蔣繼澤 ，倪睿涵，楚蘭

據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告(global burden of disease,GBD)和《中國腦卒中防治報(bào)告2019》顯示[1-2]，隨著社會(huì)人口老齡化進(jìn)程加快和人們生活方式的轉(zhuǎn)變，中國腦卒中發(fā)病率逐年上升，其中約80%以上為缺血性卒中。除高血壓、糖尿病、房顫等疾病危險(xiǎn)因素外[3]，酒精攝入也是與卒中發(fā)病相關(guān)的前十位可控危險(xiǎn)因素之一[4]。

長期以來，酒精攝入量的多少與卒中發(fā)病之間的關(guān)系一直受到研究者們的關(guān)注。全球各地健康指南中建議的飲酒量標(biāo)準(zhǔn)也存在著很大的差異。Kalinowski等[5]的研究比較了37個(gè)國家的飲酒量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，女性飲酒者每日飲酒量從10～42 g不等，男性飲酒者每日飲酒量從10～56 g不等。世界衛(wèi)生組織建議的低風(fēng)險(xiǎn)飲酒標(biāo)準(zhǔn)為男性和女性每天不要超過2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯(一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯=10g純酒精)。美國國家酒精濫用與酒精中毒研究所則定義[6]：輕至中度(適度)的酒精攝入量是女性1杯/d、男性2杯/d(1杯=14 g純酒精，12液盎司的5%酒精含量的普通啤酒，5液盎司的12%酒精含量的葡萄酒，或1.5液盎司的40%酒精含量的蒸餾酒)，女性每日飲酒超過3杯、男性超過4杯即為大量飲酒。在《中國居民膳食指南2016》中，對(duì)飲酒量沒有進(jìn)行具體的定義，僅建議[7]男性不超過25g/d，女性不超過15g/d。而《中國腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2019》中建議：男性不超過25g/d，女性不超過12.5g/d[8]。目前在飲酒標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)識(shí)上存在的顯著差異，可能反映了現(xiàn)有研究對(duì)可能有益的最低飲酒量與疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系研究的模糊性以及對(duì)飲酒后果的不確定性。

既往多個(gè)研究認(rèn)為，大量飲酒與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，而輕-中度飲酒可能通過一定的血管保護(hù)作用降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而亦有研究者認(rèn)為，飲酒作為一種不良生活方式，無論量的多少都對(duì)腦卒中的發(fā)生有著不利影響。這種有關(guān)輕-中度飲酒與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的爭議一直都存在，本文將對(duì)二者關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述，通過對(duì)比相關(guān)結(jié)論和研究方法，找出存在差異的可能原因，旨在為今后相關(guān)研究的開展提供更為清晰的思路。

1 飲酒與卒中的關(guān)系

在一項(xiàng)關(guān)于中國男性人群的前瞻性隊(duì)列研究中，與少量飲酒者相比，大量飲酒者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將增加22%[9]。另外一項(xiàng)納入35個(gè)觀察性研究的Meta分析顯示，與輕-中度飲酒者相比，每日酒精攝入量大于60g的人群，卒中風(fēng)險(xiǎn)將增加64%[10]。Larsson等[11]認(rèn)為，重度飲酒與所有類型卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且與出血性卒中的關(guān)聯(lián)比缺血性卒中更強(qiáng)。在大量飲酒(或酗酒)與卒中的關(guān)系上，所有的研究都具有較為統(tǒng)一的結(jié)論：大量飲酒是卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素，幾乎呈線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。其潛在的機(jī)制可能與過多酒精攝入后，引起血壓變異性增加有關(guān)[12]，血壓增高的原因與飲酒后血漿皮質(zhì)醇，腎素血管加壓素水平的升高及腎上腺素神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)有關(guān)。并導(dǎo)致高凝狀態(tài)、減少腦血流量以及增加心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[8]，這也可能是酗酒人群更容易發(fā)生出血性卒中的原因之一。

而在輕-中度飲酒與卒中的關(guān)系上，有研究認(rèn)為前者可能是后者的保護(hù)性因素。一項(xiàng)針對(duì)21 860名男性的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，輕-中度飲酒與男性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，即每周飲酒1次的男性發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性卒中或出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)最低[13]。另一份針對(duì)85 000名基線時(shí)沒有心血管疾病史的女性的研究中，適度飲酒與該飲酒范圍內(nèi)的卒中風(fēng)險(xiǎn)升高沒有關(guān)系，低至中度飲酒與總卒中風(fēng)險(xiǎn)略有降低有關(guān)[14]。在這些研究中，缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與飲酒量之間呈“J”形風(fēng)險(xiǎn)曲線，適量飲酒可降低缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究者認(rèn)為，適度飲酒更有利于改善人體的脂質(zhì)構(gòu)成，顯著升高血液中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL)水平[15]。此外有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示[16]，與不飲酒相比，適度飲酒能顯著增加循環(huán)中總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素的水平。脂聯(lián)素是一種來源于脂肪組織的激素，能夠增加胰島素敏感性和葡萄糖代謝。同時(shí)，適度飲酒可以降低血小板聚集性和纖維蛋白原濃度，減少血栓形成，從而降低缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。這可能與低劑量的乙醇可以增加線粒體ALDH2的活性有關(guān)，有研究認(rèn)為，大腦內(nèi)ALDH2被激活或者過表達(dá)對(duì)缺血性腦卒中有保護(hù)作用。

但是，世界衛(wèi)生組織的比較風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，酒精是全球疾病負(fù)擔(dān)的五個(gè)最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[17]。GBD研究也顯示，飲酒對(duì)全因死亡或心血管疾病結(jié)局并沒有保護(hù)作用，最安全的飲酒水平是不飲酒[1]。酒精真的是腦卒中發(fā)病的保護(hù)性因素嗎？很難相信每周只喝一杯(少量)酒會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生可衡量的有益影響，盡管研究者們對(duì)于“適度飲酒可能對(duì)腦卒中的發(fā)生有保護(hù)作用”這種結(jié)論的用詞相當(dāng)謹(jǐn)慎，但公眾卻很容易將這種結(jié)論看作是“關(guān)于飲酒有益健康”的例子或文獻(xiàn)支持。

基于此，部分研究者對(duì)研究策略進(jìn)行了優(yōu)化和規(guī)范，得出的研究結(jié)論否定了輕-中度飲酒對(duì)腦卒中的保護(hù)性作用。一項(xiàng)針對(duì)美國中年人群的隊(duì)列分析的研究表明，輕-中度飲酒并不會(huì)明顯降低缺血性或出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[18]。牛津大學(xué)與中國的合作研究中顯示，在對(duì)中國10個(gè)地區(qū)近51萬人進(jìn)行的約10年的隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，并無證據(jù)顯示適量飲酒對(duì)缺血性腦卒中、腦出血或所有腦卒中類型有任何保護(hù)作用。適度飲酒對(duì)腦卒中的保護(hù)作用大部分是非因果性的，隨著飲酒量的增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也是逐漸遞增的[19]。另一項(xiàng)對(duì)19個(gè)高收入國家83個(gè)前瞻性研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，飲酒量與各類型的腦卒中危險(xiǎn)大致呈線性關(guān)系，每周飲酒100 g以上，發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加14%，這表明只要飲酒就會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[20]。而酒精在腦小血管疾病生物學(xué)中的作用，尤其是酒精對(duì)深部腦小血管的動(dòng)脈硬化過程的影響，甚至比對(duì)腦淀粉樣血管病相關(guān)疾病的影響更為顯著[21]。因此《中國腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2019》中盡管對(duì)每日飲酒量提出了建議值，但其更強(qiáng)調(diào)“目前尚無充分證據(jù)表明少量飲酒可以預(yù)防腦血管病”[8]。

2 飲酒與卒中關(guān)系研究中存在的問題及改進(jìn)策略

不同流行病學(xué)研究結(jié)果對(duì)于輕-中度飲酒與卒中關(guān)系的結(jié)論為何如此不一致？這可能是由于在多數(shù)研究飲酒與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究中，對(duì)飲酒人群的定義、飲酒模式的記錄、最大飲酒量采集、飲酒量標(biāo)準(zhǔn)化換算、飲酒量分組、對(duì)照人群的選定等方面存在諸多問題[11]。同時(shí)，部分研究存在樣本量小、混雜因素控制不足等問題，導(dǎo)致通過研究所得出的結(jié)論的準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑。盡管有研究為了減少混雜因素的影響，采用了如孟德爾隨機(jī)化、匯集隊(duì)列研究和多變量調(diào)整薈萃分析等方法，但想要更好地明確飲酒與卒中二者之間的關(guān)系，增強(qiáng)不同研究間的可對(duì)比性，應(yīng)當(dāng)更加注意對(duì)研究中重要變量的統(tǒng)一規(guī)范和記錄。針對(duì)這些情況，研究者們也提出了諸多的改進(jìn)策略，以下是其相關(guān)的研究進(jìn)展。

2.1 規(guī)范飲酒行為的定義

既往對(duì)于飲酒行為的定義多樣而不統(tǒng)一，常見的以過去1個(gè)月、過去6個(gè)月是否飲酒來定義飲酒行為。目前，美國青少年健康危險(xiǎn)行為監(jiān)測(cè)(YRBS)對(duì)飲酒行為的定義被廣泛接受和推薦[22]，它主要從時(shí)間范圍上進(jìn)行劃分：既往任何時(shí)間飲酒≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯為曾飲酒，目前1個(gè)月內(nèi)飲酒≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯為現(xiàn)飲酒。

2.2 準(zhǔn)確記錄飲酒模式

飲酒模式是指人們?cè)谀骋欢螘r(shí)間內(nèi)習(xí)慣的一種飲酒方式，包含了酒的種類、飲酒量、飲酒頻率、飲酒速度、飲酒的形式以及飲酒時(shí)伴隨的進(jìn)食情況[23]。在既往研究中，只有很少的研究會(huì)詳細(xì)記錄受訪者的飲酒模式。目前國內(nèi)的研究仍然僅集中于飲酒量和飲酒種類在人群中的分布現(xiàn)狀調(diào)查，其研究樣本量較小，主要以橫斷面現(xiàn)狀調(diào)查、回顧性研究為主。因此，研究中還需要關(guān)注飲酒者是否已經(jīng)調(diào)整為相對(duì)健康的飲酒模式、是否存在多種不同飲酒模式，以及這些模式在合并多種疾病的患者中可能存在的酒精-疾病交互作用。

2.3 對(duì)酒精消耗量標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一

現(xiàn)存的大量研究中對(duì)酒精消耗量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，難以將不同的研究進(jìn)行橫向比較和評(píng)估酒精的作用。目前酒精消耗量以g/d或標(biāo)準(zhǔn)杯表示。不同國家對(duì)于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯中純酒精含量數(shù)值界定存在很大差異，從8～23.5 g不等[24]。為了對(duì)飲酒量進(jìn)一步地規(guī)范和統(tǒng)一，WHO在2000年發(fā)布的《監(jiān)控酒精攝入及相關(guān)疾病危害的指南》中將10 g純酒精作為標(biāo)準(zhǔn)杯的參考值[23]，研究亦可根據(jù)實(shí)際納入的飲酒情況進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)杯換算，使其橫向可比性增強(qiáng)。

2.4 記錄中年時(shí)期的飲酒量

有研究認(rèn)為，與老年時(shí)期的酒精攝入量相比，中年時(shí)期的酒精攝入量更能反映人們終身的飲酒習(xí)慣。隨著年齡的增長，其飲酒量較中年時(shí)期可能會(huì)有所下降。在老年人群中，飲酒與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系更容易受到老年期多種疾病的影響[25]。所以，老年時(shí)期的飲酒量可能并不能真實(shí)反映出疾病風(fēng)險(xiǎn)中最關(guān)鍵的“暴露窗”，患者告知的飲酒量并不一定是其最大的飲酒量。如果錯(cuò)報(bào)，這部分大量飲酒的人群可能被劃入輕度或中度飲酒者當(dāng)中，從而造成酒精攝入量分組的錯(cuò)誤[26]。因此，在研究中需要額外注意受訪者酒精攝入量的變化曲線。

2.5 對(duì)照組人群的選定

另一個(gè)值得注意的是，研究中需要認(rèn)真區(qū)分“不飲酒者”和“從不飲酒者”，前者可能包含了因疾病和癥狀而戒酒的“病態(tài)戒酒者”，如果將因疾病而不飲酒的患者與輕度飲酒者進(jìn)行比較，自然會(huì)高估飲酒對(duì)健康的好處，得出輕度飲酒有益的結(jié)論[27]。所以，在研究中不應(yīng)該籠統(tǒng)地將人群分為飲酒者和不飲酒者，而應(yīng)當(dāng)注意不飲酒者中的“從不飲酒者/偶飲酒者”和“戒酒者”。

2.6 其他不良生活方式的交互影響

在吸煙、不健康飲食、缺乏體力活動(dòng)等不良生活方式中，每個(gè)危險(xiǎn)因素在危險(xiǎn)程度上可能會(huì)受到地域差異的影響，但大多數(shù)與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系在總體方向上是相似的[28]。因此，生活方式作為卒中預(yù)防的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，其對(duì)卒中發(fā)生的重要性越來越受到研究者們的重視。更為健康的生活方式包括減輕體重、低風(fēng)險(xiǎn)飲食、定期體育活動(dòng)、戒煙和限制飲酒等。在不同飲酒人群中，部分有著更為健康生活方式的人群可能合并較少的基礎(chǔ)疾病，這些都有可能最終影響研究結(jié)果，但這些健康的生活方式卻很少被研究者們關(guān)注[29]。目前的研究中由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量少，各個(gè)危險(xiǎn)因素之間存在著交互作用。因此在未來的研究中，更多地、更為詳盡地記錄生活方式，并且對(duì)各個(gè)因素之間可能存在的交互作用進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，才可能得出更接近于事實(shí)的結(jié)論。

3 總結(jié)和展望

對(duì)于輕-中度飲酒和腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究中，仍然有許多尚未明確的地方。未來的研究或許可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行深入：①更多地考察種族、民族和性別之間的差異、研究遺傳因素的影響，對(duì)卒中亞組進(jìn)行分組研究，進(jìn)一步探索有益和有害的飲酒模式，包括了解酒精飲料間的差異、酒精-藥物的相互作用影響等，并根據(jù)個(gè)人的特點(diǎn)，建立個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)/收益方程進(jìn)行個(gè)體化的生活方式調(diào)整建議；②盡量減少酒精劑量的測(cè)量誤差，避免酒精攝入量漏報(bào)，可以考慮使用基于代謝分析的新方法來估計(jì)酒精消費(fèi)量，以便更好地評(píng)估劑量依賴-反應(yīng)關(guān)系；③考慮加入更為豐富的協(xié)變量數(shù)據(jù)，允許調(diào)整生活方式因素，如吸煙和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等；④腦小血管病近年來已成為一個(gè)新興研究熱點(diǎn)。隨著對(duì)腦小血管病研究的深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了更多的腦小血管病亞型，而腦微出血的發(fā)現(xiàn)則推進(jìn)了對(duì)腦微循環(huán)以及腦小血管的損傷機(jī)制的研究。酒精在腦小血管層面的損傷作用，以及與高血壓等危險(xiǎn)因素間的交互作用對(duì)此類型疾病的影響是未來值得研究的方向。