張毛，賈勝男，張傳輝，張倩，金珍婧（吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，長春 130041）

1 病例介紹

患者，女，55 歲，因“尿色加深10 d，目黃1 周”于2020年3月4日就診于本院。該患者于20 d 前自行口服“Mega Defends X（MDX）”保健品，1 粒/次，qd po。10 d 前出現(xiàn)尿色加深及目黃，伴皮膚瘙癢。門診實驗室檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）2010 U·L－1↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）1300 U·L－1↑，總膽紅素（TBil）321.18 μmol·L－1↑，直接膽紅素（DBil）249.44 μmol·L－1↑，堿性磷酸酶（ALP）314 U·L－1↑，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）436 U·L－1↑，以“黃疸”收入院?；颊呒韧裾J(rèn)肝炎、結(jié)核病史及其他疾病史，否認(rèn)毒物接觸史，否認(rèn)其他藥物應(yīng)用史，無吸煙及飲酒史。入院查體：體溫 36.5℃，脈搏68 次·min－1，呼吸16 次·min－1，血壓122/78 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，余項查體無異常。入院后完善相關(guān)檢查：凝血酶原時間13 s，凝血酶原活動度79%，凝血酶原國際正常比值1.11，纖維蛋白原1.74 g·L－1；肝炎病毒抗體系列、免疫球蛋白及自身免疫性肝病抗體檢測均未見異常。全腹CT 平掃提示膽囊炎，磁共振胰膽管成像（MRCP）提示膽囊炎、肝脾周圍少量積液。囑患者立即停用MDX，并給予復(fù)方甘草酸苷、舒肝寧保肝，治療4 d 后復(fù)查肝功能：ALT 757 U·L－1↑，AST 379 U·L－1↑，

TBil 449.74 μmol·L－1↑，DBil 341.69 μmol·L－1，ALP 238 U·L－1↑，γ-GT 305 U·L－1↑，凝血功能未見明顯變化，加用甲潑尼龍（40 mg·d－1）及丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，3 d 后復(fù)查肝功能：

ALT 409 U·L－1↑，AST 155 U·L－1↑，TBil 317.68 μmo·L－1↑，DBil 253.08 μmol·L－1↑，ALP 205 U·L－1↑，γ-GT 452 U·L－1↑，繼續(xù)當(dāng)前治療，治療14 d 后將激素減至20 mg·d－1，4 d后減至10 mg·d－1，此后每4日 減5 mg直至停藥。治療23 d 后復(fù)查肝功能：ALT 139 U·L－1↑，AST 39 U·L－1，TBil 71.02 μmol·L－1，DBil 58.23 μmol·L－1，ALP 136 U·L－1↑，γ-GT 580 U·L－1↑，出院后繼續(xù)口服保肝藥物治療。出院后對患者進(jìn)行密切跟蹤隨訪，1 個月時復(fù)查肝功能、凝血功能均恢復(fù)至正常水平，肝膽胰脾彩超未見明顯異常，黃疸、皮膚瘙癢等癥狀消失。

2 討論

MDX 屬于膳食補(bǔ)充劑的一種，成分復(fù)雜，有黃芩、淀粉、兒茶、富硒酵母、輔酶Q10、羥丙基甲基纖維素、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素E、硬脂酸鈣。檢索相關(guān)文獻(xiàn)，有黃芩致肝損傷報道[1]，其余成分未見明確致肝損傷報道。

黃芩別名山茶根，為唇形科植物黃芩的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的功效。黃芩因具有抗炎、解熱、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用而廣泛應(yīng)用于臨床。中藥黃芩成分復(fù)雜，目前從黃芩中分離出來的主要化學(xué)成分有黃酮及其苷類、萜類化合物（倍半萜木脂素苷類及二萜類化合物）、揮發(fā)油等[2]。黃酮類化合物具有抗氧化、清除自由基、抗炎等廣泛的生物活性。而高濃度黃酮類化合物會對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，可能與自由基產(chǎn)生有關(guān)，此外，黃酮類化合物與藥物代謝酶之間相互作用可能導(dǎo)致某些有毒代謝產(chǎn)物產(chǎn)生及藥物過度蓄積，從而對肝臟造成直接或間接損傷[3]。萜類化合物具有潛在肝毒性，二萜類化合物通過細(xì)胞色素P450 3A4 代謝產(chǎn)生親電性產(chǎn)物，消耗細(xì)胞內(nèi)的硫醇類物質(zhì)，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，激活Ca2＋依賴性谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和核酸內(nèi)切酶導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡[1]。

國內(nèi)外有關(guān)黃芩導(dǎo)致肝損傷報道較少，周藝等[4]報道1 例33 歲女性因使用坤泰膠囊導(dǎo)致重度藥物性肝損傷，分析原因可能與其成分黃芩及黃連有關(guān)。一項101 例中藥相關(guān)性肝損傷不良反應(yīng)分析中6 例肝損傷的發(fā)生與黃芩有關(guān)[5]。Braude 等[6]報道了1 例因使用含有黃芩成分的鼻黏膜減充血劑繼發(fā)的藥物性肝損傷。Linnebur等[7-8]報道3 例因使用“Move Free Advanced”（成分為氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、黃芩和兒茶的提取物）產(chǎn)品導(dǎo)致的肝損傷，并分析黃芩可能為其潛在致肝損傷的原因。Chalasani 等[9]報道4 例因使用“Flavocoxid”（黃芩苷和兒茶素的混合物）導(dǎo)致的急性肝損傷。

本例患者發(fā)病前20 d 服用MDX 后出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，其發(fā)生與用藥存在合理時間關(guān)系，肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物、脂肪性肝病及自身免疫性肝病等檢查均陰性，考慮其他原因致肝損傷可能性較小，根據(jù)CIOMS 建立的肝損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：該患者發(fā)病時ALT ≥3 XULN，R 值為21.56 ≥5，符合肝細(xì)胞損傷型肝損傷。根據(jù)2015 版藥物性肝損傷診治指南中推薦的RUCAM因果關(guān)系評估量表[11]，該患者RUCAM 評分為9分，判定為極可能，此外該患者肝損傷可用黃芩成分的藥理作用來解釋。綜上，考慮該患者肝損傷由MDX 成分黃芩所致。

對于藥物性肝損傷的治療，應(yīng)及時停用可疑致肝損傷藥物，并根據(jù)肝損傷類型選用合適的保肝藥物，治療過程中密切監(jiān)測患者肝功能及凝血功能變化情況，對于病情進(jìn)展至急性肝衰竭或亞急性肝衰竭者，可考慮人工肝或肝移植治療。對于糖皮質(zhì)激素及腺苷蛋氨酸是否應(yīng)該用于藥物性肝損傷的治療存在爭議。王晶晶等[12]研究表明糖皮質(zhì)激素可提高重癥藥物性肝損傷療效，改善藥物性肝損傷分級，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，而不良反應(yīng)未明顯增加。李文庭等[13]研究顯示，對于無激素應(yīng)用禁忌證的重癥藥物性肝損傷患者，早期應(yīng)用激素效果較好，激素減量后肝功能無反跳，安全性較高。徐洪濱[14]應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合腺苷蛋氨酸對86 例藥物性膽汁淤積性肝病研究結(jié)果表明，兩者聯(lián)用可顯著改善患者肝功能，且不良反應(yīng)較少。本例患者在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上出現(xiàn)“膽酶分離”現(xiàn)象，為防止病情進(jìn)一步進(jìn)展，權(quán)衡利弊后加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及甲潑尼龍，肝功能較前明顯改善，且無相關(guān)不良事件發(fā)生，提示對于急性重癥藥物性肝損傷患者，在常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上可考慮早期應(yīng)用激素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療。

MDX 成分復(fù)雜，各成分之間及藥物代謝產(chǎn)物之間相互作用、藥物的特異質(zhì)性肝毒性等均可能參與肝損傷的發(fā)生。本例提示MDX 的成分黃芩可能具有潛在肝毒性，同時亦不排除其他成分所致，因此應(yīng)告知人們在使用含有黃芩及其制品時應(yīng)注意有無黃疸、乏力等癥狀，若出現(xiàn)此類癥狀應(yīng)即刻停藥，及時到醫(yī)院就診，并在用藥期間定期復(fù)查肝功能，避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。