馬麗亞，張大偉，蔡園園，張朱青，潘揚(yáng)

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 3.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

流產(chǎn)主要是指妊娠未達(dá)到28周，胚胎或胎兒尚未具有生存能力的妊娠終止。其病因較為復(fù)雜，除胚胎因素、內(nèi)分泌因素、父親因素等外，仍有50%～60%不明原因。研究認(rèn)為，不明原因中免疫因素占主導(dǎo)地位[1]。正常情況下，免疫系統(tǒng)能識(shí)別機(jī)體并排除抗原性異物，從而維持機(jī)體的穩(wěn)定和生理平衡。但當(dāng)感染、手術(shù)等導(dǎo)致免疫細(xì)胞的失調(diào)或障礙時(shí)，將會(huì)引起免疫屏障破壞，產(chǎn)生異常抗原，或?qū)ψ陨斫M織產(chǎn)生過度免疫答應(yīng)，就會(huì)引起免疫性流產(chǎn)[2-4]。目前西醫(yī)主要的治療方法是應(yīng)用抗凝血藥物[5-6]、免疫抑制劑[7-8]、主動(dòng)免疫治療[9-10]及心理治療等[11]。然而，免疫性流產(chǎn)是臨床上難治性疾病，單用免疫抑制劑等難以奏效，同時(shí)易產(chǎn)生干擾生殖功能的副作用[12]。中醫(yī)藥治療本病有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，本文將對(duì)中醫(yī)藥關(guān)于免疫性流產(chǎn)的研究進(jìn)展加以總結(jié)概述。

1 病名

免疫因素所致的流產(chǎn)歸屬于中醫(yī)“滑胎”“胎漏”“胎動(dòng)不安”等范疇。王叔和《脈經(jīng)》曰：“脈緊者，必胎漏”，首次提出胎漏的病名[13]。胎動(dòng)不安首次被明確提出的是《諸病源候論》，書中指出胎動(dòng)不安的不良后果可導(dǎo)致墮胎。《圣濟(jì)總錄》曰：“妊娠將理失宜，經(jīng)血時(shí)下，謂之漏胎”，故胎漏又稱“漏胎”[14]。《濟(jì)陰綱目》記載：“胎動(dòng)、胎漏皆下血，而胎動(dòng)有腹痛，胎漏無腹痛為異爾”，明確指出胎動(dòng)不安與胎漏的不同[15]?！盎ァ笔家娪凇吨T病源候論》，書中云：“妊娠數(shù)墮胎候：血?dú)馓摀p者，子臟為冷風(fēng)所局，則氣血不足，故不能養(yǎng)胎，所以致胎數(shù)墮”[16]。

2 病因病機(jī)

2.1 因虛致病論清代傅山《傅青主女科·女科之下卷》中言：“脾腎虧損，則帶脈無力，胞胎即無以勝任矣”[17]；《女科經(jīng)綸》曰：“女子腎藏系于胎，是母之真氣，子之所賴，若腎氣虧損，便不能固攝胎元”[18]。朱丹溪《格致余論·胎自墮論》：“血?dú)馓摀p，不足榮養(yǎng)，其胎自墮”[19]。由此可見，脾腎不足、氣血虛弱，沖任匱乏，胎元不固是導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生的不可或缺因素。蔡小蓀[20]認(rèn)為，本病在臨床主以脾腎虧虛為多。分別從母體和胎元量方面論述，其中母體方面的原因主要為素體腎氣不足，或房事不節(jié)傷及腎精，致沖任不固，胎失所系；或素體脾胃虛弱，氣血生化乏源，不能養(yǎng)胎、固胎。胎元方面則主要為胎氣不堅(jiān)，胎元不固。羅元愷崇尚張景岳“命門水火”學(xué)說，強(qiáng)調(diào)腎與命門對(duì)胎孕的重要性，認(rèn)為安胎首要原則重在補(bǔ)腎以固胎元，以固攝之法，制動(dòng)以靜，以恢復(fù)其封藏之功；同時(shí)還需兼顧后天脾胃，腎脾同治，創(chuàng)制了補(bǔ)腎健脾安胎的“滋腎育胎丸”[21-22]。柴嵩巖[23]提倡，治療本病應(yīng)以補(bǔ)腎養(yǎng)血，固沖安胎為主。羅志娟[24]在臨床上治療本病注重孕前健脾補(bǔ)腎、活血調(diào)理沖任的同時(shí)，不忘孕后補(bǔ)腎健脾安胎，以防再次流產(chǎn)。

2.2 血熱致病論《景岳全書·婦人規(guī)》云：“凡胎熱者，血易動(dòng)，血?jiǎng)诱?，胎不安”[25]；朱丹溪《格致余論》曰：“戴勞怒傷情，內(nèi)火便動(dòng)，亦能墮胎。推其原本，皆因于熱”[19]?！杜平?jīng)綸》曰：“或勞怒傷情，內(nèi)火便動(dòng)，亦能墮胎”[18]。古代醫(yī)家認(rèn)為，血熱與流產(chǎn)的發(fā)生有重要關(guān)系。龐清治[26]認(rèn)為，胎前易生熱，“熱”在妊娠病的發(fā)病過程中起重要作用；妊娠必氣滯，氣滯則血阻、濕郁；胎前之虛，主要責(zé)之脾、胃、腎、肝。高悅[27]認(rèn)為，本病發(fā)生在于外有火邪侵襲，內(nèi)有腎陰不足，相火偏旺，治以“養(yǎng)陰清熱，止血安胎”為大法，使陰水足則火滅，火滅則血海靜，胎元得固。

2.3 血瘀致病論漢代張仲景在《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》中曰：“婦人素有癥病，經(jīng)斷未及三月，漏下不止，胎動(dòng)在臍上者，為癥痼害”[28]?！陡登嘀髋啤吩疲骸叭褘D有跌仆閃挫，遂致小產(chǎn)，血流紫塊，昏暈欲絕者。人皆曰瘀血作祟也，誰知是血室損傷乎！夫血室與胞胎相連，如唇齒之相依。胞胎有傷，則血室亦損，唇亡齒寒，理有必然也”[29]?！夺t(yī)林改錯(cuò)·少腹逐瘀湯》曰：“子宮內(nèi)現(xiàn)有瘀血占其地……今又懷胎至兩個(gè)月前后，將服此方三五付，或七八付，將子宮瘀血化凈……斷不至小產(chǎn)”[30]。古代醫(yī)家認(rèn)為，血瘀與流產(chǎn)的發(fā)生亦密不可分。海派朱氏婦科胡國(guó)華教授總結(jié)“通、澀、清、養(yǎng)”為安胎之機(jī)變，應(yīng)用祛瘀止血、收斂止血、涼血止血、補(bǔ)虛止血以安胎[31]。陸啟濱[32]認(rèn)為，本病的基本病機(jī)為腎虛血瘀，其中腎虛為本血瘀為標(biāo)，治療上強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎健脾以調(diào)節(jié)免疫功能，同時(shí)用活血化瘀防治血栓高凝狀態(tài)。

終上所述，中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生主要由氣血虛弱、腎虛、血瘀、脾虛、陰虛血熱等多種因素相互作用，“沖任損傷、胎元不固”為其基本病機(jī)，最終導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。

3 辨證論治

3.1 歷代中醫(yī)對(duì)本病治療的認(rèn)識(shí)歷代醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不同，創(chuàng)制了許多驗(yàn)之有效的方藥。張仲景在《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》中提出：“婦人妊娠，宜當(dāng)服當(dāng)歸散主之”，“妊娠養(yǎng)胎，白術(shù)散主之”，用“桂枝茯苓丸”治療“癥病”所致的“胎漏”[33]。陳素庵在《陳素庵婦科補(bǔ)解·安胎門卷之二》[34]提出的胎火論，豐富了清熱涼血安胎之法。朱丹溪《丹溪心法·金匱當(dāng)歸散論》[25]提出了黃芩、白術(shù)為安胎圣藥，對(duì)后世影響深遠(yuǎn)。張景岳《婦人規(guī)》[35]詳細(xì)提出了“腹痛、下血、下墜、腰酸”為胎動(dòng)不安的四大癥狀等，并強(qiáng)調(diào)安胎首先辨別胚胎的存活，完善了“治病與安胎并舉”與“下胎”兩大治則，其中“胎元飲”和“泰山磐石散”至今臨床上仍廣泛應(yīng)用。薛己則倡導(dǎo)“審因論治”，提出了六君子湯、紫蘇飲等治法。王肯堂在《女科證治準(zhǔn)繩·卷之四》填補(bǔ)了胎動(dòng)不安的急癥治療[36]。傅山《傅青主女科》詳細(xì)論述了安胎七法[37]。中西醫(yī)結(jié)合學(xué)派醫(yī)家張錫純，認(rèn)為“男生女育，皆賴腎臟作強(qiáng)”“腎旺自能蔭胎”，在其所著的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載了補(bǔ)腎安胎的名方“壽胎丸”[38]。

3.2 現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)本病的辨證論治現(xiàn)代中醫(yī)名家在前人的經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)上加以總結(jié)，更深一步的了解和認(rèn)識(shí)本病的發(fā)生機(jī)理，創(chuàng)立自己獨(dú)特的治療思路。

蔡小蓀[20]治療免疫性流產(chǎn)，腎虛者多選用川續(xù)斷、杜仲、桑寄生等以補(bǔ)腎固胎；脾虛者偏氣血虧虛者多選用炒白術(shù)、茯苓、生地黃炭、炒當(dāng)歸、阿膠、白芍、砂仁等益氣養(yǎng)血，以固胎元。羅頌平[39]將絨毛膜下水腫與血瘀理論結(jié)合，配合活血化瘀類藥物，如養(yǎng)血活血藥物丹參、雞血藤，活血止血類三七、蒲黃等，同時(shí)利用彩超等現(xiàn)代輔助檢查加以檢測(cè)，豐富了對(duì)該病的治療。海派婦科駱氏[31]常以“黃芪、白術(shù)、杜仲、菟絲子、桑寄生、南瓜蒂”為基本方治療本病，偏氣血虛弱者加黨參、白芍、首烏；偏血熱者加黃芩、生地黃、旱蓮草等。從免疫角度看，駱氏認(rèn)為一切變態(tài)、過敏反應(yīng)，多與腎陰、肝陰密切相關(guān)。對(duì)于免疫性流產(chǎn)肝腎陰虛火旺為主的患者，多選用生地黃、女貞子、枸杞子、黃精等為主的滋養(yǎng)肝腎抑抗湯來抑制免疫亢進(jìn)；對(duì)于濕熱蘊(yùn)遏、瘀血阻滯的患者，多選用以當(dāng)歸、黃柏、黃芩、馬鞭草等為主的利濕化瘀抑抗湯進(jìn)行免疫雙向調(diào)節(jié)；對(duì)于脾腎陽虛為主的患者，多選用以黃芪、淫羊藿、菟絲子為主的溫養(yǎng)脾腎消抗湯調(diào)節(jié)免疫功能。國(guó)醫(yī)大師夏桂成[40]創(chuàng)制了“健脾補(bǔ)腎以固胎動(dòng)、補(bǔ)腎寧心以治胎動(dòng)、滋陰清熱以治胎動(dòng)、健脾益氣以安胎動(dòng)、養(yǎng)血化瘀以理胎動(dòng)”的安胎五法。柴嵩巖[41]治療本病以山藥、菟絲子、蓮須、側(cè)柏炭、藕節(jié)、山藥等為主方，同時(shí)根據(jù)臨床癥狀給予加減，氣虛者加北沙參；大便干加瓜蔞。龐清治[42]以“龐氏安胎湯”為基本方治療本病，其中伴有陰道出血者加藕節(jié)、旱蓮草；腰酸甚者加杜仲、桑寄生；小腹墜痛者加柴胡、升麻；煩躁者加黑梔子、柴胡等。

4 現(xiàn)代研究

4.1 臨床研究目前，我國(guó)很多孕婦對(duì)服用西藥有抵觸心理，中醫(yī)藥治療是一種有效且易廣泛被接受的療法，能夠達(dá)到降低妊娠并發(fā)癥發(fā)生率，改善妊娠結(jié)局的目的，值得探索。

研究表明，中醫(yī)的血瘀證候與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中流產(chǎn)患者血栓前狀態(tài)及抗心磷脂抗體陽性密切相關(guān)。劉紅艷[43]對(duì)30例腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者給予補(bǔ)腎化瘀顆粒聯(lián)合小劑量拜耳阿司匹林治療3個(gè)月經(jīng)周期，發(fā)現(xiàn)患者的抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率及妊娠后成功保胎率均顯著改善。劉毅[44]對(duì)78例免疫性流產(chǎn)患者隨機(jī)分為兩組，治療組給予中藥方保胎治療，治療后患者的抗體清除有效率達(dá)71.79%，有效率達(dá)87.18%，顯著優(yōu)于對(duì)照組。錢正宇等[45]通過檢測(cè)24例健康早孕婦女和37例先兆流產(chǎn)孕婦外周血中Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg細(xì)胞比例的升高及兩者比例失衡，可能參與先兆流產(chǎn)的發(fā)生。楊承慧[46]以中藥補(bǔ)腎活血清熱方酌情加減，治療抗心磷脂抗體陽性先兆流產(chǎn)患者26例。結(jié)果：服藥后有效24例，無效2例，有效率為92.3%，說明中藥補(bǔ)腎活血清熱法治療抗心磷脂抗體陽性先兆流產(chǎn)療效明顯?？讜詡サ萚47]對(duì)380例抗心磷脂抗體陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者給予參芪歸芍湯治療30～45 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者抗心磷脂抗體全部轉(zhuǎn)陰，治愈率達(dá)100%。顧英[48]運(yùn)用中藥安子合劑治療31例抗心磷脂抗體陽性致免疫性流產(chǎn)患者，21 d后，患者ACA轉(zhuǎn)陰率達(dá)87.10%，有效率為96.77%，效果優(yōu)于對(duì)照組。劉紅艷等[49]將60例門診血清檢測(cè)抗子宮內(nèi)膜抗體陽性患者給予通瘀方治療三個(gè)療程，結(jié)果顯示，觀察組有效率為91.7%，顯著高于對(duì)照組61.8%，且觀察組的妊娠率為75%，顯著高于對(duì)照組50.9%。韓延華等[50]采用消炎靈I號(hào)治療50例免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，治療1個(gè)療程、2個(gè)療程后總體轉(zhuǎn)陰率分別達(dá)到80%、96%，停藥半年內(nèi)成功妊娠率達(dá)到84%。

4.2 實(shí)驗(yàn)研究近年來中醫(yī)學(xué)越來越重視中藥對(duì)流產(chǎn)的作用機(jī)制，采用不同組方劑量觀察最佳的作用效果，得出最科學(xué)的組方用藥，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

周志愉等[51]觀察南瓜蒂對(duì)先兆流產(chǎn)小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平的影響及其保胎作用，結(jié)果顯示，與模型組比較，南瓜蒂治療組，小鼠子宮重量指數(shù)、著床率顯著升高。流產(chǎn)率則顯著下降，同時(shí)其外周血中β-HCG、P及CD25+FoxP3+T水平明顯升高，而IL-2表達(dá)則明顯下降。說明南瓜蒂具有一定保胎、預(yù)防流產(chǎn)之功效。丁超[52]應(yīng)用安子合劑治療ACA陽性先兆流產(chǎn)小鼠。結(jié)果顯示，安子合劑低劑量組能明顯降低抗β2-GP抗體濃度和ACA滴度，且效果優(yōu)于安子合劑中劑量組、高劑量組以及阿司匹林組。馬麗亞等[53]建立先兆流產(chǎn)大鼠模型，并給予龐氏安胎湯治療12天，結(jié)果顯示，龐氏安胎湯能明顯降低血清TNF-α水平，升高血清IL-4、IL-6、IL-10水平，使Th1/Th2值向Th2偏移從而達(dá)到保胎的目的。梁程程等[54]運(yùn)用壽胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)大鼠60只，結(jié)果顯示，壽胎丸可能通過上調(diào)脫膜組織中的AQP1、AQP2、AQP3、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8、AQP9、AQP10、AQP11，下調(diào)AQP0的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)母胎界面水液平衡來維持妊娠。申劍等[55]應(yīng)用泰山磐石散治療流產(chǎn)大鼠發(fā)現(xiàn)，泰山磐石散加味能上調(diào)Th2細(xì)胞因子，并抑制Th1細(xì)胞因子，使Th1/Th2傾斜達(dá)到降低排異反應(yīng)。李婭等[56]用縮宮素和針灸三陰交、合谷的方法建立先兆流產(chǎn)大鼠模型，并給予安胎湯治療12天，結(jié)果顯示，安胎湯能提高大鼠CD4+CD25+Foxp3+Treg的細(xì)胞數(shù)，以達(dá)到保胎目的。

5 小結(jié)與思考

目前，免疫性流產(chǎn)的診斷診治標(biāo)準(zhǔn)尚未有權(quán)威性指南或共識(shí)，臨床中不免存在誤診、漏診及過度治療的問題。中醫(yī)藥是我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)中的重要組成部分，對(duì)流產(chǎn)的多種免疫因素都有一定的調(diào)節(jié)作用?？v觀大部分臨床及實(shí)驗(yàn)研究，可發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的有關(guān)中藥藥理機(jī)制的研究大多處于未完全明確的狀態(tài)，中藥藥對(duì)及方劑重復(fù)性較差[57]，何時(shí)以及如何正確干預(yù)治療免疫性流產(chǎn)，仍舊值得探索。同時(shí)，如何將中藥與現(xiàn)代信息化相結(jié)合，促進(jìn)中醫(yī)藥信息化發(fā)展，還面臨非常大的挑戰(zhàn)。而且目前的研究設(shè)計(jì)所運(yùn)用到的研究方法、思維方式相對(duì)簡(jiǎn)單且多為同行專家評(píng)價(jià)，具有較大的主觀性。樣本量偏少，缺乏大數(shù)據(jù)研究仍然普遍存在于臨床研究中，如何加強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)研究，逐步規(guī)范診療方案，提高臨床研究水平，是今后研究中應(yīng)當(dāng)注意的重點(diǎn)。