有效以及無效；2)關(guān)節(jié)VAS評(píng)分：總分為10 分，分?jǐn)?shù)越高，疼痛越明顯；3)關(guān)節(jié)功能評(píng)分：0分，活動(dòng)不受限，1 分，活動(dòng)輕度受限，尚可進(jìn)行一般活動(dòng)；2 分：活動(dòng)明顯受限，不能從事一般活動(dòng)，但生活可自理；3 分：活動(dòng)嚴(yán)重受限，生活不能自理；4)不良反應(yīng)：主要記錄胃腸道不良反應(yīng)及用藥局部不良反應(yīng)。

表1 兩組關(guān)節(jié)VAS 評(píng)分、關(guān)節(jié)功能評(píng)分

表2 兩組有效率比較

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，若P＜0.05，則表明兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)節(jié)VAS 評(píng)分、關(guān)節(jié)功能評(píng)分

研究組關(guān)節(jié)VAS 評(píng)分、關(guān)節(jié)功能評(píng)分相比對(duì)照組改善更為明顯(P＜0.05)。

2.2 兩組有效率比較

兩組總有效率分別為98.3%、91.6%，兩組比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。相關(guān)研究結(jié)果提示，洛索洛芬鈉凝膠膏在降低口服非甾體藥物劑量的基礎(chǔ)上亦能保證臨床治療效果。

2.3 胃腸道不良反應(yīng)

研究組胃痛、潰瘍、嘔心/嘔吐發(fā)生率總計(jì)4 例，發(fā)生率6.6%，對(duì)照組發(fā)生12 例，發(fā)生率20%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=6.721，P=0.014)。

3 討論

痛風(fēng)在全球發(fā)病率均較高，且近年來發(fā)病趨勢(shì)明顯增加。流行病學(xué)研究顯示，中國近年來痛風(fēng)患病率高達(dá)2-3%。痛風(fēng)的流行病學(xué)趨勢(shì)有一定的地域、性別區(qū)別，一般來說淮河以北的發(fā)生率顯著低于長(zhǎng)江以南，沿海發(fā)病率顯著高于內(nèi)陸，男性患者發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，發(fā)病年齡一般分布于35 歲以上[6]。目前痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尚未發(fā)現(xiàn)根治方法，急性發(fā)作時(shí)應(yīng)給與藥物治療緩解，目前主要治療藥物包括NSAIDs、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素及降低尿酸藥物。NSAIDs 有效拮抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疼痛，其主要作用機(jī)制可能是通過抑制COX，抑制前列腺素生產(chǎn)，達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的，但其主要的不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)，包括胃痛、潰瘍、活動(dòng)性出血等[7-9]。因此對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期用藥干預(yù)時(shí)，應(yīng)充分考慮調(diào)低口服非甾體抗炎藥劑量或采用更安全的替代的治療方式。故基于此，本研究采用多中心、開放性臨床研究方法評(píng)估外用洛索洛芬鈉凝膠膏是否能降低口服非甾體抗炎藥物給藥劑量，以期為避免藥物不良反應(yīng)提供理論指導(dǎo)。

研究結(jié)果表明，洛索洛芬鈉凝膠膏聯(lián)合小劑量雙氯芬酸與大劑量口服雙氯芬酸治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效相似，但其鎮(zhèn)痛效果以及安全性更優(yōu)(表1，表2)。這主要?dú)w因于洛索洛芬凝膠膏具有四方面劑型優(yōu)勢(shì)[10]：(1)凝膠膏網(wǎng)格控釋藥，鎮(zhèn)痛/消腫作用持續(xù)24h；(2)唯一單貼載藥量達(dá)100mg，鎮(zhèn)痛/消腫作用更強(qiáng)效；(3)含水量高達(dá)51%，穿透組織能力更強(qiáng)，具有更深層次的消腫作用；(4)局部外用，藥物蓄積患處，無明顯口服藥物消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究提示，兩組治療前后關(guān)節(jié)VAS 評(píng)分、關(guān)節(jié)功能評(píng)分均顯著下降且研究組關(guān)節(jié)VAS 評(píng)分下降更為明顯，說明外用洛索洛芬鈉聯(lián)合小劑量口服鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于大劑量口服鎮(zhèn)痛藥。治療過程中，研究組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說明外用洛索洛芬鈉的應(yīng)用安全性更高。

最后，本研究不足之處在于觀察周期過短，觀察次數(shù)過少，無法觀察VAS 動(dòng)態(tài)改變，長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。因此，后續(xù)建議納入更多的研究對(duì)象及觀察指標(biāo)，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以期為相關(guān)結(jié)果的推廣奠定更為堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。