張伊佳 綜述 邢燕 審校

（北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科，北京100191）

宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth restriction，IUGR）對(duì)兒童未來(lái)的健康存在短期和長(zhǎng)期的影響。隨著對(duì)IUGR的了解日漸深入，其防治與管理越來(lái)越受到重視。由于IUGR常直觀地表現(xiàn)為出生體重的減低，而測(cè)量出生體重簡(jiǎn)單且準(zhǔn)確，標(biāo)準(zhǔn)明確，故在研究IUGR患兒的新生兒期及未來(lái)生長(zhǎng)發(fā)育情況時(shí)，常以小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）代替IUGR作為研究的對(duì)象。SGA不僅在圍生期有較高的死亡及患病風(fēng)險(xiǎn)，而且在兒童期甚至成人期罹患包括神經(jīng)、內(nèi)分泌、循環(huán)等多系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加［1］?，F(xiàn)有研究從神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、神經(jīng)功能評(píng)分、神經(jīng)影像學(xué)檢查等多個(gè)方面探究了SGA的神經(jīng)預(yù)后情況，本文將對(duì)SGA的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能、發(fā)育及結(jié)局的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時(shí)尋找生后早期對(duì)預(yù)測(cè)神經(jīng)功能缺失有提示意義的觀察指標(biāo)，從而盡早開(kāi)展針對(duì)性干預(yù)，使SGA獲得良好的預(yù)后。

1 SGA定義及發(fā)病相關(guān)因素

SGA是指體重低于同胎齡第10百分位數(shù)的新生兒，發(fā)生率為10%～20%，中低收入國(guó)家相對(duì)發(fā)生率更高，在所有SGA中，早產(chǎn)兒SGA約占60%［2］。大多數(shù)SGA因胎兒、母親或胎盤等因素導(dǎo)致胎兒未達(dá)到遺傳的生長(zhǎng)潛能，引發(fā)胎兒IUGR［3-4］，但仍有少部分SGA是正常的小體型新生兒，故SGA并不能完全包含IUGR患兒。而在出生體重大于第10百分位數(shù)的適于胎齡兒（appropriate for gestation age，AGA）中也包含有部分存在IUGR的新生兒。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)孕期監(jiān)測(cè)臍動(dòng)脈舒張末期血流、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)等方式可以評(píng)估胎盤及胎兒情況［5］，但由于條件所限，大部分地區(qū)仍然以體重小于第10百分位數(shù)作為量化指標(biāo)來(lái)反映胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)狀態(tài)。

胎兒在妊娠早期和晚期有相對(duì)不同的發(fā)育模式。孕16周前，主要以細(xì)胞數(shù)量增加為主，孕16～32周細(xì)胞數(shù)量繼續(xù)增加并伴有細(xì)胞體積增大，而孕32周后以細(xì)胞體積增大為主，生長(zhǎng)受限發(fā)生時(shí)機(jī)不同導(dǎo)致了不同的病理狀態(tài)［6］，故而以孕32周為界，將IUGR分為早發(fā)型及遲發(fā)型［7］。同時(shí)，足月SGA及各階段早產(chǎn)SGA在存活率、并發(fā)癥等方面存在差異，在研究中常根據(jù)胎齡將早產(chǎn)兒SGA細(xì)分為超早產(chǎn)SGA（胎齡＜28周）、極早產(chǎn)SGA（28周≤胎齡＜32周）、早期早產(chǎn)SGA（胎齡＜34周）、晚期早產(chǎn)SGA（34周≤胎齡＜37周）等多組別進(jìn)行探討。

IUGR可由多種因素導(dǎo)致，包括但不限于胎兒遺傳性異常、感染、多胎妊娠、胎盤植入、絨毛膜羊膜炎、缺血、臍帶異常、環(huán)境中的致畸物污染、母體年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等因素。約40%IUGR無(wú)明確病因，在剩余約60%的患兒中，胎兒遺傳異常約占1/3。胎兒遺傳異常包括染色體異常、遺傳性疾病、發(fā)育畸形等多種病因。染色體異常以22q11.2重 復(fù)、Xp22.3缺 失 和7q11.23缺 失 相 對(duì) 常見(jiàn)［8］；遺傳性疾病包括胰島素樣生長(zhǎng)因子相關(guān)基因突變、酸性不穩(wěn)定亞單位缺乏、血管緊張素原基因突變、肥胖及糖尿病相關(guān)基因多態(tài)性等很多基因異常；發(fā)育畸形包括先天性心臟病、腎臟發(fā)育畸形等問(wèn)題。母體、胎盤等外部因素約占2/3，其中胎盤功能減退最常見(jiàn)［9］，母體血流灌注異常是影響胎盤功能的最常見(jiàn)原因［10］。當(dāng)胎兒在宮內(nèi)出現(xiàn)生長(zhǎng)受限時(shí)，供氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，胎兒出現(xiàn)慢性缺氧、氨基酸轉(zhuǎn)化異常、低血糖、低胰島素狀態(tài)，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用，從而引發(fā)生長(zhǎng)速率減低，血流阻抗增加［11］，表現(xiàn)為體重減輕、骨鹽沉積減少、肌肉含量減少、糖原合成減少［12］。胎兒為適應(yīng)宮內(nèi)不良環(huán)境，發(fā)生慢性應(yīng)激，將血流集中到相對(duì)重要的臟器如腦部、心臟、腎上腺及胎盤，同時(shí)加速肺部的成熟，增加紅細(xì)胞產(chǎn)生，為出生進(jìn)行準(zhǔn)備，但這類適應(yīng)性行為并不能完全緩解胎兒的生長(zhǎng)受限［13］。

2 SGA神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變狀態(tài)

2.1 腦結(jié)構(gòu)變化

IUGR患兒在宮內(nèi)即開(kāi)始發(fā)生腦結(jié)構(gòu)變化。首先是胎兒腦容積的顯著減小，有研究通過(guò)胎兒磁共振檢查評(píng)估IUGR患兒在宮內(nèi)的腦發(fā)育狀況，發(fā)現(xiàn)對(duì)比同胎齡的AGA，IUGR早產(chǎn)兒在胎兒期的腦容積平均減少了16%；生后繼續(xù)監(jiān)測(cè)至矯正足月時(shí)，此類患兒腦容積仍較正常早產(chǎn)兒減少10%，同時(shí)IUGR患兒腦灰質(zhì)容積占腦容積的比例減低，提示腦灰質(zhì)的相對(duì)減少程度比白質(zhì)更加明顯，IUGR對(duì)腦灰質(zhì)發(fā)育影響更為嚴(yán)重［14］。SGA的出生頭圍比同胎齡AGA亦相對(duì)減?。?5］。在腦發(fā)育過(guò)程中，腦結(jié)構(gòu)的差異主要表現(xiàn)為：皮質(zhì)折疊過(guò)程的異常，可能是由于IUGR胎兒灰質(zhì)減少明顯，大腦皮質(zhì)比正常胎兒更薄，影響了皮質(zhì)的折疊，而皮質(zhì)折疊異常是腦結(jié)構(gòu)異常的主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有腦皮質(zhì)及白質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性減低；SGA早產(chǎn)兒還會(huì)出現(xiàn)海馬及小腦體積的減小、神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化延遲及白質(zhì)體積減少［16-17］。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SGA皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞總數(shù)減少，鞘磷脂含量減少［18］。腦彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）常用于神經(jīng)白質(zhì)纖維束評(píng)估。在DTI中，各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）代表了水分子擴(kuò)散的有序性程度，常用于評(píng)估神經(jīng)白質(zhì)纖維束的完整性及髓鞘化程度。在正常新生兒白質(zhì)中，隨著軸突連貫性和髓鞘形成的發(fā)生，F(xiàn)A隨年齡增長(zhǎng)逐漸升高。在SGA中，腦白質(zhì)的發(fā)育發(fā)生復(fù)雜的變化，生后1周內(nèi)對(duì)足月SGA行DTI檢查發(fā)現(xiàn)，與足月AGA比較，胼胝體、殼核、穹隆、中額回白質(zhì)、小腦腳、皮質(zhì)脊髓束等多個(gè)區(qū)域FA減低，而胼胝體等區(qū)域是連接兩側(cè)大腦半球的重要結(jié)構(gòu)，協(xié)調(diào)大腦半球之間認(rèn)知、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)的信息傳遞，SGA的運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能落后可能與這部分腦區(qū)白質(zhì)發(fā)育異常有關(guān)［19］。

2.2 腦血流變化

多普勒超聲在評(píng)估IUGR新生兒的腦灌注及血流動(dòng)力學(xué)變化方面發(fā)揮了重要作用，以大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）為主要評(píng)估對(duì)象。出現(xiàn)IUGR時(shí)，胎兒血液向重要臟器再分布，出現(xiàn)顱內(nèi)血管擴(kuò)張、阻力下降、血流量增加，因此MCA舒張通常被認(rèn)為是宮內(nèi)供血不足的證據(jù)［20］。然而后續(xù)研究提示當(dāng)MCA舒張時(shí)，可能已經(jīng)是腦血流再分配的晚期階段。在胎兒發(fā)生IUGR時(shí)，首先在大腦前動(dòng)脈出現(xiàn)血流改變，之后才觀察到MCA血流異常［20-21］；提示在慢性缺氧的早期，優(yōu)先保證了額葉區(qū)域的血流灌注，但隨著慢性缺氧的持續(xù)，胎兒為保護(hù)基底節(jié)區(qū)，減少額葉的血流灌注，MCA舒張也因此變得明顯。

2.3 腦內(nèi)生物標(biāo)志物變化

神經(jīng)系統(tǒng)的特異性生物標(biāo)志物可能對(duì)判斷IUGR提供幫助。S100β是一種星型膠質(zhì)細(xì)胞蛋白，在神經(jīng)膠質(zhì)損傷時(shí)釋放。研究顯示IUGR新生兒臍帶血中S100β水平升高［22-23］，而臍帶血S100β的濃度與腦性癱瘓發(fā)生有關(guān)［24］。部分炎性因子也對(duì)IUGR有提示意義，在生后每日監(jiān)測(cè)極低出生體重SGA與AGA血炎癥因子時(shí)發(fā)現(xiàn)，SGA患兒白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-10水平升高，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平降低；而SGA中發(fā)生腦損傷與膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平顯著升高相關(guān)［25］。

2.4 動(dòng)物模型腦結(jié)構(gòu)變化

動(dòng)物模型模擬IUGR的狀態(tài)有助于闡明SGA腦發(fā)育的病理生理變化。在通過(guò)饑餓誘導(dǎo)豚鼠IUGR模型中，豚鼠胎兒的體重降低38%而其腦重量下降12%，側(cè)面證明腦血流保護(hù)的存在；腦白質(zhì)及海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加，伴有抗凋亡蛋白Bcl-2減低、BAX增加等細(xì)胞因子改變，在分子層面上證明存在細(xì)胞凋亡增加［26］。通過(guò)結(jié)扎子宮動(dòng)脈誘導(dǎo)的豚鼠、綿羊等多種IUGR動(dòng)物模型中，常見(jiàn)有灰質(zhì)改變，包括運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)皮質(zhì)、海馬、基底神經(jīng)節(jié)和小腦體積減少［27］；病理發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的脫失、髓鞘軸突總數(shù)減少［28-29］，存活的神經(jīng)元顯示出軸突、樹(shù)突形態(tài)及連接性的改變，皮質(zhì)神經(jīng)元突觸密度降低，伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生［29-30］。在分子層面上，抗凋亡家族Bcl-2的表達(dá)降低，而促凋亡p53反應(yīng)性增加；同時(shí)伴有白質(zhì)軸突損傷、過(guò)氧化物增加［29］。

3 SGA神經(jīng)功能及預(yù)后

3.1 SGA新生兒期并發(fā)癥

雖然一般認(rèn)為SGA是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥如顱內(nèi)出血等發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但SGA顱內(nèi)出血的發(fā)生率較AGA升高或減低均有報(bào)道［22，31-33］。胎兒腦血流循環(huán)的適應(yīng)性變化根據(jù)慢性缺氧的嚴(yán)重程度和胎兒的胎齡而有所不同［22］。有報(bào)道稱在早發(fā)型IUGR中，合并腦血流再分布的患兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率升高［31］，但也有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于32周前分娩的早發(fā)型IUGR患兒，顱內(nèi)出血、重度顱內(nèi)出血、腦室旁白質(zhì)軟化、腦積水的總發(fā)生率與AGA無(wú)明顯差異［32］。而超未成熟兒的SGA與AGA嬰兒相比，顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯減低，提示早期腦循環(huán)的改變是保護(hù)性的［33］。

3.2 SGA宮內(nèi)血流改變與預(yù)后

超聲監(jiān)測(cè)臍動(dòng)脈及MCA血流同樣為評(píng)估SGA的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后發(fā)揮了作用［34］。臍動(dòng)脈血流消失或舒張期血流反向?qū)μ簩m內(nèi)發(fā)育異常、新生兒圍生期死亡及腦損傷有提示作用［35］。在早發(fā)型IUGR的患兒中臍動(dòng)脈血流的變化更為明顯，提示嚴(yán)重的胎盤功能障礙及慢性缺氧［36］。遲發(fā)型IUGR患兒的胎盤功能障礙及慢性缺氧程度相對(duì)較輕，臍動(dòng)脈血流常正常，但臍動(dòng)脈血流與MCA的比例仍發(fā)生異常，早發(fā)型和遲發(fā)型IUGR都是腦性癱瘓等嚴(yán)重神經(jīng)功能異常的高危因素［37］。發(fā)生MCA舒張的IUGR患兒在幼兒期有較高的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)，超過(guò)一半的患兒出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損［38］。除此之外，大腦前動(dòng)脈的舒張及血流增加也與嬰兒期神經(jīng)行為發(fā)育異常有關(guān)，這類患兒有較高的情緒注意力問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)［39］?？梢?jiàn)出現(xiàn)腦血流保護(hù)的IUGR胎兒在生后仍有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)損傷及功能障礙，故有研究者認(rèn)為，腦血流保護(hù)并未對(duì)IUGR胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起到保護(hù)作用［40］。但亦有研究在對(duì)比同胎齡SGA與AGA的振幅整合腦電圖時(shí)發(fā)現(xiàn)，SGA的腦電活動(dòng)模式更成熟，側(cè)面肯定了腦血流保護(hù)機(jī)制的作用［41］。我們無(wú)從得知如果沒(méi)有此機(jī)制，IUGR是否會(huì)造成更嚴(yán)重的腦損傷，故目前對(duì)于腦保護(hù)機(jī)制的實(shí)際作用仍存在爭(zhēng)議。

3.3 SGA認(rèn)知功能異常表現(xiàn)

有納入52 882名新生兒的大樣本Meta分析對(duì)早產(chǎn)和足月SGA及對(duì)應(yīng)的AGA進(jìn)行了認(rèn)知功能比較，客觀評(píng)價(jià)了SGA神經(jīng)系統(tǒng)功能和預(yù)后［42］。通過(guò)對(duì)比智商、心商和認(rèn)知發(fā)展商的平均認(rèn)知得分或邊緣智能障礙（borderline intellectual impairment，BII，定義為得分低于平均得分-1 SD的兒童）所占的百分比來(lái)量化SGA和AGA的認(rèn)知結(jié)局結(jié)果［8］。最長(zhǎng)隨訪至12歲時(shí)，SGA個(gè)體神經(jīng)發(fā)育結(jié)果較差，體現(xiàn)在認(rèn)知功能、情感、社交及行為方面［43］。與AGA相比，發(fā)生IUGR且為SGA的足月兒認(rèn)知評(píng)分明顯減低，BII的風(fēng)險(xiǎn)升高［42］；同樣在早期早產(chǎn)兒中，發(fā)現(xiàn)IUGR且為SGA的早產(chǎn)兒BII的可能性增加1.57倍，認(rèn)知得分小于-2 SD的早產(chǎn)兒出現(xiàn)智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)升高2.77倍［42，44］。由此可見(jiàn)IUGR的早產(chǎn)和足月SGA兒童認(rèn)知功能均受到了損傷。在對(duì)比認(rèn)知功能隨年齡增長(zhǎng)的趨勢(shì)時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙隨年齡增長(zhǎng)逐漸明顯［43］，可能由于神經(jīng)功能的分化和發(fā)育程度增加，特定功能域的損傷更易評(píng)估和識(shí)別；也可能是發(fā)育早期的延遲阻礙了后續(xù)功能的發(fā)育，影響了執(zhí)行功能，對(duì)后續(xù)認(rèn)知、注意力、適應(yīng)調(diào)節(jié)等多方面功能產(chǎn)生影響。執(zhí)行功能的發(fā)展與額葉的成熟和功能相關(guān)，IUGR胎兒額葉的相對(duì)體積減少與其執(zhí)行功能的減低相對(duì)應(yīng)。在運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、行為方面，IUGR兒童也有不同程度的損傷［45-46］，以行為功能的損傷更為明顯，評(píng)分下降0.47標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean differences，SMD）［43］。在早產(chǎn)兒中，各神經(jīng)功能域的損傷整體呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，平均額外增加0.2 SMD［43］。且早產(chǎn)兒SGA的認(rèn)知障礙與胎齡相關(guān)，當(dāng)胎齡＜37周時(shí)，胎齡每增加1周SGA的發(fā)育商得分提高2.29分［47］。

3.4 SGA神經(jīng)發(fā)育的危險(xiǎn)因素及干預(yù)

在對(duì)胎齡30～34周的SGA早產(chǎn)兒及對(duì)應(yīng)AGA早產(chǎn)兒進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)早期合并支氣管肺發(fā)育不良的SGA早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育遲緩（Gesell發(fā)育量表，發(fā)育商≤75）發(fā)生率高于AGA［48］。在對(duì)比已出現(xiàn)發(fā)育遲緩（中國(guó)0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表，發(fā)育商≤85）的SGA及發(fā)育商正常的SGA時(shí)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)肌張力異常的男性SGA患兒存在更高的發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)［49］。生后早期進(jìn)行干預(yù)對(duì)于改善SGA的神經(jīng)預(yù)后有幫助，積極進(jìn)行袋鼠式護(hù)理、減少侵入性操作及刺激、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及按摩撫觸并定期隨訪組的患兒在生后18～24月齡時(shí)的頭圍、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)均高于未干預(yù)組［50］。

4 結(jié)語(yǔ)

SGA是新生兒的常見(jiàn)問(wèn)題，多因IUGR導(dǎo)致。IUGR對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能造成了很大的影響，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常在宮內(nèi)即開(kāi)始發(fā)生，雖然胎兒進(jìn)行了腦血流再分布，但其保護(hù)的效果不明確。早產(chǎn)及足月的SGA平均認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及行為評(píng)分均較AGA減低，且發(fā)生智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)升高，早產(chǎn)SGA神經(jīng)功能損傷程度比足月SGA更嚴(yán)重。男童、肌張力異常、早期合并支氣管肺發(fā)育不良等因素可能提示SGA的不良神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，早期干預(yù)有利于神經(jīng)系統(tǒng)功能的改善。