何璐 綜述 胡秀芬 審校

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，湖北武漢 430030）

幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是一種以橫紋肌及皮膚為主的急性或慢性非化膿性炎癥。每年發(fā)病率約為3.2/100萬，以4～14歲兒童為主，男女比例約為1∶2［1］，近端肌肉無力和典型的皮疹為臨床上的突出表現(xiàn)，亦可累及肺、胃腸道和心臟等臟器，可合并腫瘤，給患兒的身心造成重大威脅［1-2］。目前JDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍沿用1975年Bohan和Peter的版本［2］。2015年，Betteridge等［3］提出將肌炎特異性抗體（myositisspecific autoantibodies，MSA）作為肌炎診斷的重要指標(biāo)。2017年，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布了成人和青少年特發(fā)性炎癥性肌病新的分類標(biāo)準(zhǔn)［4］，標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)了以后的更新應(yīng)包括除抗Jo-1抗體外新的MSA在特發(fā)性炎癥性肌病診斷和分類中扮演的角色。

不同類型的MSA與一些特定的臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性。肌炎癥狀、肌酶高低、病理活檢評(píng)分、皮損位置及嚴(yán)重程度、并發(fā)癥等在不同的MSA亞型中呈現(xiàn)一定規(guī)律性，從而不同的MSA亞型在臨床診療、隨訪中應(yīng)有不同的側(cè)重點(diǎn)。本文將目前發(fā)現(xiàn)的JDM的主要MSA的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在指導(dǎo)兒科醫(yī)生根據(jù)MSA亞型，對(duì)JDM患兒作出合理的治療干預(yù)，并為其隨訪管理提供參考依據(jù)，以提高患兒的生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間。

1 JDM的發(fā)病機(jī)制及MSA的產(chǎn)生

JDM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)同是多種環(huán)境因素介導(dǎo)下，遺傳易感人群出現(xiàn)的一種自身免疫病，本質(zhì)可能為一種血管炎。JDM患兒肌肉活檢示肌束膜血管周圍圍繞著大量的CD4+T細(xì)胞和吞噬細(xì)胞、B細(xì)胞［5］。主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子抗原刺激CD4+T細(xì)胞活化，間接驗(yàn)證了JDM與某些人類白細(xì)胞抗原II類基因的聯(lián)系，同時(shí)支持了CD4+T細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的驅(qū)動(dòng)作用［6-7］。CD4+CD28-是一種直接浸潤肌肉T細(xì)胞，可分泌大量的炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性分子，例如穿孔素和顆粒酶B，對(duì)肌細(xì)胞造成直接損傷，且由于活躍度低，對(duì)促細(xì)胞凋亡藥物及免疫抑制劑不敏感［7］。調(diào)節(jié)T細(xì)胞的減少或功能缺失導(dǎo)致包括輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）在內(nèi)的促炎T細(xì)胞增多，使整個(gè)T細(xì)胞功能轉(zhuǎn)為促炎狀態(tài)，Th17細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17進(jìn)一步觸發(fā)Th1細(xì)胞因子釋放IL-2、IL-1、IL-6、IL-15，誘導(dǎo)肌肉纖維上MHCⅠ類分子表達(dá)增加，從而使殺傷性T細(xì)胞發(fā)揮作用［5-6］。

補(bǔ)體的異常激活，1型干擾素（type I interferons，IFN-I）的異常上調(diào)［8］被證實(shí)在JDM的免疫活化過程中發(fā)揮作用，持續(xù)的IFN反應(yīng)與多種自身免疫性疾?。òㄆぜ⊙祝┯嘘P(guān)，由此活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞可能與自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)［1，9］。幼稚B細(xì)胞通常與Th細(xì)胞相互作用激活，產(chǎn)生具備高親和力的效應(yīng)B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞［10-12］?；颊呓钅ぶ軈^(qū)域的肌纖維中B細(xì)胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）［10］高度表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生自身抗體的關(guān)鍵，BAFF是B細(xì)胞在最后階段分化為漿細(xì)胞從而產(chǎn)生抗體的必要因子。補(bǔ)體的異常激活可能依賴于這些抗體，最終C5-9補(bǔ)體構(gòu)成的膜攻擊復(fù)合體導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡［5］。

2 JDM患者的MSA

在JDM患者中，目前發(fā)現(xiàn)的主要的MSA有5種，分別為抗Mi-2抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ（transcription intermediary factor 1-γ，TIF1-γ）抗體、抗核基質(zhì)蛋白2（nuclear matrix protein 2，NXP2）抗體、抗小泛素樣修飾物激活酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗體。

2.1 抗Mi-2抗體

Mi-2抗原是核小體重構(gòu)去乙酰化復(fù)合體的一部分，針對(duì)Mi-2抗原有2種抗Mi-2抗體，即抗Mi-2α抗體和抗Mi-2β抗體，由Targoff等［13］在1985年首次報(bào)道，JDM兒童其陽性率為4%～10%?？筂i-2抗體與光敏性高度相關(guān)，抗Mi-2抗體陽性患兒多呈現(xiàn)經(jīng)典皮膚表現(xiàn)，如Heliotrope疹、Gottron丘疹、V領(lǐng)征、披肩征等［14］。鈣質(zhì)沉著和潰瘍性血管病變等嚴(yán)重皮膚損害少見［15］。抗Mi-2抗體肌炎表現(xiàn)典型，且抗Mi-2滴度、血清中的肌酸激酶水平和肌肉活檢病理中肌纖維壞死程度之間存在直接正相關(guān)［16］。但從預(yù)后來說，此抗體似乎扮演一種保護(hù)角色，因?yàn)榇藖喰突純号R床治療時(shí)間較其他MSA亞型患兒相比顯著縮短，臨床緩解率高達(dá)75%［17］。良好的預(yù)后目前推測可能與再生肌肉中抗Mi-2抗體高表達(dá)［15］相關(guān)。彌漫性間質(zhì)性肺疾?。╠iffuse interstitial lung disease，DILD）和腫瘤的發(fā)生率在抗Mi-2α陰性但抗Mi-2β陽性患者有升高趨勢［14］，但無更多臨床研究驗(yàn)證其相關(guān)性?？傮w上，抗Mi-2抗體陽性的兒童患者預(yù)后較好。利妥昔單抗治療皮肌炎的臨床數(shù)據(jù)顯示，此抗體組干擾素趨化因子評(píng)分和臨床表現(xiàn)有顯著降低和緩解［18］，利妥昔單抗可成為抗Mi-2陽性患兒的首選治療方案。

2.2 抗TIF1-γ抗體

TIF1是一種腫瘤支持蛋白，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤，TIF1蛋白3個(gè)亞基（α、β和γ）對(duì)應(yīng)了相應(yīng)的自身抗體，抗TIF1-γ是皮肌炎患者中最常見的針對(duì)性抗體［19］。JDM兒童其陽性率為18%～35%，是JDM患者中第一常見抗體［1］?？筎IF1-γ抗體皮膚主要病理類型為角質(zhì)層過度生長［15］，皮膚表現(xiàn)包括Gottron丘疹、潰瘍和皮下水腫。V領(lǐng)征、銀屑病樣病變、色素減退伴毛細(xì)血管擴(kuò)張、卵圓形腭斑也較常見［15，20］，病變部位多位于大小關(guān)節(jié)及頰部［21］，總體皮膚表現(xiàn)呈現(xiàn)彌漫性、難治性、慢性化的趨勢，但鈣質(zhì)沉著少見?？筎IF1-γ抗體肌炎癥狀主要為肌無力及脂肪營養(yǎng)不良，部分伴有肌痛，醛縮酶和肌酸激酶水平相對(duì)較低［15，22］，與成人不同，吞咽困難的發(fā)生率在兒童的單中心研究中為0%，與該抗體陰性組相當(dāng)［21］?；颊唧w細(xì)胞中腫瘤TIF1家族基因的發(fā)現(xiàn)，可能可以解釋該亞型患者并發(fā)惡性腫瘤的原因［23］，其患癌風(fēng)險(xiǎn)與年齡顯著相關(guān)，38%～71%的成人患者合并腫瘤［1］?？筎IF1-γ抗體滴度不能反映惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)率，但可以反映疾病活動(dòng)度及監(jiān)測腫瘤療效和復(fù)發(fā)［24］。兒童患者未見合并腫瘤的報(bào)道。其他臨床表現(xiàn)，如雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛、DILD在此亞型中少見［15，20］。此亞型患兒臨床緩解率最低，僅62.5%，復(fù)發(fā)率高達(dá)33.3%［17］。

2.3 抗MDA5抗體

MDA5是一種RNA特異性解旋酶，參與抗病毒免疫應(yīng)答［25］。JDM兒童其陽性率為7%～12%，亞洲人群其陽性率相對(duì)較高［1］。抗MDA5抗體陽性患者的皮膚表現(xiàn)和血管病變密切相關(guān)，有JDM患兒合并嚴(yán)重閉塞性血管壞死的病例報(bào)道［26］?；颊咂つw表現(xiàn)包括潰瘍、手掌丘疹、彌漫性脫發(fā)、伴疼痛的口腔潰瘍、脂膜炎［25，27］。潰瘍常伴穿孔及角化過度的厚殼，指腹或甲周多見；手掌丘疹于指掌或指間關(guān)節(jié)的皺褶處多見，常伴疼痛。有研究表明，兒童患者較成人患者皮膚緩解率高［25］。此亞型患者癥狀最輕，肌酸激酶水平甚至低于MSA陰性組，該抗體在無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）中陽性率高［27］，早期極易漏診。但有研究表明，25%CADM患兒最終發(fā)展為肌肉受累［1，28］。該抗體與抗Jo-1抗體類似，是并發(fā)DILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是快速進(jìn)展性DILD［1，28］?；颊叨酂o呼吸道癥狀及肺部陽性體征，胸部CT表現(xiàn)以小葉間隔增厚、磨玻璃密度改變?yōu)橹鳎匕Y患者容易合并氣胸及縱隔氣腫［29］。一項(xiàng)Mata分析顯示，抗MDA5抗體陽性患兒合并DILD風(fēng)險(xiǎn)是陰性患兒119.29倍［30］，5年生存率低至56%［25］?？筂DA5抗體易發(fā)生關(guān)節(jié)炎及發(fā)熱，可合并巨噬細(xì)胞活化綜合征［27］。此外，1例病例報(bào)告報(bào)道了抗MDA5與心臟Ⅱ級(jí)傳導(dǎo)阻滯的聯(lián)系，擴(kuò)寬了此亞型的臨床表現(xiàn)［31］。霉酚酸酯被發(fā)現(xiàn)可降低前纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)［25］，是DILD患兒在皮質(zhì)類固醇治療基礎(chǔ)上的優(yōu)先選擇，亦有托法替尼成功治療此類患兒的病例報(bào)道［32］，但應(yīng)預(yù)防嚴(yán)重的全身感染。

2.4 抗NXP2抗體

NXP2是一種參與多種功能的核基質(zhì)蛋白，包括調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和RNA代謝［33］。最早是在兒童中發(fā)現(xiàn)，是JDM患者中第二常見抗體，陽性率為20%～25%，發(fā)病的中位年齡為6歲［1，28］。10%患兒確診時(shí)出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著，50%在病程中出現(xiàn)，鈣質(zhì)沉著發(fā)生率與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，即發(fā)病年齡越小，鈣質(zhì)沉著發(fā)生率越高［17］?？筃XP2抗體陽性JDM患兒主要表現(xiàn)為肌肉萎縮，可出現(xiàn)頻繁且嚴(yán)重的肌無力、肌痛及吞咽困難，肌肉活檢顯示為微血管梗死、缺血性肌纖維及毛細(xì)血管丟失［34］。在JDM患兒的隨訪研究中，此亞型患兒在2年間的住院次數(shù)較頻繁，肌肉功能狀態(tài)也較差［15］。其肌病的實(shí)質(zhì)是繼發(fā)于血管病變引起的肌肉缺血，故消化道出血發(fā)生率高，穿孔率高，位置多位于腹膜后的十二指腸，臨床易誤診，病死率較高。Oddis等［35］首次在兒童中描述了腸道血管炎和抗NXP2抗體之間的聯(lián)系。許瑛杰等［36］報(bào)道了4例嚴(yán)重胃腸道受累的JDM患兒，僅有1例在自體干細(xì)胞移植術(shù)后完全緩解，其余3例均因感染、出血、手術(shù)等原因死亡。同抗TIF1-γ抗體類似，抗NXP2抗體成人患者的患癌的風(fēng)險(xiǎn)雖增加了3.68倍［37］，但在兒童患者中未見合并腫瘤的報(bào)道。預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)抗NXP2抗體陽性的JDM患者復(fù)發(fā)率最高，為43%［17］。在吞咽困難和類固醇耐藥的患者中，靜脈注射免疫球蛋白療法已顯示明確有效［38］。

2.5 抗SAE抗體

抗SAE抗體以小泛素樣修飾物1激活酶的A和B亞基為靶點(diǎn)，是最新發(fā)現(xiàn)的MSA，歐洲兒童JDM患者陽性率為6%～8%，亞洲兒童為2%［39］。抗SAE抗體陽性患者皮膚表現(xiàn)多為典型的向陽疹、Gottron征。有持續(xù)性皮膚潰瘍的病例報(bào)道［40］，但兩者關(guān)系尚未明確，在此病例中最終依靠靜脈注射丙種球蛋白成功改善癥狀?？筍AE抗體陽性JDM患者癥狀輕微，隨著疾病的進(jìn)程出現(xiàn)肌無力和肌痛。我國的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者最初的皮疹到肌炎發(fā)作的中位間隔時(shí)間為3.5個(gè)月，且與該抗體陰性組相比，陽性組皮肌炎發(fā)病的平均年齡更高，吞咽困難的發(fā)生頻率更高［41］。Kishi等［42］報(bào)道了第1例抗SAE抗體陽性的JDM患兒合并DILD，此病例為慢性非進(jìn)展性DILD，僅有干咳表現(xiàn)，通過影像學(xué)證實(shí)。我國的研究發(fā)現(xiàn)有個(gè)例患者伴有肺動(dòng)脈高壓，但是卻不能有效地用DILD的嚴(yán)重程度來解釋［41］。發(fā)熱、體重減輕等全身癥狀常見，但這部分人群與惡性腫瘤的關(guān)系尚不清楚。值得注意的是，抗SAE抗體的存在被發(fā)現(xiàn)與羥基氯喹藥物的暴露有關(guān)［43］。

3 結(jié)語

綜上所述，MSA與JDM患兒臨床表現(xiàn)相關(guān)，了解MSA與JDM患兒臨床表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性，對(duì)患兒的治療、預(yù)后判斷及隨訪重點(diǎn)有所幫助。我們?nèi)孕枰嗟呐R床研究去尋找MSA與臨床表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)。但我們面臨的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)不止于此，如相當(dāng)比例的JDM患者仍存在“血清學(xué)空白”，臨床實(shí)驗(yàn)室檢測MSA的敏感性和特異性存在差異，患兒血清中存在雙抗體共存現(xiàn)象時(shí)，其對(duì)應(yīng)臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，這對(duì)于MSA的研究提出了更高的要求。