朱穎婷 綜述 李軼擎 卓業(yè)鴻 審校

中山大學(xué)中山眼科中心 眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060

促炎癥消退介質(zhì)(specialized proresolving lipid mediators，SPMs)是一類內(nèi)源性炎癥調(diào)控介質(zhì)，是自體活性物質(zhì)的一種[1]。與傳統(tǒng)抗炎藥物不同，SPMs是自體物質(zhì)、前體或衍生物，可以通過多條相關(guān)信號通路協(xié)同調(diào)控炎癥，不會因完全或突然阻斷某個信號通路受體而造成機(jī)體損傷。本文主要針對SPMs在多種眼科疾病發(fā)生和發(fā)展中的具體作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SPMs的分類及生物效應(yīng)

1.1 SPMs的分類

研究發(fā)現(xiàn)，SPMs是由多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)在特異性酶的催化下代謝生成[2]。PUFAs分為ω-3 PUFAs和ω-6 PUFAs。SPMs包含有來源于ω-6 PUFAs的脂氧素和來源于ω-3 PUFAs的消退素、保護(hù)素和巨噬細(xì)胞源性消退素(maresins)。

脂氧素來自ω-6花生四烯酸。ω-6花生四烯酸在環(huán)氧化酶、脂肪氧化酶和細(xì)胞色素P450三大酶家族的作用下，在特定的細(xì)胞中代謝產(chǎn)生。脂氧素具有典型的三羥基、四共軛雙鍵結(jié)構(gòu)，根據(jù)羥基位置和構(gòu)象的不同，分為LXA4、LXB4、15-epi-LXA4和15-epi-LXB4[3]。脂氧素在中性粒細(xì)胞與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞或上皮細(xì)胞相互作用時，由脂肪氧化酶催化ω-6花生四烯酸產(chǎn)生，并通過與脂氧素A4受體(lipoxin A4receptor，ALX)結(jié)合發(fā)揮調(diào)控中性粒細(xì)胞、降低炎癥反應(yīng)的作用。

消退素是多不飽和ω-3脂肪酸的代謝產(chǎn)物，包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十二碳五烯酸。其中EPA的代謝產(chǎn)物簡稱為RvEs，包括RvE1和RvE2。DHA的代謝產(chǎn)物簡稱為RvDs，包括RvD1、RvD4以及阿司匹林觸發(fā)合成的RvD；二十二碳五烯酸的代謝產(chǎn)物簡稱為RvsD和RvsT[4]。RvE1通過與其受體ChemR23和白三烯B4受體1結(jié)合發(fā)揮作用，前者主要分布在巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞表面，后者主要分布于單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞[5]。RvD1則通過與人類GRP32受體和ALX受體結(jié)合發(fā)揮作用。

保護(hù)素和maresins都來自ω-3脂肪酸DHA。二者是由DHA經(jīng)脂氧化酶途徑合成的含共軛三烯雙鍵的分子。保護(hù)素含10,17S-二羥基，maresins含14S-二羥基，二者均具有抗炎和促進(jìn)炎癥消退的強(qiáng)大功能。其中保護(hù)素D1的作用最強(qiáng)，同時在神經(jīng)系統(tǒng)中有顯著的免疫調(diào)控作用，因此又被稱為神經(jīng)保護(hù)素(neruoprotectin D1，NPD1)[6]。目前maresins家族包括maresin1、maresin2和maresin-LS(又分為L1和L2)3種，是一類新型的炎癥消退介質(zhì)，由DHA通過活化的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而成，參與組織的內(nèi)環(huán)境平衡和免疫調(diào)控，同時能減輕炎癥疼痛反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體愈合。

1.2 SPMs的生物效應(yīng)

炎癥是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境平衡，應(yīng)對毒性物質(zhì)或病原體等損傷因子的一種防御反應(yīng)，是宿主的重要防御機(jī)制之一。在炎癥起始階段，白細(xì)胞遷移至損傷因子致病部位，形成炎性滲出液[7]。其中，中性粒細(xì)胞沿著白三烯B4水平的趨性梯度并在被前列腺素調(diào)控的血管中游走[8]，同時炎性因子、趨化因子、補(bǔ)體和SPMs等多種細(xì)胞因子調(diào)控著中性粒細(xì)胞的吞噬及中和作用[9]。

理想狀態(tài)下，炎癥是一個自限的過程。炎癥消退正是機(jī)體主動調(diào)節(jié)的過程，促使機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)定，防止機(jī)體炎癥反應(yīng)過強(qiáng)或向慢性化進(jìn)展[10]。巨噬細(xì)胞清除細(xì)胞殘骸和凋亡的中性粒細(xì)胞，停止中性粒細(xì)胞浸潤，促進(jìn)炎癥消退，并允許組織自我修復(fù)和清除入侵微生物，從而使機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)定。若炎癥消退失敗，則會引起前列腺素和白三烯表達(dá)增多，從而導(dǎo)致炎癥慢性化和組織纖維化。眼科許多疾病涉及慢性炎癥或者炎癥過度反應(yīng)，如干眼、角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)、葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、青光眼等。以往的治療藥物，如前列腺素抑制劑、趨化因子受體拮抗劑等多是針對炎癥的起始階段，但這些藥物容易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。因此，如何調(diào)控炎癥消退成為新的研究熱點(diǎn)。

SPMs可以通過多條通路抑制炎癥的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)炎癥消退介質(zhì)通過與特定的受體結(jié)合或者調(diào)控特定的miRNA[11]來限制中性粒細(xì)胞遷移、浸潤和黏附，減少其在病變部位的聚集，并能誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；促使巨噬細(xì)胞從活化型轉(zhuǎn)化為消退型，從而增強(qiáng)其吞噬凋亡壞死細(xì)胞和細(xì)菌產(chǎn)物的作用，并且抑制其分泌炎性因子；增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化和分化；抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)的激活并下調(diào)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)等多種促炎介質(zhì)和趨化因子的生成；增加凋亡的中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞表面的趨化因子表達(dá)，從而更好地清除趨化因子[12]。

與RvD1和RvD2相比，RvD3在炎癥消退過程中起著獨(dú)特的作用。有研究顯示，在小鼠腹膜炎模型中，RvD3在炎癥消退晚期才出現(xiàn)，同時具備抗炎和促炎癥消退2種功能[13]。Maresinl則通過激活13S,14S-epoxide-maresin發(fā)揮炎癥消退和組織再生的功能，并能調(diào)控巨噬細(xì)胞從M1型轉(zhuǎn)化為M2型，從而發(fā)揮軟組織修復(fù)和抗炎功能[14]。

2 SPMs與眼部疾病

2.1 SPMs與角膜病

角膜是無血管組織，對外來的細(xì)胞或者病原體不產(chǎn)生免疫反應(yīng)，具有免疫豁免特性。多種SPMs均被發(fā)現(xiàn)在角膜疾病中起著重要作用。

2.1.1促進(jìn)角膜傷口愈合 角膜上皮提供了眼球抵抗外界傷害的第一層保護(hù)，保持角膜上皮的完整性對維持其保護(hù)作用和角膜透明度十分重要。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在角膜刮痕體外模型中，RvE1(RX-10001)和其類似物RX-10008可以促進(jìn)人角膜上皮細(xì)胞遷移，進(jìn)而促進(jìn)傷口愈合。這一功能是通過激活磷酸肌醇-3(phosphoinositide 3K，PI3K)和p38絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。隨后，Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)RvE1可以通過增強(qiáng)表皮生長因子的表達(dá)來加強(qiáng)角膜上皮細(xì)胞的移行，從而維持角膜上皮的完整性。Torricelli等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在屈光性角膜切削術(shù)誘導(dǎo)的角膜損傷模型中，局部應(yīng)用0.1% RX-10045滴眼液可以顯著減輕術(shù)后1個月時角膜局部組織纖維化及角膜混濁。Zhang等[18]也發(fā)現(xiàn)RvD1可以促進(jìn)糖尿病小鼠角膜上皮愈合，恢復(fù)角膜機(jī)械感受器功能。

角膜組織中分布有密集的感覺神經(jīng)，這些神經(jīng)的完整性對于角膜上皮形態(tài)和功能的維持、淚液的產(chǎn)生以及角膜傷口的愈合十分重要。Bazan團(tuán)隊(duì)多項(xiàng)研究顯示，在屈光性角膜切削術(shù)誘導(dǎo)的兔角膜損傷模型中同時給予DHA和神經(jīng)生長因子或色素上皮衍生因子可以促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞增生，同時提高角膜神經(jīng)密度，并發(fā)現(xiàn)角膜組織中NPD1含量升高，推測NPD1既能保護(hù)角膜上皮，也能維護(hù)角膜神經(jīng)，可用于預(yù)防角膜手術(shù)后的角膜糜爛和潰瘍形成[19-20]。

2.1.2抑制角膜新生血管生成 功能性的新生血管形成是機(jī)體對缺血的基本反應(yīng)，也是傷口愈合的重要特征。炎癥與新生血管形成是緊密相連的，如果二者平衡被打破則會引發(fā)病理性新生血管生成。血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)招募巨噬細(xì)胞，繼而分泌更多的VEGF家族因子，促進(jìn)血管和淋巴管生成[21]。而角膜上皮細(xì)胞大量表達(dá)VEGF-C/VEGF-D受體，從而介導(dǎo)血管新生[22]。

Leedom等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在縫線誘導(dǎo)的角膜慢性炎癥損傷動物模型中，應(yīng)用LXA4滴眼液可以抑制新生血管形成及角膜上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)VEGF-A、VEGF-3受體表達(dá)。若敲除促LXA4形成的關(guān)鍵因子15-脂氧合酶，則導(dǎo)致VEGF-4及其受體表達(dá)增多，從而加重新生血管生成。Jin等[24]在角膜的上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和浸潤的CD11b+細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ALX和RvE1的受體ChemR23的表達(dá)。在縫線或IL-1β誘導(dǎo)的角膜新生血管模型中，結(jié)膜下注射LXA4類似物ATLa、RvE1和RvD1均可減少角膜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，抑制炎性因子TNF-α、IL-1α、IL-1β、VEGF-A、VEGF-C和VEGFR2的表達(dá)，從而減少新生血管生成；但只有ATLa能顯著抑制VEGF-A誘導(dǎo)的角膜新生血管[24]。

2.1.3治療角膜感染性疾病 角膜感染性疾病是一種常見的致盲眼病，病原體包括細(xì)菌、真菌和病毒等。Rajasagi等[25-26]研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅰ型單純皰疹病毒感染角膜模型中，使用RvE1和保護(hù)素D1滴眼液局部點(diǎn)眼均可以顯著減輕角膜基質(zhì)炎癥，減少中性粒細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞浸潤，降低炎性因子IL-6、IL-17、γ干擾素(interferon gamma，IFN-γ)、VEGF-A和基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)水平，并能促進(jìn)IL-10的表達(dá)。Lee等[27]利用脂多糖誘導(dǎo)的銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌角膜感染模型發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用RvE1可以顯著減少中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，同時減少IL-8和IL-6的分泌，減輕角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2.1.4減輕角膜移植排斥反應(yīng) 角膜移植打破角膜的免疫赦免狀態(tài)，在新生血管和淋巴管的誘導(dǎo)下，產(chǎn)生排斥反應(yīng)。但傳統(tǒng)抗排斥藥物的毒性作用及并發(fā)癥造成患者治療效果不佳，促進(jìn)了新型藥物的研發(fā)。Hua等[28]研究發(fā)現(xiàn)，RvD1類似物可以調(diào)控樹突細(xì)胞的成熟，減少引流淋巴結(jié)中分泌IFN-γ的T細(xì)胞數(shù)量，抑制T細(xì)胞浸潤至植片，減輕自體免疫反應(yīng)，從而對角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)起到控制作用。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，通過結(jié)膜下注射RvE1可以延長小鼠高危角膜移植模型的植片存活率，推測通過降低CD4+T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的表達(dá)，從而減少新生血管產(chǎn)生，并減輕角膜水腫。

以上研究提示，SPMs通過調(diào)控炎癥消退、控制新生血管生成、促進(jìn)傷口愈合等功能在各類角膜病中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。SPMs是維持角膜結(jié)構(gòu)、功能完整性和穩(wěn)定性的重要因子。對于角膜疾病，外源性SPMs可以通過局部點(diǎn)眼或結(jié)膜下注射方式給藥，但SPMs的給藥濃度、時間和用藥周期仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 SPMs與干眼

根據(jù)國際干眼指南的定義，干眼是一種多因素造成的淚液和眼表疾病[30]。淚液高滲透壓和質(zhì)量不穩(wěn)定性誘發(fā)了結(jié)膜、角膜和淚腺等組織的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，造成了結(jié)膜杯狀細(xì)胞凋亡，淚液分泌量進(jìn)一步減少，對干眼病理反應(yīng)產(chǎn)生持續(xù)性的刺激。所以，干眼也是一種炎癥性和自發(fā)性免疫眼表疾病。English等[31]通過液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測出了正常人淚液中含有RvD、NPD1和LXA4等SPMs。

多項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，消退素和LXA4可以通過多種受體及信號通路，上調(diào)鼠和人的結(jié)膜杯狀細(xì)胞Ca2+水平，從而誘導(dǎo)黏蛋白分泌[32-35]。de Paiva等[36]研究發(fā)現(xiàn)，RvE1(RX-10001)局部點(diǎn)眼可以減少小鼠干眼模型中杯狀細(xì)胞的丟失，并且減輕角膜上皮屏障損傷。Pan等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在高滲誘導(dǎo)的角膜上皮干眼模型中，RvE1及其類似物RX-10008可以抑制炎性因子的釋放，促進(jìn)角膜上皮遷移，保持角膜完整性并促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的更新。Hampel等[38]進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn)，DHA和EPA能刺激瞼板腺上皮細(xì)胞生成更多的RvD1，并能減少IFNγ、TNF-α和IL-6等炎性因子的釋放以及COX-2的表達(dá)。

以上研究提示，SPMs對干眼的治療作用涉及多個靶點(diǎn)組織和信號通路，并非單一化的治療機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供了理論支持。在臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站(www.clinicaltrials.gov)上檢索得知，目前已有RX-10045(RvE1類似物)治療干眼的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。未來應(yīng)進(jìn)一步研究SPMs中更適合作為干眼治療藥的分子類型以及新型給藥方式，從而使治療更有效、持久。

2.3 SPMs與葡萄膜炎

葡萄膜炎容易復(fù)發(fā)，可引起多種并發(fā)癥，如白內(nèi)障、黃斑囊狀水腫和青光眼等，是一類常見的致盲眼病。葡萄膜炎可由病原體或者免疫反應(yīng)介導(dǎo)產(chǎn)生，目前的治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、化療藥物和TNF抑制劑等抗炎藥物，但存在部分患者治療無效、長期使用具有耐藥性以及嚴(yán)重不良反應(yīng)等不足。SPMs有望成為新型葡萄膜炎治療藥物。Medeiros等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎(endotoxin-induced uveitis，EIU)模型中，局部應(yīng)用LXA4點(diǎn)眼可以減少蛋白滲漏和中性粒細(xì)胞浸潤，抑制NF-κB通路的激活，減少房水中TNF-α、IL-1β、前列腺素E2以及睫狀體中COX-2和VEGF的生成，從而降低EIU的損傷程度。Settimio等[40]研究發(fā)現(xiàn)，RvD1也可以降低EIU模型的葡萄膜炎臨床評分，抑制房水蛋白和髓過氧化物酶活性，減少炎性細(xì)胞聚集和炎性因子表達(dá)。Rossi等[41]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RvD1可以通過增加Sirtuin1蛋白的表達(dá)，下調(diào)acetyl-p53和acetyl-FOXO1蛋白的表達(dá)，從而減輕EIU的癥狀。

以上研究均提示炎癥消退介質(zhì)能緩解EIU的炎癥反應(yīng)，未來需進(jìn)一步探索SPMs針對不同類型葡萄膜炎的治療機(jī)制，并完善其作為治療葡萄膜炎的新型藥物的臨床前研究，以探索更有效的分子種類、劑型和給藥方式。

2.4 SPMs與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病

SPMs在多種視網(wǎng)膜視神經(jīng)疾病中均有一定的治療作用，涉及控制炎癥、抑制凋亡和神經(jīng)保護(hù)等多種機(jī)制。脈絡(luò)膜新生血管常見于年齡相關(guān)性黃斑變性等多種視網(wǎng)膜疾病。當(dāng)Bruch膜被破壞時，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，新生血管分支通過視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞層進(jìn)入視網(wǎng)膜下區(qū)域，造成視網(wǎng)膜脫離、出血，導(dǎo)致光感受器細(xì)胞死亡，最終造成中心視力喪失，在此病理過程中，TNF-α和IL-1β等炎性因子會促進(jìn)新生血管滲漏，其下游NF-κB則誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)[42]。Tian等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管小鼠模型中，通過腹腔內(nèi)注射RvE1(RX-10001)和RvE1類似物(RX-10008)可以減少血管滲漏，縮小脈絡(luò)膜病灶面積，且RVE1比其類似物治療效果更好。同時Tian等[44]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞共培養(yǎng)，炎癥刺激下從EPA和DHA中衍生而來的消退素-E1和D1生物合成量更高，進(jìn)而抑制血管細(xì)胞粘附分子1、IL-8、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β和TNF-α等炎性因子的表達(dá)。Sheets等[45]研究發(fā)現(xiàn)，NPD1也對激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管小鼠模型起到保護(hù)作用，其機(jī)制可能為NPD1抑制COX-2/NF-κB/VEGF通路，且停藥后其治療作用仍可保持一定時間。并且Sheets等[46]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NPD1通過靶向調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞來減輕新生血管生成。

許多視網(wǎng)膜疾病的病理生理機(jī)制涉及RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞氧化應(yīng)激性細(xì)胞凋亡，如年齡相關(guān)性黃斑變性、Stargardt病等。RPE細(xì)胞的功能為傳遞及再異構(gòu)化視色素，維持血—視網(wǎng)膜外屏障的穩(wěn)定和通過脈絡(luò)膜毛細(xì)血管攝取DHA供給光感受器細(xì)胞。當(dāng)視網(wǎng)膜受到缺血—再灌注損傷后，DHA從膜磷脂中釋放，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。含氧花生四烯酸的合成誘導(dǎo)了磷脂酶A2的早期快速激活，從而促進(jìn)花生四烯酸和二十二碳六烯酸的聚集[47]，這一激活反應(yīng)造成了神經(jīng)損傷。Mukherjee等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在鈣離子載體A-23187、IL-1β或外源性DHA的刺激下，人ARPE-19細(xì)胞中內(nèi)源性DHA釋放增多，同時NPD1表達(dá)增多，這其中磷脂酶A2起著關(guān)鍵作用；外源性給予NPD1可以激活抗凋亡因子bcl-2和bcl-xl的表達(dá)，抑制促凋亡因子bax和bad的表達(dá)，同時抑制caspase-3的激活，緩解H2O2或TNF-α造成的ARPE-19氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡，從而證實(shí)了NPD1可以保護(hù)RPE細(xì)胞氧化應(yīng)激性凋亡，具有神經(jīng)保護(hù)作用。隨后，F(xiàn)aghiri等[49]研究也發(fā)現(xiàn)，NPD1可通過PI3K/Akt和mTOR/p70S6K通路減輕RPE細(xì)胞單次或者長期持續(xù)的氧化應(yīng)激損傷。Kanan等[50]研究發(fā)現(xiàn)，在光應(yīng)激損傷下，光感受器細(xì)胞系661W可以攝取DHA來合成NPD1，減輕細(xì)胞凋亡損傷，提示光感受器細(xì)胞合成的內(nèi)源性NPD1在神經(jīng)保護(hù)作用中也起著重要作用。

DR是一種常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，持續(xù)的亞炎癥狀態(tài)和免疫應(yīng)答失衡是其發(fā)病機(jī)制之一[51]。Yin等[52]研究發(fā)現(xiàn)，向鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DR大鼠模型玻璃體腔內(nèi)注射RvD1可以抑制視網(wǎng)膜NF-κB激活、下調(diào)炎癥小體及IL-1β、IL-18等炎性因子的表達(dá)，從而起到保護(hù)作用。Shevalye等[53]研究發(fā)現(xiàn)，在飼料中補(bǔ)充魚油或每日RvD1灌胃可以改善DR小鼠的癥狀，包括恢復(fù)運(yùn)動和感覺神經(jīng)功能、角膜神經(jīng)支配和視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度。

以上研究提示，SPMs可通過調(diào)控VEGF上游的炎癥通路來抑制視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜新生血管生成，其可能是未來抗新生血管治療的一個新方向。同時SPMs能保護(hù)RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞，但其治療多種視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.5 SPMs與視神經(jīng)疾病

青光眼是以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)凋亡為特征的神經(jīng)退行性病變，但發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明。有研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了青光眼RGCs的凋亡[54]。本課題組系列研究也發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜缺血—再灌注損傷模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)炎癥小體的激活參與了RGCs凋亡[55-57]。Livne-Bar等[58]在小鼠視網(wǎng)膜和視神經(jīng)中均檢測出脂氧素，且在損傷應(yīng)激下脂氧素和5-脂氧合酶表達(dá)水平下降；在原代RGCs體外氧化損傷模型中，LXA4和LXB4可保護(hù)RGCs的細(xì)胞活性，其中LXB4還能延緩軸突退化。而在大鼠慢性青光眼模型中，視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的LXA4和LXB4具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以延緩RGCs死亡，保護(hù)RGCs功能(通過ERG檢測)和減輕視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層丟失(通過OCT檢測)。Qin等[59]研究發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)離斷模型的視網(wǎng)膜中內(nèi)源性NPD1及其合成的關(guān)鍵酶12/15脂氧合酶的含量均顯著升高；通過尾靜脈注射NPD1可以提高建模后第14天時RGCs的存活率至2倍以上；同時該研究還顯示，12/15脂氧合酶是視網(wǎng)膜中RGCs發(fā)育和存活的關(guān)鍵因子。

以上研究提示SPMs在視神經(jīng)保護(hù)中具有重要作用，未來應(yīng)進(jìn)一步探討其具體的分子機(jī)制以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

3 啟示和展望

從目前的臨床前實(shí)驗(yàn)研究來看，SPMs可以激活炎癥消退過程，具有神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)愈合、抑制凋亡等功能，并能保護(hù)機(jī)體免受傳統(tǒng)抗炎藥物免疫抑制帶來的不良反應(yīng)?；赟PMs的獨(dú)特機(jī)制，其作為眼科炎癥相關(guān)疾病的預(yù)防和治療藥物有著良好的應(yīng)用前景。目前多種SPMs已在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、感染性疾病等多方面開展臨床試驗(yàn)研究，其中RX-10045(RvE1類似物)治療干眼已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。就目前實(shí)驗(yàn)研究來看，SPMs可以通過口服、局部點(diǎn)眼、玻璃體腔注射、腹腔內(nèi)注射等多種給藥方式達(dá)到治療目的。有研究顯示，RvE1類似物RX-10045的膠束水溶液局部點(diǎn)眼后，能在視網(wǎng)膜中檢測出其活性代謝物RX-10008[60]，為探討SPMs臨床轉(zhuǎn)化所需的最佳給藥方式提供了有力的支持。未來需進(jìn)一步探索SPMs的分子種類、劑型、劑量和給藥方式，快速推進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突