陳彥婷 劉曉涵 馬寧 陳躍國(guó)

角膜膠原交聯(lián)術(shù)（Corneal collagen cross-linking，CXL）是一種利用核黃素作為光敏劑，配合紫外光照射，促進(jìn)活性氧類的產(chǎn)生，來(lái)增加角膜膠原纖維間的共價(jià)鍵交聯(lián)的醫(yī)療技術(shù)。它能夠阻止角膜形狀的漸進(jìn)性不規(guī)則變化，即角膜膨隆，常見(jiàn)于圓錐角膜或角膜屈光術(shù)后。圓錐角膜屬于進(jìn)行性膨隆性角膜疾病，晚期因角膜不規(guī)則或混濁可導(dǎo)致矯正視力嚴(yán)重下降。CXL作為圓錐角膜的早期治療方法逐漸發(fā)展和普及，治療也更加注重對(duì)患者進(jìn)行全面的屈光矯正。盡管輔助硬性透氣性角膜接觸鏡療法仍是圓錐角膜視覺(jué)康復(fù)的主要手段，但CXL與屈光手術(shù)相結(jié)合，即“CXL plus”的應(yīng)用也日益廣泛。這種聯(lián)合手術(shù)不僅能夠控制疾病進(jìn)展，而且還能矯正視力?？膳cCXL聯(lián)合的有準(zhǔn)分子激光屈光性角膜消融術(shù)（PRK）、準(zhǔn)分子激光治療性角膜消融術(shù)（Transepithelial phototherapeutic keratectomy，PTK）、角膜基質(zhì)內(nèi)環(huán)植入（Intrastromal corneal ring segments，ICRs）、有晶狀體眼人工晶狀體植入（Phakic intraocular，PIOL）等。本綜述旨在介紹目前較常用的CXL方案及CXL plus的研究現(xiàn)狀。

1 CXL

1.1 傳統(tǒng)CXL

1997年，Sp?rl等[1]率先將交聯(lián)技術(shù)用于圓錐角膜的治療，提出了傳統(tǒng)CXL方案，又稱為Dresden方案，包括：①在表面麻醉下去除術(shù)眼中央?yún)^(qū)7～9 mm直徑范圍的角膜上皮；②用0.1%等滲核黃素點(diǎn)眼，每3分鐘1次、持續(xù)30 min；③用波長(zhǎng)370 nm、強(qiáng)度3 mW/cm2的UV-A照射30 min（總能量5.4 J/cm2），期間每3分鐘點(diǎn)等滲核黃素溶液1次，以保持角膜表面溫度和濕度，防止灼傷；④術(shù)畢戴角膜繃帶鏡，抗生素滴眼液點(diǎn)眼，角膜上皮修復(fù)后摘除繃帶鏡。

角膜最薄厚度低于400 μm是傳統(tǒng)CXL的一個(gè)重要排除標(biāo)準(zhǔn)，遵循該標(biāo)準(zhǔn)可以減少紫外線所導(dǎo)致的角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保證角膜內(nèi)皮細(xì)胞及眼內(nèi)結(jié)構(gòu)如晶狀體和視網(wǎng)膜的安全。傳統(tǒng)CXL效果較好，但也存在許多問(wèn)題，近年來(lái)已有多項(xiàng)研究對(duì)傳統(tǒng)CXL進(jìn)行了改良。

1.2 加速CXL

標(biāo)準(zhǔn)CXL的持續(xù)時(shí)間約為1 h，在這段時(shí)間內(nèi)將角膜暴露于紫外線A可能會(huì)損壞厚度小于400 μm的角膜。為了縮短治療時(shí)間，出現(xiàn)了“加速CXL”。該技術(shù)在較短的時(shí)間內(nèi)（例如3～10 min）利用高能量（最高達(dá)30 mW/cm2），仍將總輻射保持在5.4 J/cm2[2]?？傊?，快速CXL大大縮短了手術(shù)時(shí)間并減輕了患者的不適感，由于角膜暴露的時(shí)間縮短，感染的風(fēng)險(xiǎn)也有所降低[3]。一些研究通過(guò)使用不同的照射強(qiáng)度，比較加速CXL與傳統(tǒng)CXL的療效，證明二者在安全性、有效性和視覺(jué)效果改善方面沒(méi)有顯著差異[4-6]。盡管如此，加速CXL的角膜生物力學(xué)硬化效果可能不像傳統(tǒng)CXL那樣顯著或持久[7-8]，但仍需長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

1.3 跨上皮CXL

傳統(tǒng)CXL須去除角膜上皮使得核黃素能夠充分浸潤(rùn)角膜基質(zhì)，增加了術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，容易形成角膜上皮下霧狀混濁（Haze）；且術(shù)后疼痛較為明顯，患者耐受性降低。假如角膜較薄，也會(huì)增加UVA損傷角膜內(nèi)皮的風(fēng)險(xiǎn)。為避免傳統(tǒng)CXL的術(shù)后并發(fā)癥和疼痛，采用保留角膜上皮的CXL，即跨上皮CXL?？缟掀XL相對(duì)于傳統(tǒng)CXL具有許多優(yōu)勢(shì)，如耗時(shí)少，無(wú)需手術(shù)室，視覺(jué)恢復(fù)快，適用于角膜厚度小于400 μm的患者，技術(shù)更安全等[9-10]。盡管如此，一篇薈萃研究[11]認(rèn)為其效果相對(duì)傳統(tǒng)CXL較差。研究認(rèn)為基質(zhì)中核黃素的濃度不足以及氧氣在基質(zhì)中的擴(kuò)散量較少是跨上皮CXL效果受限的原因。跨上皮CXL和傳統(tǒng)CXL后的生物力學(xué)剛度預(yù)計(jì)分別上升約64%和320%[10]，這表明跨上皮CXL的作用比傳統(tǒng)CXL更為淺表。故跨上皮CXL仍需改進(jìn)，提高間質(zhì)內(nèi)核黃素濃度來(lái)達(dá)到與傳統(tǒng)CXL同等療效。

2 CXL與屈光手術(shù)聯(lián)合

盡管有許多研究已證明CXL可阻止圓錐角膜的進(jìn)展、改善角膜曲率且長(zhǎng)期保持最佳矯正視力（BCVA），但多數(shù)中晚期患者仍需采用屈光矯正來(lái)實(shí)現(xiàn)視覺(jué)康復(fù)。2011年，Kymionis提出了“CXL plus”，即為了增強(qiáng)CXL療效而聯(lián)合進(jìn)行某種屈光手術(shù)[12]。這種聯(lián)合手術(shù)不僅能夠控制疾病進(jìn)展，而且還能矯正視力。目前關(guān)于屈光手術(shù)（如PRK、PTK、TCRs、PIOL等）聯(lián)合CXL一起治療圓錐角膜的研究都證實(shí)了這種聯(lián)合手術(shù)的有效性和安全性。

2.1 CXL聯(lián)合PRK

角膜地形圖引導(dǎo)PRK聯(lián)合CXL是第一種CXL Plus，被認(rèn)為是治療圓錐角膜和角膜擴(kuò)張癥的有效方法[13]。

Kanellopoulos[14]首次報(bào)道了1例圓錐角膜患者在CXL術(shù)后1年再行地形圖引導(dǎo)的PRK，功能性視力有相當(dāng)大的改善。Pawiroranu等[15]報(bào)道，2例早期圓錐角膜患者在接受CXL 1個(gè)月后行PRK，結(jié)果表明角膜曲率降低，視力提高，無(wú)任何不良反應(yīng)。他們推測(cè)，CXL能夠加強(qiáng)角膜組織，使角膜膠原恢復(fù)活力，放大了PRK的療效。然而，這種方案有一定局限性，例如：交聯(lián)后角膜組織的切除率可能與正常角膜的切除率不同，這可能會(huì)產(chǎn)生不確定的結(jié)果；術(shù)后Haze形成的概率較高；最重要的是，在PRK中移除增強(qiáng)后的角膜組織會(huì)降低CXL的療效[13，16]。后來(lái)Kanellopoulos[16]介紹了一種方法，同時(shí)進(jìn)行地形圖引導(dǎo)PRK和CXL，以產(chǎn)生更規(guī)則的角膜形狀和進(jìn)一步改善視覺(jué)質(zhì)量，且療效較單獨(dú)行CXL更好，該方案通常被稱為雅典協(xié)議。雅典方案包括準(zhǔn)分子激光切削約50 μm的角膜淺層基質(zhì)，以矯正不規(guī)則的角膜表面，同時(shí)行CXL阻止圓錐角膜的進(jìn)展[16-17]。對(duì)比序貫手術(shù)，同時(shí)行PRK和CXL治療圓錐角膜的主要優(yōu)點(diǎn)有：激光消融術(shù)后角膜的交聯(lián)部分不受影響，且較單獨(dú)行PRK后產(chǎn)生基質(zhì)瘢痕的可能減小[16]。聯(lián)合應(yīng)用CXL和角膜地形圖引導(dǎo)PRK治療角膜厚度足夠（約400 μm）的中度角膜擴(kuò)張患者，可使角膜膠原硬化，UCVA和矯正視力（CVA）顯著提高，球面像差減少和角膜曲率計(jì)數(shù)讀數(shù)顯著改善[13，16]。

多項(xiàng)研究證明了，同時(shí)行地形圖引導(dǎo)PRK和CXL在治療圓錐角膜及LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張癥中的安全性和有效性。Kanellopoulos[18]觀察行雅典方案術(shù)后屈光度、角膜地形圖、厚度及視覺(jué)恢復(fù)的長(zhǎng)期變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3年內(nèi)圓錐角膜病情逐漸穩(wěn)定，角膜厚度與地形圖參數(shù)保持良好，說(shuō)明CXL引發(fā)的基質(zhì)變化促進(jìn)了角膜扁平化及增厚，此外還提出要警惕過(guò)度矯正；術(shù)后10年的數(shù)據(jù)則進(jìn)一步證明了雅典方案對(duì)角膜擴(kuò)張的控制作用以及長(zhǎng)期有效性和安全性。Shah等[17]同時(shí)行PRK和CXL治療圓錐角膜患者，隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)角膜生物力學(xué)硬度增加，角膜地形圖參數(shù)和視力提高，表明這種方案有效。

除了經(jīng)典的雅典方案外，也有關(guān)于各種PRK與加速CXL聯(lián)合的研究。Althomali[19]表示，聯(lián)合地形圖引導(dǎo)PRK和加速CXL可提供良好結(jié)果，術(shù)后94.3%（132/140）眼在預(yù)計(jì)矯正值的1.00 D內(nèi)，術(shù)前僅有22.9%（32/140）眼散光≤0.25 D，而術(shù)后82.9%（116/140）眼達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)。王麗純等[20]對(duì)患有早期圓錐角膜的20只眼行地形圖引導(dǎo)的個(gè)性化LASEK聯(lián)合加速CXL，隨訪1年發(fā)現(xiàn)該方案安全有效且能顯著改善角膜的規(guī)則性，提高術(shù)后的BCVA。陳芬等[21]回顧7例（12眼）聯(lián)合像差引導(dǎo)的經(jīng)上皮PRK（WG-TransPRK）和加速CXL治療的早期圓錐角膜病例，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年內(nèi)UCVA、BCVA、K1、K2及Kmax均有改善，該方案能安全有效治療早期圓錐角膜，提升患者視力。Al-Amri[22]進(jìn)行了一項(xiàng)為期5年的隨訪研究，以評(píng)價(jià)非地形圖引導(dǎo)PRK與加速CXL（15 min）聯(lián)合應(yīng)用對(duì)圓錐角膜患者的視覺(jué)效果。他認(rèn)為這種方案能夠安全有效地提高視力并且矯正輕度穩(wěn)定型圓錐角膜的屈光不正。綜上，各種PRK和加速CXL治療聯(lián)合都能改善圓錐角膜。

切削深度和術(shù)后角膜厚度是該方案中的重要參數(shù)。方案需要根據(jù)術(shù)前角膜厚度讀數(shù)，CDVA和切削深度進(jìn)行修改。Kanellopoulos[16]推薦最大切削深度50 μm，術(shù)后最小角膜厚度350 μm；而Stojanovic等[23]推薦最大切削深度60 μm，術(shù)后最小角膜厚度450 μm。此外，關(guān)于絲裂霉素C的使用也存在爭(zhēng)議。Kanellopoulos[16]在PRK手術(shù)中使用0.02%的絲裂霉素C，Al-Tuwairqi和Sinjab[24]也在激光消融術(shù)后30 s使用0.02%的絲裂霉素C。然而，Kim等[25]不建議使用絲裂霉素C，他們認(rèn)為基質(zhì)消融基礎(chǔ)上的交聯(lián)會(huì)使得前角膜基質(zhì)細(xì)胞減少，已經(jīng)減少了發(fā)生Haze的可能性。由于Haze的產(chǎn)生受多種因素影響，預(yù)防仍然存在較大的挑戰(zhàn)。

一項(xiàng)薈萃分析顯示，盡管研究之間的直接比較受到所使用方案不同的限制，序貫進(jìn)行CXL和PRK后，BCVA、等效球鏡度、散光和疾病穩(wěn)定性相比同時(shí)進(jìn)行或單獨(dú)行PRK有更大的改善[26]，但由于交聯(lián)后基質(zhì)的消融率可能不同于自然組織，屈光結(jié)果可能更加難以預(yù)測(cè)[26]。Kanellopoulos[16]與Ohana[27]的研究證實(shí)同時(shí)行CXL和PRK的療效比單獨(dú)行CXL好。亦有回顧性研究提示與那些只接受CXL治療的患者相比，序貫接受CXL和PRK患者的UCVA和BCVA有顯著改善[28]。然而，最近一項(xiàng)多中心研究[29]比較了傳統(tǒng)CXL和雅典方案，結(jié)果顯示二者術(shù)后2年的視覺(jué)效果與屈光改善幾乎相同，提示雅典方案與傳統(tǒng)CXL相比可能并沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。盡管多數(shù)研究都表明PRK和CXL聯(lián)合可以顯著提高視力，但這一方案的最佳適應(yīng)證以及可能受益的特定疾病亞組還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定。

2.2 CXL聯(lián)合ICRs

ICRs最初是用來(lái)治療近視的，是將聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）植入中度外周深基質(zhì)中，以減少中央角膜曲率。雖然ICRS已被證明可以通過(guò)調(diào)節(jié)和減少病理性角膜變陡和不規(guī)則散光而有效地提高圓錐角膜的視力，但單獨(dú)使用并不能防止疾病進(jìn)展[30]。近年來(lái)，ICRs常被用于輔助治療輕至中度圓錐角膜。

CXL聯(lián)合ICRs可以在阻止圓錐角膜進(jìn)展的同時(shí)，顯著降低K值，使角膜形態(tài)正?；?。Kim等[31]研究發(fā)現(xiàn)ICRs植入術(shù)后1個(gè)月內(nèi)行CXL，在改善視力，減少屈光不正和角膜曲率值方面的效果可能優(yōu)于單獨(dú)使用ICRs或CXL。許多研究證實(shí)了這一結(jié)論[32]，但也有一些研究提示聯(lián)合治療的效果并不優(yōu)于單獨(dú)行ICRs或CXL[33]。

最終的手術(shù)結(jié)果與患者的選擇和各種術(shù)中因素有很大關(guān)系，包括適當(dāng)?shù)沫h(huán)置入、準(zhǔn)確的植入深度和光學(xué)區(qū)直徑。環(huán)形擠壓仍然是一種潛在的術(shù)后并發(fā)癥，在單獨(dú)行ICRs植入術(shù)的圓錐角膜患者中發(fā)生率高達(dá)10%，但在短期（1年）的CXL和ICRs聯(lián)合手術(shù)的隨訪中只有極少數(shù)患者發(fā)生[34-35]。目前，ICRs與CXL聯(lián)合使用的可行性也受到屈光結(jié)果可預(yù)測(cè)性較為一般的限制，且整個(gè)手術(shù)費(fèi)用可能會(huì)大幅增加。

與PRK類似，CXL可以在ICRs植入之前，同時(shí)或之后進(jìn)行，手術(shù)的最佳順序仍不明確。劉絢麗[36]分析了3組共41眼，第1組行ICRs植入；第2組先行ICRs植入、隨后交聯(lián)；第3組先交聯(lián)、后行ICRs植入，發(fā)現(xiàn)這3組之間療效沒(méi)有顯著差異。Hersh等[37]發(fā)現(xiàn)同時(shí)行ICRs和CXL，與先行CXL再交聯(lián)所得的療效相似。一些研究表明，CXL后行ICRs改善最小，這種方案會(huì)導(dǎo)致手術(shù)解剖難度增加，飛秒激光能量需求增加，以及因交聯(lián)產(chǎn)生的通道發(fā)生角膜混濁的風(fēng)險(xiǎn)，相比先行CXL再ICRs，先行ICRs再CXL所達(dá)到的屈光度和視力更好[38-40]。也有研究者認(rèn)為同日ICRs和CXL聯(lián)合使用可能存在疊加效應(yīng)，CXL可作為穩(wěn)定程序，提高ICRs的效益[41]。

當(dāng)前的研究已經(jīng)表明ICR聯(lián)合CXL對(duì)于圓錐患者而言是個(gè)有效的治療方法；但未來(lái)仍需要大樣本量的臨床數(shù)據(jù)對(duì)聯(lián)合應(yīng)用的功效和安全性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和確定。聯(lián)合手術(shù)的最佳手術(shù)順序也還未確定，這同樣需要大量隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)研究。

2.3 CXL聯(lián)合PTK

已經(jīng)有人提出，作為機(jī)械性上皮清創(chuàng)術(shù)的一種替代方法，跨上皮PTK可以通過(guò)減少圓錐角膜散光來(lái)去除上皮和增加前基質(zhì)的規(guī)律性，即Cretan方案[42]。Cretan方案包括在6.5～7.0 mm區(qū)域內(nèi)行50 μm的PTK跨上皮消融，然后進(jìn)行機(jī)械清創(chuàng)，將去上皮區(qū)域擴(kuò)大到8.0～9.0 mm，接著行傳統(tǒng)CXL。1項(xiàng)病例對(duì)照研究對(duì)23眼采用該方案治療后進(jìn)行了至少24個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)視力和屈光結(jié)果得到改善，且顯示出相當(dāng)?shù)陌踩訹43]。國(guó)內(nèi)也有類似研究，張佳等[44]對(duì)11例（11眼）進(jìn)展期圓錐角膜患者行CXL聯(lián)合PTK治療，隨訪1年發(fā)現(xiàn)角膜光學(xué)質(zhì)量的各項(xiàng)指數(shù)均有改善，該方案治療進(jìn)展中的原發(fā)性圓錐角膜安全有效，且術(shù)中角膜形態(tài)的改善可以提高患者的視覺(jué)質(zhì)量?；谶@些報(bào)道，可以認(rèn)為在圓錐角膜頂部分切除Bowman's層較單獨(dú)CXL在屈光改善方面更有優(yōu)勢(shì)。然而，這些報(bào)道的樣本量較少且隨訪時(shí)間較短，少數(shù)案例治療的報(bào)道無(wú)法對(duì)圓錐角膜患者的整體治療形成有意義的結(jié)論，有待于進(jìn)一步的大樣本長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)驗(yàn)證這種聯(lián)合手術(shù)的穩(wěn)定性。

Cretan方案已進(jìn)一步擴(kuò)展，加入了輔助性PRK，即Cretan plus方案，跨上皮PTK與傳統(tǒng)PRK（最大消融深度為50 μm）和傳統(tǒng)CXL相結(jié)合，作為補(bǔ)充性屈光矯正[45]。一項(xiàng)小型研究顯示，該方案術(shù)后1年，UCVA、BCVA、角膜曲率法和屈光度有了顯著改善，并具有可靠的安全性指標(biāo)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)相似的研究中PRK最大消融深度達(dá)到75 μm，同樣也得到了令人鼓舞的結(jié)果[46]?？梢哉J(rèn)為Cretan plus方案能夠控制圓錐角膜進(jìn)展并改善視力，該方案需要進(jìn)一步研究，以確定聯(lián)合PRK和CXL時(shí)激光輔助上皮切除術(shù)與機(jī)械清創(chuàng)術(shù)相比是否有額外的優(yōu)勢(shì)。

2.4 CXL聯(lián)合晶狀體植入

2.4.1 有晶狀體人工晶狀體植入 聯(lián)合應(yīng)用CXL和PC pIOL（toric ICL）植入術(shù)最早由Kymionis等[47]報(bào)道。1例29歲漸進(jìn)性圓錐角膜的女性，術(shù)后12個(gè)月接受了圓錐角膜植入術(shù)。術(shù)后3個(gè)月，UDVA由數(shù)指增加到20/40，CDVA由20/100增加到20/30，且沒(méi)有出現(xiàn)術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥。作者認(rèn)為，該方案可以有效糾正伴有高度近視和散光的圓錐角膜。據(jù)報(bào)道，接受這種聯(lián)合手術(shù)的圓錐角膜患者都取得了良好的結(jié)果[45]，可見(jiàn)PC pIOL或toric PC pIOL與CXL聯(lián)合是一種能夠糾正圓錐角膜患者屈光不正的可預(yù)測(cè)的、安全有效的方法。Antonios等[48]對(duì)30只進(jìn)行性圓錐角膜眼行CXL后6個(gè)月再行toric PC pIOL，長(zhǎng)期隨訪以評(píng)價(jià)安全性和臨床結(jié)果。CXL后6個(gè)月視力、屈光度無(wú)明顯變化；pIOL植入12個(gè)月后，SE由術(shù)前的（-6.96±3.68）D降至（-0.83±0.76）D，cyl從（2.95±1.40）D下降到（1.03±0.60）D；術(shù)后UDVA和CDVA均有明顯改善，并在隨訪期間維持良好。

在CXL后植入AC pIOL是矯正屈光不正的另一種方法。Izquierdo等[49]的前瞻性研究評(píng)估了進(jìn)行性圓錐角膜患者CXL后6個(gè)月植入AC pIOL的安全性、有效性和穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在AC pIOL術(shù)后6個(gè)月，視力、角膜曲率和屈光不正均有顯著改善，并且沒(méi)有術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥。Güell等[50]的回顧性研究報(bào)道了角膜CXL聯(lián)合toric AC pIOL植入的遠(yuǎn)期療效，認(rèn)為該方案能夠安全、有效地矯正進(jìn)行性輕中度圓錐角膜患者的近視散光。

2.4.2 人工晶狀體眼 白內(nèi)障手術(shù)已經(jīng)從既往的復(fù)明手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)前的屈光手術(shù)，也有關(guān)于CXL后行晶狀體超聲乳化人工晶狀體植入術(shù)（屈光性晶狀體置換術(shù)或白內(nèi)障摘除術(shù)）的報(bào)道。Spadea等[51]報(bào)道2例白內(nèi)障合并漸進(jìn)性圓錐角膜患者序貫行CXL和超聲乳化人工晶狀體植入術(shù)，2次手術(shù)之間的時(shí)間間隔至少為6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)UDVA和CDVA在IOL植入后均有改善。在1項(xiàng)前瞻性研究中，Abou Samra等[52]報(bào)道了9只漸進(jìn)性圓錐角膜眼行相同方案后的結(jié)果。術(shù)前SE為（-8.11±1.76）D，術(shù)后12個(gè)月改善至（-0.91±0.77）D；術(shù)前UDVA（LogMAR視力）為1.43±0.51，術(shù)后12個(gè)月為0.30±0.09；而CDVA則從0.34±0.12改善至0.24±0.13。就圓錐角膜患者的角膜穩(wěn)定性以及視覺(jué)和屈光改善而言，該方案安全有效。

基于這些令人鼓舞的結(jié)果，CXL聯(lián)合IOL植入（有晶狀體眼和人工晶狀體眼）提供了良好的視力和屈光結(jié)果，證明該方案在穩(wěn)定疾病和改善視力和屈光結(jié)果方面的有效性。盡管取得了良好的效果，但也應(yīng)考慮到該方案只能矯正球鏡度和柱鏡度，所以因不規(guī)則散光或HOA導(dǎo)致CDVA較差的患者需要額外的手術(shù)來(lái)改善角膜的形狀。該方案為中高度屈光不正的圓錐角膜患者提供了一個(gè)有效的治療方法，但仍需要大量的深入研究及較大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)闡明其安全性和有效性。

2.5 多種組合的CXL

有時(shí)即使將CXL與其他屈光手術(shù)結(jié)合使用目前也無(wú)法獲得最佳的視力，因此一些研究已經(jīng)探討了將多個(gè)手術(shù)與CXL結(jié)合使用的可能性。已有使用CXL、PRK和ICRS以及PTK、CXL和ICRS的三聯(lián)療法進(jìn)行治療的案例。術(shù)后隨訪6～12個(gè)月，無(wú)論ICRS植入是與CXL-PRK同時(shí)進(jìn)行或序貫進(jìn)行，視力、地形圖和屈光度得到改善（包括降低的總像差）[53]。另一種三聯(lián)療法，同時(shí)進(jìn)行CXL和PRK（雅典方案），在2～4個(gè)月后行人工晶狀體植入（PIOL），在術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行隨訪，顯示未矯正的視力明顯穩(wěn)定提升[54]。這些三聯(lián)程序還需要進(jìn)行進(jìn)一步的大規(guī)模研究，以闡明其整體安全性是否可以接受，以及是否有足夠的優(yōu)勢(shì)來(lái)承擔(dān)組合帶來(lái)的額外的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，可以發(fā)現(xiàn)關(guān)于各種CXL plus的研究雖然數(shù)量不少，但大多樣本量較小，不同的治療方案與群體所得出的結(jié)果也不盡相同。CXL與PRK或ICRs聯(lián)合有較多證據(jù)一致顯示其安全性和有效性，但一些研究對(duì)聯(lián)合方案是否比單獨(dú)CXL或ICRs更有優(yōu)勢(shì)提出質(zhì)疑。而其他幾種方案目前的案例較少，尚無(wú)法證明這些方案有顯著優(yōu)勢(shì)。故上述方案還需進(jìn)一步的大樣本長(zhǎng)期隨訪研究，為圓錐角膜的治療提供幫助。

3 展望

經(jīng)過(guò)多年的研究，檢測(cè)方法逐步發(fā)展，使得更多圓錐角膜患者在疾病早期視力尚佳時(shí)得到診斷。早期行CXL有較大把握控制疾病進(jìn)展、預(yù)防視力下降，然而對(duì)中晚期患者而言，僅依靠CXL無(wú)法解決已經(jīng)存在的屈光不正問(wèn)題，疾病控制仍具有挑戰(zhàn)性。上述的CXL plus為治療提供了更多選擇方案，但在這些技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床前，還需要進(jìn)行大樣本量長(zhǎng)期隨訪的研究來(lái)充分了解其療效。

通過(guò)后續(xù)研究，單獨(dú)行CXL也能對(duì)屈光不正產(chǎn)生更大影響。隨著地形圖引導(dǎo)的屈光矯正技術(shù)不斷發(fā)展，將來(lái)也有望根據(jù)每例患者及其狀況設(shè)計(jì)個(gè)性化治療方案，研發(fā)算法，使得CXL也能通過(guò)地形圖引導(dǎo)，在保證手術(shù)安全性的同時(shí)獲得更好的屈光效果與矯正視力。由于CXL能夠減少術(shù)后回退、控制角膜膨隆，除了用于已確診的早期圓錐角膜患者，也可以嘗試在健康近視眼行LASIK或PRK時(shí)作為預(yù)防措施聯(lián)合使用。CXL在預(yù)防角膜擴(kuò)張性疾病上展現(xiàn)出巨大的潛力，可以想象也許未來(lái)CXL能夠替代或成為屈光手術(shù)的一部分。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳彥婷：參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋，撰寫(xiě)論文；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。劉曉涵、馬寧：參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋，討論。陳躍國(guó)：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文定稿