楊先遠(yuǎn) 綜述，王紅勝 審校

中山大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510006

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及全身的慢性自身免疫疾病，可對多器官造成損害。SLE 的確切病因尚不明確，目前的主流理論是人體免疫系統(tǒng)被異常激活，導(dǎo)致由自身抗原介導(dǎo)的T、B 淋巴細(xì)胞過度活化，進(jìn)而攻擊自身組織，全身各系統(tǒng)均可受累。傳統(tǒng)的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素類和環(huán)孢素等免疫抑制劑，該療法雖然對多數(shù)患者效果良好，但長期應(yīng)用這些藥物會對人體產(chǎn)生較大的毒副作用［1-2］。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，人們對SLE 發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的認(rèn)識逐漸深入，發(fā)現(xiàn)了許多與SLE 發(fā)生發(fā)展相關(guān)的靶點(diǎn)分子，包括B 淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）、B 淋巴細(xì)胞表面的CD20 受體和 CD22 受體、T 淋巴細(xì)胞表面的 CD80 受體和 CD86 受體、干擾素 α（interferon α，IFNα）及其受體、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-12、IL-23、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）［2-3］，其中一些相應(yīng)單克隆抗體正處于臨床試驗(yàn)階段或已上市。本文對已進(jìn)行Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的單克隆抗體的部分試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行匯總。

1 靶向BLyS 的單克隆抗體藥物

BLyS 是TNF 家族的成員之一，又稱為B 淋巴細(xì)胞活化因子（B cell-activating factor of the TNF family，BAFF），其主要作用是調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的功能。BLyS 與B 細(xì)胞表面受體結(jié)合后，激活下游的Akt 通路，從而提高B 細(xì)胞的代謝活性，促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖活化，并阻止B 細(xì)胞凋亡［4］。在許多SLE 患者中均發(fā)現(xiàn)BAFF存在過表達(dá)的現(xiàn)象，這意味著BAFF 可能與SLE 的發(fā)病密切相關(guān)［5］。

1.1 Belimumab 2011 年，美國FDA 批準(zhǔn)葛蘭素史克研發(fā)的Belimumab（商品名：Benlysta）用于血清抗體陽性、已接受標(biāo)準(zhǔn)化治療且處于活動期的SLE 患者。Belimumab 是臨床上第一款針對SLE 的單克隆抗體藥物，該款藥物是全人源性重組IgG1-λ 單克隆抗體，能與可溶性的BLyS 結(jié)合并使其失活，從而抑制B 細(xì)胞成熟，并誘導(dǎo)B 細(xì)胞凋亡。目前有多個(gè)關(guān)于Belimumab 治療SLE 的大型Ⅲ期臨床研究，研究人群覆蓋了亞洲、美洲、歐洲大部分國家，有力證實(shí)了 Belimumab 治療的有效性和安全性［2，6］。

BLISS-52 試驗(yàn)［7］是一項(xiàng)由南美洲、東南亞、歐洲和澳大利亞共867 名患者參與，為期52 周的試驗(yàn)，其目的是探究Belimumab 對于自身抗體呈陽性且正處于活動期的SLE 患者的有效性和安全性。受試者隨機(jī)均分為 3 組：安慰劑組、低劑量組（1 mg ／ kg）和高劑量組（10 mg ／ kg）?；颊咴跇?biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，以靜脈輸液的方式給予Belimumab 或安慰劑。前3次給藥分別在第0、14、28 天，隨后每間隔28 d 給藥1 次，持續(xù)至第48 周。該試驗(yàn)方案的主要終點(diǎn)為第52 周時(shí) SLE 反應(yīng)者指數(shù)（SLE responder index，SRI）的應(yīng)答率，第52 周時(shí)，各劑量組患者的應(yīng)答率分別為44%、51%、58%，不良反應(yīng)率相近（分別為 6%、8%、4%），且未出現(xiàn)任何惡性疾病，表明Belimumab 是有效且安全的。另有分別來自于北美洲、歐洲和中美洲的819 名患者參與的一項(xiàng)名為BLISS-76 的試驗(yàn)［8］。該試驗(yàn)的目的、分組情況、給藥劑量、給藥方式和主要終點(diǎn)均與BLISS-52 相同，但BLISS-76 比BLISS-52 總的給藥次數(shù)多，即前3 次給藥分別在第0、14、28 天，隨后每間隔28 d 給藥1 次，持續(xù)至第72 周。在第52 周時(shí)，安慰劑組、低劑量組、高劑量組的患者應(yīng)答率分別為33.5%、40.6%、43.2%，第76 周時(shí)，患者應(yīng)答率分別為32.4%、39.1%和38.5%，76 周時(shí)各組應(yīng)答率均低于52 周，可能是由于第2 年試驗(yàn)過程中各組的失訪率均增加了7%。研究結(jié)束時(shí)，安慰劑組、低劑量組和高劑量組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為19.6%、23.2%和22.3%，表明Belimumab 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案比較，是有效且安全的。隨后又開展了一項(xiàng)長達(dá)8 年針對BLISS-52 和BLISS-76 試驗(yàn)的拓展研究，其結(jié)果證實(shí)Belimumab 的安全性良好［9］。

Belimumab 在美國和歐洲上市后，開展了一項(xiàng)針對中國、日本和韓國的Ⅲ期臨床研究［10］，以評估Belimumab 在東北亞地區(qū)自身抗體呈陽性的SLE 患者中的療效和安全性，該試驗(yàn)一共納入了677 名患者，按照 2 ∶1 的比例分為 10 mg ／ kg 劑量組和安慰劑組?；颊呔跇?biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，以靜脈輸液的方式給予Belimumab 或安慰劑，前3 次給藥分別在第 0、14、28 天，隨后每間隔 28 d 給藥 1 次，持續(xù)至第48 周。試驗(yàn)采用的主要終點(diǎn)是第52 周時(shí)的SRI-4 的應(yīng)答率，第 52 周時(shí)，安慰劑組及 10 mg ／ kg劑量組的應(yīng)答率分別為40.1%和53.8%；該研究還發(fā)現(xiàn)，接受Belimumab 的患者與接受安慰劑的患者相比，出現(xiàn)嚴(yán)重紅斑的風(fēng)險(xiǎn)可降低50%（P = 0.000 4）。另外，對于每天需要接受至少7.5 mg 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的患者，使用Belimumab 可明顯減少甾體類藥物的使用（P = 0.022 8）。各組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異較小。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用Belimumab 是有效且安全的。

盡管Belimumab 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果較佳，并已成功上市，但其應(yīng)用依然存在一定的局限性。Belimumab 的臨床試驗(yàn)招募標(biāo)準(zhǔn)中排除了有嚴(yán)重活動性狼瘡腎炎或神經(jīng)精神狼瘡的患者，因此無法預(yù)測Belimumab 在這些特定患者亞群中的療效。

1.2 Tabalumab Tabalumab 是禮來公司研發(fā)的人IgG4 單克隆抗體，與Belimumab 不同之處在于，其既可中和可溶性的BLyS，又可使結(jié)合至細(xì)胞膜上的BLyS失活［11］。

目前，已有 ILLUMINATE 1［12］和 ILLUMINATE 2［13］2 個(gè)已完成的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其目的均是評價(jià)Tabalumab 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對自身抗體陽性且正處于活動期SLE 患者的有效性和安全性，主要終點(diǎn)均為 SRI-5 的應(yīng)答率?；颊叻譃?3 組：Q2W 組（每 2 周給 1 次安慰劑）、120 Q2W 組（每 2 周給 1 次 120 mg 的Tabalumab）、120 Q4W 組（每 4 周給 1 次 120 mg 的Tabalumab）。每次均以皮下注射的途徑給藥，首劑加倍，試驗(yàn)共持續(xù)52 周。ILLUMINATE 1 中的各組應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），3 組嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率相近；ILLUMINATE 2 中僅有120 Q2W 組的結(jié)果達(dá)到了主要終點(diǎn)（P = 0.002），而120 Q4W 組未達(dá)到（P = 0.051），3 組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率雖相近，但抑郁和自殺傾向更多地出現(xiàn)在接受Tabalumab 治療的兩組。雖然Tabalumab 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均不理想，但不表明其療效甚微或完全無效，這是由于Tabalumab 的研究者未對其進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)行了Ⅲ期試驗(yàn)。HOUSSIAU 等［14］指出，該方法具有一定風(fēng)險(xiǎn)，盡管藥代動力學(xué)模型表明，每2 周給予1 次120 mg 的給藥方案可獲得最佳療效，但更高的給藥劑量或給藥頻率可能具有更好的作用效果。

2 靶向B 細(xì)胞表面受體的單克隆抗體藥物

有研究表明，B 細(xì)胞功能障礙與SLE 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15］。異常激活的B 細(xì)胞可通過釋放細(xì)胞因子、呈遞抗原及產(chǎn)生抗體的方式參與SLE 發(fā)病的各階段。CD20 是B 細(xì)胞特異性分化標(biāo)記物，具有調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞生長和分化的重要功能，還可通過控制鈣轉(zhuǎn)運(yùn)通路，調(diào)控B 淋巴細(xì)胞的增殖和激活，從而使CD20 成為潛在的抗體治療靶點(diǎn)［16］。CD22 分子被認(rèn)為是B 細(xì)胞功能的抑制性受體，其在自身免疫過程中起到調(diào)控作用。有研究表明，靶向CD22 分子可抑制B 細(xì)胞對抗原的響應(yīng)［17］。

2.1 Rituximab Rituximab（商品名：MabThera）是由羅氏公司研發(fā)的抗B 細(xì)胞CD20 受體的單克隆抗體，由人IgG1 和κ 恒定區(qū)組成，可通過介導(dǎo)抗體或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)凋亡等方式減少外周B 細(xì)胞數(shù)量，于1997 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。2002 年以來，陸續(xù)出現(xiàn)了多個(gè)關(guān)于SLE 患者使用Rituximab 治療后獲益案例的報(bào)道，研究者們認(rèn)為其有望應(yīng)用于SLE 的治療，并開展了相應(yīng)的臨床試驗(yàn)［18］。一項(xiàng)針對腎功能正常的患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXPLORER 試驗(yàn)）結(jié)果顯示，Rituximab 組與安慰劑組在主要和次要療效終點(diǎn)上并無明顯差異［19］。另有一項(xiàng)針對患有Ⅲ／Ⅳ級狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）的患者開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LUNAR 試驗(yàn)），其結(jié)果也未達(dá)到主要終點(diǎn)［20］。有學(xué)者認(rèn)為，臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想并不意味著試驗(yàn)藥物的失敗，該結(jié)果可能是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)不合理所導(dǎo)致的。在EXPLORER 試驗(yàn)中，受試者可自由使用糖皮質(zhì)激素類藥物，這可能會造成安慰劑組的響應(yīng)虛高，從而減弱了安慰劑組和給藥組的差異。而在LUNAR 試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)或許過于苛刻，且給藥組和安慰劑組均接受了霉酚酸酯的治療，從而使給藥組和安慰劑組的療效差異減小［18］。

2.2 Ocrelizumab Ocrelizumab（商品名：Ocrevus）也是一個(gè)由羅氏公司開發(fā)的靶向CD20 的單克隆抗體，在2017 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化癥的治療［21］。雖然Rituximab 的臨床試驗(yàn)結(jié)果不佳，但由于Ocrelizumab 比Rituximab 具有更強(qiáng)的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，研究者們猜想Ocrelizumab 可能對LN 有效。在2008 年開展了一項(xiàng)名為BELONG的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［22］，以探究其在Ⅲ ／ Ⅳ級 LN 患者中的治療有效性和安全性，結(jié)果表明，給藥組和安慰劑組的患者應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；另外，由于給藥組比安慰劑組的患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重感染，該試驗(yàn)提前終止了。

2.3 Epratuzumab Epratuzumab 是一個(gè)人源化抗CD22 的IgG1 的單克隆抗體，其與CD22 分子表面結(jié)合，誘導(dǎo)CD22 磷酸化，從而對B 細(xì)胞受體（B-cell receptor，BCR）的活化起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，使B 細(xì)胞的活性下降［23］。另外，Epratuzumab 可抑制 B 淋巴細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，且能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的生成［24］。針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎功能正常、自身抗體陽性的中至重度SLE 患者進(jìn)行的EMBODY 1 和EMBODY 2兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［25］的結(jié)果均顯示，Epratuzumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的方法與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的方法相比，主要終點(diǎn)評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。有學(xué)者指出，通過增加糖皮質(zhì)激素類藥物的劑量，對無響應(yīng)的受試者進(jìn)行早期挽救的方案，可能會干擾試驗(yàn)結(jié)果［26］。

3 靶向IFNα 及其受體的單克隆抗體藥物

IFNα 屬于Ⅰ型IFN，主要由漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生。由細(xì)胞凋亡異常產(chǎn)生的自身抗原會促使Ⅰ型IFN 分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)B 和T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)［27］。在 SLE 患者的血清中 IFNα 水平較正常人有所升高，高水平的IFNα 會促進(jìn)骨髓樹突狀細(xì)胞的成熟，并呈遞自身抗原以激活T 細(xì)胞。另外，IFNα 還會使調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的活力降低，從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)［28］。表明IFNα 在SLE 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。

3.1 Sifalimumab Sifalimumab 是阿斯利康在研的抗 IFNα 全人源 IgG1κ 單克隆抗體。2011 年，針對Sifalimumab 開展了一項(xiàng)Ⅱb 試驗(yàn)［29］，旨在研究其對于中至重度成年SLE 患者的有效性和安全性，該試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)是52 周時(shí)，各組患者達(dá)到SRI-4的應(yīng)答率。431 名患者按IFN 基因標(biāo)記物測試結(jié)果等標(biāo)準(zhǔn)分為4 組，在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，以靜脈輸液的方式分別給予安慰劑及200、600、1 200 mg的Sifalimumab。前 3 次給藥分別在第 1、15、29 天，隨后每28 d 給藥1 次，第52 周時(shí)，應(yīng)答率分別為45.4%、58.3%、56.5%、59.8%。各組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相近（安慰劑組17.6%，低劑量組14.8%，中劑量組20.4%，高劑量組19.6%）。上述結(jié)果表明，Sifalimumab 有望成為治療成人SLE 的新藥物。

3.2 Rontalizumab Rontalizumab 是人源 IgG1 單克隆抗體，可中和所有亞型的IFNα。但在2009 年針對中至重度SLE 患者開展的一項(xiàng)名為ROSE 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果不理想，所有組別的結(jié)果均未達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)［30］。

3.3 Anifrolumab Anifrolumab（商品名：Saphnelo）是阿斯利康開發(fā)的抗IFNα 受體單克隆抗體。該研究團(tuán)隊(duì)于2012 年針對中至重度成年SLE 患者開展了一項(xiàng)Ⅱb 試驗(yàn)［31］，主要終點(diǎn)是第 24 周時(shí)達(dá)到 SRI-4，且糖皮質(zhì)激素口服用量持續(xù)減少的患者比例。將305 名受試者隨機(jī)分為3 組：安慰劑組、300 和1 000 mg劑量組。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，每4 周靜脈給藥1 次，共持續(xù)48 周，3 組的應(yīng)答率分別為17.6%、34.3%、28.8%，300 和1 000 mg 劑量組明顯高于安慰劑組（P 分別為 0.014 和 0.063），表明接受 Anifrolumab治療的兩組達(dá)到了主要終點(diǎn)。

后續(xù)還開展了兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即TULIP 1和 TULIP 2。TULIP 1 未達(dá)到主要終點(diǎn) SRI-4，但Anifrolumab 在英國狼瘡協(xié)作組織狼瘡評估標(biāo)準(zhǔn)（British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment，BICLA）等次要終點(diǎn)顯示出了療效?？紤]到SRI-4 反映的是是否存在SLE 相關(guān)病理表現(xiàn)，不是病情的嚴(yán)重程度，而使用BICLA 可以評估SLE 病情漸進(jìn)的情況，不需要完全解決疾病表現(xiàn)，因此隨后進(jìn)行的TULIP 2 則將BICLA 作為該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)［32］。TULIP 2 將362 名受試者隨機(jī)均分為安慰劑組和300 mg 劑量組，每4 周靜脈給藥1 次，共持續(xù)48 周。52 周時(shí)，應(yīng)答率為31.5%和47.8%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.001）；在不良反應(yīng)方面，給藥組的帶狀皰疹發(fā)生率（12.2%）高于安慰劑組（7.2%）［33］。上述結(jié)果表明，Anifrolumab 有望成為治療SLE 的單克隆抗體藥物。

2021 年 7 月，Anifrolumab 的靜脈給藥制劑由美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的中至重度SLE 成年患者［34］。目前，多個(gè)地方正在開展Anifrolumab 的臨床試驗(yàn)，如針對已完成TULIP 1 或TULIP 2 的患者開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02794285），該研究旨在考察Anifrolumab 的長期安全性及耐受性。另有一項(xiàng)針對亞洲患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04931563）正在招募受試者，該研究的目的是在中至重度的SLE 患者中評價(jià)Anifrolumab 的安全性及有效性。另外，針對中國患者的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT05001698）也在招募受試者，該研究主要是對Anifrolumab 的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、安全性及耐受性進(jìn)行評價(jià)。

4 靶向IL 的單克隆抗體藥物

IL-12 和IL-23 均為異源二聚體形式的細(xì)胞因子，同屬 IL-12 家族。Ustekinumab（商品名：Stelara）是由美國強(qiáng)生公司生產(chǎn)的抗IL-12 ／ 23 的全人源單克隆抗體，目前已獲批用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩?。?］。2015 年開展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［35］，旨在探究 Ustekinumab 對中至重度 SLE 患者的有效性和安全性，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是24 周時(shí)患者中達(dá)到SRI-4 人數(shù)的百分比，24 周時(shí)，接受Ustekinumab 治療的患者應(yīng)答率為62%，而安慰劑組的應(yīng)答率僅33%；兩組分別有78%和67%的患者出現(xiàn)了至少1 種不良反應(yīng)，其中最常見的是感染。這項(xiàng)結(jié)果表明，Ustekinumab 具有成為治療SLE 新藥的潛力。

5 小 結(jié)

雖然SLE 發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制正逐漸闡明，也陸續(xù)研發(fā)出許多靶向這些生物分子的單克隆抗體，但目前上市的單克隆抗體僅有Belimumab 和Anifrolumab，許多單克隆抗體藥物均在臨床試驗(yàn)階段停止，表明針對SLE 的單克隆抗體藥物的研究尚處于起步階段。相關(guān)臨床試驗(yàn)失敗的原因主要是有效性不夠，無法達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，表明相關(guān)的分子機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。一項(xiàng)在意大利的研究結(jié)果顯示，TNFSF13B 基因突變會產(chǎn)生更短的轉(zhuǎn)錄本，從而避免了miRNA 的抑制作用，這導(dǎo)致可溶性BAFF 的表達(dá)水平上升，進(jìn)而促進(jìn)體液免疫［36］，該研究結(jié)果表明，SLE 的發(fā)生可能與基因型有關(guān)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞產(chǎn)生IFNα 的頻率與SLE 的疾病活動呈正相關(guān)性，使用雷帕霉素抑制mTOR 可下調(diào)cGAS-STING 通路，從而抑制IFNα的產(chǎn)生［37］。這些研究結(jié)果均表明，也可針對其他靶點(diǎn)開發(fā)治療SLE 的治療藥物。