張曦 吳婷婷

1上海市松江區(qū)岳陽(yáng)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科 201600；2上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科 201600

1 患者資料

患者，女性，68歲，體質(zhì)量76 kg。2020年12月3日因血液透析后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱并伴有一過(guò)性暈厥癥狀，即刻測(cè)體溫40.5 ℃，遂轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科。體格檢查：血壓121/41 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脈搏 100 次/min ，呼吸 21 次/min，兩肺呼吸音粗，可及散在濕啰音。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）24.32×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比（N%）91.50%↑，C-反應(yīng)蛋白（CRP）121.08 mg·L-1↑，降鈣素原（PCT）2.97 μg·L-1↑；生化示：B型鈉尿肽前體（BNP）＞35 000 pg·ml-1↑，肌酐（Cr）365 μmol·L-1↑；胸部CT：兩肺炎癥。入院診斷：醫(yī)院獲得性肺炎、慢性腎臟病5 期、腎性骨病、心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、2 型糖尿病。既往史：⑴既往高血壓病史9 年，最高血壓160/100 mmHg，2 年前透析后血壓下降，停用降壓藥物；⑵青霉素過(guò)敏史；⑶乙肝小三陽(yáng)病史；⑷9 年前左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺手術(shù)史。

2 藥物治療經(jīng)過(guò)

患者醫(yī)院獲得性肺炎診斷明確，2020 年12 月4 日醫(yī)囑予以0.9%氯化鈉100 ml+注射用鹽酸頭孢吡肟（廣州白云山天心制藥股份有限公司，批號(hào)190716）1.5 g ivgtt bid，乳酸左氧氟沙星注射劑（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批號(hào)1160730）500 mg ivgtt qd 聯(lián)合抗感染治療。同時(shí)輔以普伐他汀片20 mg po qn降脂、瑞格列奈片1 mg po tid降糖。

2020 年12 月7 日患者出現(xiàn)多言多語(yǔ)，多動(dòng)、煩躁不安，即刻測(cè)血?dú)夥治觯憾趸挤謮海≒aCO2）24.5 mmHg↓，氧分壓（PaO2）79.6 mmHg↓；考慮頭孢吡肟和左氧氟沙星所致精神系統(tǒng)癥狀，停用上述藥物；因患者有青霉素過(guò)敏史故更換抗菌藥物為注射用亞胺培南/西司他丁鈉（1∶1）（杭州默沙東制藥有限公司；批號(hào)M042884）0.5 g ivgtt q12h，2 d 后患者體溫正常，嗜睡，氣平，無(wú)對(duì)答，感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查體不合作。

2020 年12 月10 日患者體溫正常，精神不佳，嗜睡。頭顱CT 示右顳枕葉出血性梗塞灶，腦血管未見明顯異常。血常規(guī)提示：WBC 11.73×109/L↑，N% 77.20%↑，CRP 160.78 mg·L-1↑，PCT 4.98 μg·L-1↑。生化提示：白蛋白（Alb）26.23 g·L-1↓，Cr 527.18 μmol·L-1↑，治療方案不變。

2020 年12 月15 日患者一般情況可，神志清楚，言語(yǔ)流利，對(duì)答清楚。血常規(guī)提示：WBC 13.19×109/L ↑，N%64.30%，CRP 20.92 mg·L-1↑，PCT 0.69 μg·L-1↑，血培養(yǎng)結(jié)果陰性；生化提示：Cr 724.95 μmol·L-1↑。

2020 年12 月21 日患者一般情況可，血常規(guī)提示W(wǎng)BC 8.96×109/L，N% 61.70%，CRP 16.61 mg/L ↑ ，PCT 0.21 μg·L-1↑。肺部CT 提示肺部炎癥，較前明顯吸收。考慮患者細(xì)菌感染控制可，其余無(wú)殊，予以莫西沙星帶藥出院。

3 治療方案分析及用藥監(jiān)護(hù)

3.1 腎功能不全患者抗菌藥物的選擇和劑量調(diào)整醫(yī)院獲得性肺炎是指患者住院期間沒(méi)有接受有創(chuàng)機(jī)械通氣、未處于病原感染的潛伏期，而于入院48 h后新發(fā)生的肺炎。我國(guó)醫(yī)院獲得性肺炎常見致病菌以鮑曼不動(dòng)桿菌最多，占16.2%～35.8%，銅綠假單胞菌占16.9%～22.0%，金黃色葡萄球菌占8.9%～16.0%，肺炎克雷伯菌占8.3%～15.4%［1］。本例患者因血液透析時(shí)寒戰(zhàn)、高熱收入呼吸內(nèi)科，最高體溫40.5 ℃，入科前有一過(guò)性暈厥，血常規(guī)檢測(cè)提示細(xì)菌感染指標(biāo)異常，胸部CT 顯示兩肺炎癥，醫(yī)院獲得性肺炎診斷明確，同時(shí)伴發(fā)慢性腎臟病5 期（長(zhǎng)期血液透析中）、心功能不全、2 型糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，除考慮常見治病菌外，應(yīng)充分考慮耐藥菌存在可能，故根據(jù)指南，初始治療方案可選擇具有抗銅綠假單胞菌活性的頭孢菌素類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類制劑單藥治療或聯(lián)合具有抗銅綠假單胞菌活性的喹諾酮類或氨基糖苷類制劑治療，有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺［1］。腎功能衰竭時(shí)，藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄減少，半衰期延長(zhǎng)，易致血藥濃度升高［2］，應(yīng)根據(jù)Cr 清除率（Ccr）及各種血液透析參數(shù)等優(yōu)化給藥方案［3］。

該患者Ccr 15.65 ml·min-1，初始治療方案給予0.9%氯化鈉100 ml+注射用鹽酸頭孢吡肟1.5 g ivgtt bid，乳酸左氧氟沙星注射劑500 mg ivgtt qd 聯(lián)合抗感染治療。頭孢吡肟系第4 代頭孢菌素類抗菌藥物，通過(guò)影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成和代謝達(dá)到殺菌作用［4］；左氧氟沙星系第3代喹諾酮類藥物，通過(guò)抑制細(xì)菌DNA 螺旋酶阻礙DNA 復(fù)制而達(dá)到抗菌的作用［5］，從抗菌譜分析，兩藥可以覆蓋醫(yī)院獲得性肺炎常見致病菌，符合指南推薦［1］。

從藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析，兩藥雖對(duì)腎功能無(wú)明顯毒性作用，但二者均主要通過(guò)腎排泄，其藥物總消除率與Ccr 密切相關(guān)，可隨腎功能減退而延長(zhǎng)，因此在腎功能衰竭時(shí)應(yīng)降低給藥劑量［6］。該患者系血液透析患者，根據(jù)頭孢吡肟（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050602，廣州白云山天心制藥股份有限公司）說(shuō)明書推薦：頭孢吡肟半衰期2.0～3.0 h，85%以原形從腎臟排出，血液透析患者治療第1 天可給予負(fù)荷劑量1.0 g，以后每天0.5 g，遇透析日應(yīng)在透析結(jié)束后使用，每天給藥時(shí)間盡可能相同。左氧氟沙星（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10970049，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）藥品說(shuō)明書提示：半衰期為5.0～7.0 h，87%以原形經(jīng)腎臟排出，腎功能減退患者的半衰期延長(zhǎng)，為避免藥物蓄積，應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析患者使用左氧氟沙星，第1次給藥500 mg，此后每48 h給藥250 mg［7］。綜上，該患者初始治療方案給予注射用鹽酸頭孢吡肟1.5 g，每日2次，左氧氟沙星注射劑0.5 g，每日1次，給藥劑量嚴(yán)重超出說(shuō)明書規(guī)定劑量。

本例患者在2020 年12 月7 日即頭孢吡肟聯(lián)合左氧氟沙星使用3 d 后出現(xiàn)多言多語(yǔ)、多動(dòng)及煩躁不安等精神癥狀，因頭孢吡肟和左氧氟沙星藥品說(shuō)明書均明確指出有精神癥狀不良反應(yīng)，且該血透患者給藥劑量嚴(yán)重高于說(shuō)明書給藥劑量，考慮上述兩藥所致不良反應(yīng)可能后，立即停藥。同時(shí)考慮患者青霉素過(guò)敏，體溫及感染指標(biāo)未恢復(fù)正常，故調(diào)整抗菌藥物為亞胺培南西司他丁，并根據(jù)Ccr調(diào)整劑量為0.5 g ivgtt q12h，停藥第8 天該患者精神癥狀恢復(fù)正常，血常規(guī)感染指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，并于2020 年12 月21 日基本恢復(fù)正常。

3.2 頭孢吡肟、左氧氟沙星致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的分析 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)［8］：患者有青霉素過(guò)敏史，入院后使用頭孢吡肟、左氧氟沙星3 d后出現(xiàn)多言多語(yǔ)、多動(dòng)、煩躁不安等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生與用藥存在明確時(shí)間關(guān)聯(lián)性；患者出現(xiàn)的多言多語(yǔ)、多動(dòng)、煩躁不安等癥狀符合頭孢吡肟、左氧氟沙星藥品說(shuō)明書的已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；停藥第8 天患者精神好轉(zhuǎn)未再出現(xiàn)上述癥狀?；颊邿o(wú)精神病史，目前血壓、血糖可控，可排除疾病進(jìn)展導(dǎo)致上述癥狀可能。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)［8］，該患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)很可能與頭孢吡肟和/或左氧氟沙星有關(guān)。

腎功能衰竭時(shí)，藥物排泄速度減慢，血藥濃度升高［2］，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較正常人增高。血液透析是急慢性腎功能衰竭患者腎臟替代治療的方式之一，可有效清除小分子、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物，而分子量大、血漿蛋白結(jié)合率高（＞80%）的藥物則難以清除［9］。本病例中使用的頭孢吡肟相對(duì)分子質(zhì)量571.50 D，蛋白結(jié)合率小于5%，左氧氟沙星相對(duì)分子質(zhì)量460.41 D，蛋白結(jié)合率30%～40%，因此普通血透效果不佳［10-11］，最終導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度明顯升高，故認(rèn)為是導(dǎo)致本例患者發(fā)生精神癥狀的主要原因。引起不良反應(yīng)的機(jī)制可能為：頭孢吡肟化學(xué)結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制r-氨基丁酸受體，減少其合成，進(jìn)而抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸以及Na+、K+-ATP 酶使靜息膜電位降低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)［12］。左氧氟沙星分子結(jié)構(gòu)上有疏水性氟原子，易透過(guò)血腦屏障，抑制腦內(nèi)r-氨基丁酸與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)的興奮性增加，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［13］。國(guó)內(nèi)亦有較多文獻(xiàn)報(bào)道了兩藥的精神系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)［14-16］。張海寧等［17］研究發(fā)現(xiàn)，頭孢吡肟引起的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)系頭孢類抗菌藥物中比例最高的品種，發(fā)生率約為41.5%；單愛蓮等［18］在對(duì)左氧氟沙星不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)分析中發(fā)現(xiàn)以中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害、肌肉骨骼肌系統(tǒng)損害為主，占全部不良反應(yīng)的68.57%，不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥劑量、療程和聯(lián)合用藥有關(guān)。

4 總 結(jié)

慢性腎功能不全需要血液透析的老年患者抗感染治療時(shí)，治療方案應(yīng)個(gè)體化，藥物選擇多通道代謝的藥物為佳，選擇經(jīng)腎臟排泄的藥物應(yīng)根據(jù)Crr 調(diào)整給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔，否則易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積，血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師在診療過(guò)程中除關(guān)注藥物療效外，應(yīng)同時(shí)關(guān)注藥品不良反應(yīng)，將其作為藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)，為患者提供安全、有效的藥學(xué)服務(wù)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。