魏秀琴，閆曉霞，趙宏偉，李基壽

(武威市人民醫(yī)院肝病內科，武威 733000)

自身免疫性肝炎多發(fā)于女性，其組織學特征為以免疫細胞浸潤為主的界面性肝炎，臨床特征為不同程度的高γ-球蛋白血癥、血清轉氨酶升高、自身抗體陽性等，病情嚴重的患者可迅速發(fā)展成肝硬化或肝衰竭，導致患者死亡[1]。研究顯示，遺傳因素是自身免疫性肝炎的發(fā)病基礎，而環(huán)境是自身免疫性肝炎的發(fā)病誘因[2]。雙環(huán)醇作為治療自身免疫性肝炎的一線藥物，具有良好的抗肝損傷效果，但部分患者長期使用會出現(xiàn)頭痛、血清氨基轉移酶升高、睡眠障礙、胃部不適、血小板下降和一過性血肌酐升高等不良反應[3]。異甘草酸鎂屬于甘草酸制劑，是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、抗肝纖維化、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，其半衰期長達19～31 h，療效明確，且患者耐受性好[4]。本研究將異甘草酸鎂與雙環(huán)醇聯(lián)合用于自身免疫性肝炎的治療，分析其對患者的治療效果和血清透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)和Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取自身免疫性肝炎患者110例作為研究對象，男41例，女69例；年齡為33～58歲，平均(43.2±5.7)歲；病程為5個月～7年，平均(3.6±1.7) 年；病情分期：活動期56例，緩解期54例；肝功能分級[5]：A級35例，B級48例，C級27例。診斷標準：符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[6]中自身免疫性肝炎的相關診斷標準。排除標準：發(fā)生肝硬化者；脂肪肝、肝癌等其他肝臟疾病者；合并惡性腫瘤或合并其他免疫性疾病需用激素治療者；肺、腎等嚴重器質性病變者；妊娠或哺乳期婦女；精神障礙、語言障礙、聽力障礙者等。經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意后，將110例患者隨機分為對照組和觀察組，各55例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組采用雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，規(guī)格：25 mg·片-1)進行治療，每次50 mg，每日2次。觀察組在對照組治療的基礎上，靜脈滴注異甘草酸鎂注射液(連云港潤眾制藥有限公司，規(guī)格：10 mL∶50 mg)進行治療，異甘草酸鎂100 mg經100 mg·mL-1葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，每日1次。2組均治療3個月。

1.3檢測指標 血清肝功能指標使用全自動生化分析儀檢測(美國貝克曼庫爾特公司)。采用Elisa法檢測患者血清PC-Ⅲ、LN和HA水平(試劑盒均購自上海信裕生物科技有限公司)。采用免疫濁度試驗法檢測血漿免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白A(IgA)水平(試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

1.4療效評價 根據(jù)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》將治療效果分為顯效、有效和無效。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，特異性自身免疫性抗體轉陰，肝功能恢復；有效：臨床癥狀、體征有所緩解，特異性自身免疫性抗體滴度降低，肝功能有所改善；無效：臨床癥狀、體征、特異性自身免疫性抗體滴度、肝功能均未見好轉?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1療效比較 觀察組治療總有效率為94.55%，顯著高于對照組(72.73%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組療效比較Tab.1 Comparison of therapeutic effects between the 2 groups

2.2肝功能指標 治療后，觀察組肝功能指標各水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組肝功能指標比較Tab.2 Comparison of liver function indexes between the 2 groups

2.3肝纖維化指標 治療后，觀察組血清肝纖維化指標水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組肝纖維化指標比較Tab.3 Comparison of liver fibrosis indexes between the 2 groups

2.4免疫球蛋白指標 治療后，對照組血漿免疫球蛋白指標水平均高于觀察組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組免疫球蛋白指標比較Tab.4 Comparison of immunoglobulin indexes between the 2 groups

3 討論

自身免疫性肝炎是自身免疫性肝病的主要種類之一，其臨床癥狀多表現(xiàn)為乏力、食欲減退、腹脹、黃疸、皮膚瘙癢等。自身免疫性肝炎的致病因素包括藥物誘導、環(huán)境變化、遺傳、病毒感染等導致肝膽系統(tǒng)受損，引發(fā)炎癥，進而導致組織細胞壞死[7]。目前，臨床對該病的治療以緩解患者臨床癥狀、調節(jié)機體免疫功能、減輕肝臟組織炎癥、延緩肝纖維化和改善患者肝功能為主[8]。雙環(huán)醇能顯著緩解肝組織炎性壞死病變、抑制血清轉氨酶升高[9]。異甘草酸鎂有效成分為高純度18-α異構體甘草酸，能有效抑制肝纖維化進展，保護肝細胞膜，抑制炎癥反應，同時能有效調節(jié)機體免疫功能，緩解機體自身免疫引起的肝損傷[10]。本研究治療后，觀察組總有效率高于對照組，說明異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇治療自身免疫性肝炎能顯著改善患者的臨床癥狀。

自身免疫性肝炎患者由于存在抑制性T細胞功能缺陷，免疫系統(tǒng)產生針對肝細胞的自身免疫反應，導致患者肝功能受損，引起ALT、AST和TBIL等從肝細胞釋放入血，血清ALT、AST和TBIL水平升高[11]；此外，自身免疫性肝炎患者由于慢性、持續(xù)性的肝臟炎癥損傷，導致HA、LN和PC-Ⅲ水平升高，引起肝纖維化[12]。本研究治療后，觀察組血清ALT、TBIL、AST、HA、LN、PC-Ⅲ水平均低于對照組，說明異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇能有效緩解肝細胞損傷，延緩肝纖維化進程。分析其原因可能為：雙環(huán)醇的護肝作用主要表現(xiàn)在：①平衡肝細胞內的氧化還原反應，調節(jié)肝臟內脂蛋白的合成和轉運[13]；②通過抑制膠原的合成分泌，促進膠原降解緩解肝纖維化進程[14]；③通過抑制匯管區(qū)炎性細胞浸潤，降低肝臟炎癥反應[15]。Ma D等[16]研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂可通過調節(jié)p38-有絲分裂原活化蛋白激酶核因子-κB信號通路降低血清炎性因子水平，抑制肝組織炎性反應，從而抑制肝細胞損傷。此外，異甘草酸鎂可抑制炎癥細胞浸潤，其作用效果主要表現(xiàn)在通過阻斷核因子-κB下游信號通路而抑制促炎癥因子的表達，保護肝細胞膜，減少肝細胞壞死，進而促進肝細胞不斷再生、緩解肝纖維化的發(fā)生[17]。

自身免疫性肝炎患者由于遺傳、病毒、細菌等因素引起機體免疫系統(tǒng)發(fā)生缺陷，自身免疫失調，導致IgG、IgM和IgA等多種免疫因子水平上升，引起免疫系統(tǒng)攻擊自身肝臟組織，最終引發(fā)肝臟組織細胞損傷[18-19]，此外，肝臟內還存在多種免疫細胞，其構成了肝臟免疫微環(huán)境系統(tǒng)，而自身免疫性肝炎可通過促進上述細胞免疫表型和功能改變，再次激發(fā)機體自身免疫反應，加重肝纖維化的進程[20]，因此，對機體免疫功能進行調節(jié)，能夠從源頭上治療自身免疫性肝炎。臨床研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂能通過抑制機體的氧化應激有效保護肝細胞免疫表型和功能，抑制機體過度的自身免疫反應。此外，異甘草酸鎂可通過下調肝臟核因子E2相關因子2靶基因表達，維持核因子E2相關因子2信使核糖核酸和蛋白質水平，從而能降低免疫異常反應[23-24]。本研究治療后，觀察組血漿IgG、IgM和IgA水平均低于對照組，提示異甘草酸鎂能有效降低血漿IgG、IgM和IgA水平，調控機體和肝臟局部免疫功能，從而抑制肝細胞免疫損傷，緩解肝纖維化。

綜上所述，異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇治療自身免疫性肝炎，能有效抑制患者肝細胞損傷，改善患者肝功能，調節(jié)機體免疫功能，同時降低血清HA、LN和PC-Ⅲ水平，抑制肝纖維化進程，治療效果較好，值得臨床推廣。