王錦程， 余佩和， 蘇 松， 李 波

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 普通外科(肝膽)， 四川省院士(專家)工作站， 四川 瀘州 646000

惡性膽道梗阻是胰膽管系統(tǒng)惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，其表現(xiàn)為膽管外源性壓迫或膽管內(nèi)源性生長(zhǎng)[1]。惡性膽道梗阻分為高位梗阻和低位梗阻，肝門部腫瘤多導(dǎo)致高位梗阻，壺腹部及胰腺周圍腫瘤多導(dǎo)致低位梗阻[2]。這類腫瘤惡性程度高，對(duì)于低位惡性膽道梗阻患者，胰十二指腸切除術(shù)是主要治療方式[3]。但大多數(shù)惡性膽道梗阻患者均有不同程度的梗阻性黃疸。術(shù)前需要進(jìn)行膽道引流，改善肝功能、凝血功能、營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能，避免急性膽管炎，減少手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[4-5]。且有研究[6]表明，術(shù)前膽道引流能夠降低術(shù)后病死率、復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)切除率。術(shù)前膽道引流包括3種類型：經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)、內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)(endoscopic biliary stenting，EBS)和經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)[7]。PTCD不推薦作為術(shù)前膽道引流的首選，因該操作屬于侵入性有創(chuàng)操作，存在腫瘤播散等風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前，在低位惡性梗阻性黃疸術(shù)前引流方式的選擇上，ENBD或者EBS哪個(gè)更安全有效尚不清楚，因此，本研究對(duì)目前已發(fā)表的關(guān)于ENBD與EBS臨床對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，比較二者的臨床療效及安全性，為臨床實(shí)踐提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括：PMC database、EBSCO-Medline、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索過(guò)程符合PRISMA原則[9]。英文檢索詞包括：“endoscopic nasobiliary drainage”“ENBD”“endoscopic biliary stenting”“EBS”“malignant distal obstructive jaundice”；中文檢索詞包括：“經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)”“經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)”“低位惡性梗阻性黃疸”。檢索從建庫(kù)至2020 年8月發(fā)表的關(guān)于ENBD與EBS在低位惡性梗阻性黃疸術(shù)前膽道引流的所有中英文臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行挑選，與此同時(shí)手工檢索納入的研究及其參考文獻(xiàn)，對(duì)重復(fù)的文獻(xiàn)取其最新的1篇。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)比較ENBD與EBS在低位惡性梗阻性黃疸術(shù)前引流中療效的隨機(jī)對(duì)照研究、前瞻性觀察性研究或回顧性觀察性研究；(2)研究包括以下結(jié)果之一，術(shù)前膽管炎發(fā)生率、術(shù)前胰腺炎發(fā)生率、支架障礙率、術(shù)前術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后胰漏率。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未比較ENBD與EBS的相關(guān)研究；(2)非低位梗阻性黃疸的研究；(3)無(wú)任何數(shù)據(jù)可提取的研究；(4)綜述、Meta分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位審閱人員獨(dú)立對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行提取并比較，如有意見(jiàn)不同，則通過(guò)雙方討論或征求第3位審閱人員的意見(jiàn)解決。如文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，通過(guò)聯(lián)系通信作者獲得。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表分別從研究群體的選擇、研究小組的可比性和結(jié)果評(píng)估等3個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)≥5分表明該研究方法質(zhì)量較高[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并及處理。計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及95CI表示；對(duì)度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，單位不同者采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)。采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2定量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。I2≤50.0%、P≥0.1表示各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型分析；I2>50.0%，P<0.1表示異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若存在顯著異質(zhì)性，則行敏感性分析或亞組分析。如果納入研究數(shù)量超過(guò) 10 篇?jiǎng)t通過(guò)漏斗圖判別可能的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 共檢索出1029篇文獻(xiàn)，檢索流程圖見(jiàn)圖1。最終納入文獻(xiàn)6篇[11-16]，其中回顧性研究5篇，前瞻性研究1篇；總樣本量為1182例(其中ENBD組655例，EBS組527例)。NOS量表評(píng)估結(jié)果顯示6篇均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)前膽管炎 6篇文獻(xiàn)[11-16]均報(bào)道了術(shù)前膽管炎。異質(zhì)性分析提示各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.57，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，ENBD組術(shù)前膽管炎發(fā)生率為6.56%，低于EBS組(22.58%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.34，95%CI: 0.23～0.50，P<0.000 01)(圖2)。

圖2 2組術(shù)前膽管炎比較的Meta分析

2.2.2 術(shù)前胰腺炎 5篇文獻(xiàn)[12-16]報(bào)道了術(shù)前胰腺炎。異質(zhì)性分析提示各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.73，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.66，95%CI: 0.44～0.99，P=0.05)(圖3)。

圖3 2組術(shù)前胰腺炎比較的Meta分析

2.2.3 支架障礙率 3篇文獻(xiàn)[14-16]報(bào)道了支架障礙率。異質(zhì)性分析提示各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.04，I2=68%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.74，95%CI: 0.32～1.71，P=0.48)(圖4)。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，異質(zhì)性來(lái)源于文獻(xiàn)[14]，將其剔除后再次行異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究之間異質(zhì)性較低(P=0.29，I2=12%)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.14，95%CI: 0.56～2.31，P=0.72)(圖5)。

圖4 2組支架障礙率比較的Meta分析

圖5 排除異質(zhì)性來(lái)源后2組支架障礙率比較的Meta分析

2.2.4 術(shù)后胰漏 3篇文獻(xiàn)[11-12,16]報(bào)道了術(shù)后胰漏。異質(zhì)性分析提示各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.43，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，ENBD組術(shù)后胰漏發(fā)生率為26.47%，低于EBS組術(shù)后胰漏發(fā)生率35.62%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.53，95%CI:0.32～0.88，P=0.01)(圖6)。

圖6 2組術(shù)后胰漏率比較的Meta分析

2.2.5 術(shù)前術(shù)后總并發(fā)癥 3篇文獻(xiàn)[12,15-16]報(bào)道了術(shù)前術(shù)后總并發(fā)癥。異質(zhì)性分析提示各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.95，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.69，95%CI: 0.41～1.15，P=0.15)(圖7)。

2.3 偏倚分析 本研究?jī)H納入6篇文獻(xiàn)，因此未評(píng)估發(fā)表偏倚。

3 討論

低位惡性膽道梗阻是由壺腹周圍癌、胰腺癌等惡性疾病引起的。胰十二指腸切除術(shù)是治療低位惡性膽道梗阻的有效方法。但患者在術(shù)前往往因腫瘤膽管外源性壓迫或膽管內(nèi)源性生長(zhǎng)，引起膽道梗阻癥狀，主要表現(xiàn)為黃疸、腹痛、發(fā)熱、皮膚瘙癢等癥狀。對(duì)于低位惡性膽道梗阻患者的術(shù)前膽道引流是一個(gè)爭(zhēng)論了幾十年的問(wèn)題。盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析未能證實(shí)常規(guī)術(shù)前膽道引流的有效性，但該術(shù)式仍被廣泛應(yīng)用于術(shù)前減黃，以期在患者等待手術(shù)期間緩解梗阻性黃疸癥狀[17-18]。既往治療低位惡性膽道梗阻所致梗阻性黃疸常采用PTCD進(jìn)行膽道引流[19]。近年來(lái)，考慮到患者的生活質(zhì)量以及避免腫瘤的擴(kuò)散和嚴(yán)重的并發(fā)癥，更傾向于內(nèi)鏡下膽道引流而非PTCD[20]。內(nèi)鏡下膽道引流主要包括ENBD和EBS 2種類型，目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較二者在低位惡性梗阻性黃疸術(shù)前的治療效果。臨床上，對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，長(zhǎng)期通暢引流是最理想的干預(yù)手段。對(duì)于可切除低位惡性膽道梗阻的患者行臨時(shí)膽道引流，應(yīng)考慮引流的影響以及對(duì)圍手術(shù)期的影響。ENBD是一種外源性的引流膽汁和解除膽道梗阻的術(shù)式，可以通過(guò)重復(fù)的膽汁細(xì)胞學(xué)檢查來(lái)確定腫瘤惡性程度，同時(shí)也可以注射造影劑進(jìn)行膽道造影來(lái)評(píng)估腫瘤擴(kuò)散情況，特別是在膽管癌患者中。但ENBD體外膽汁引流可能損害膽汁的腸肝循環(huán)，導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)惡化和凝血功能障礙，延長(zhǎng)鼻膽管放置時(shí)間可能引起咽部不適，甚至有鼻膽管脫落等風(fēng)險(xiǎn)[14,21]。EBS是一種內(nèi)源性的引流膽汁和解除膽道梗阻的術(shù)式，對(duì)肝功能和免疫功能具有優(yōu)勢(shì)，可維持腸肝循環(huán)，維持代謝以及維生素吸收。與ENBD相比，EBS無(wú)鼻道導(dǎo)管刺激，患者更容易耐受。研究[12,22]表明，EBS患者的膽道引流持續(xù)時(shí)間較ENBD患者長(zhǎng)。但需要注意的是，EBS中支架會(huì)因腸道微生物的作用而阻塞，同時(shí)有食物回流風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致膽道感染和術(shù)前膽管炎，這也是術(shù)后感染并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)之一[11,23]。

任何經(jīng)過(guò)介入治療的患者均存在一定并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，ENBD較EBS有一定優(yōu)勢(shì)。本研究中，術(shù)前并發(fā)癥定義為ENBD或EBS引流術(shù)后至胰十二指腸術(shù)前期間發(fā)生的并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)癥定義為胰十二指腸術(shù)后發(fā)生的并發(fā)癥。術(shù)前并發(fā)癥包括術(shù)前膽管炎、術(shù)前胰腺炎及支架障礙等，術(shù)后并發(fā)癥包括腹腔感染、胃排空延遲、胰漏等[24]。本研究顯示，ENBD與EBS組在術(shù)前胰腺炎方面無(wú)明顯差異，但行ENBD患者胰十二指腸術(shù)前膽管炎發(fā)生率明顯低于EBS患者，考慮原因在于EBS中腸道微生物阻塞支架，食物回流導(dǎo)致膽管炎，與既往研究[25-26]結(jié)果相符。胰漏是胰十二指腸術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，有學(xué)者[11]報(bào)道EBS是影響胰漏的獨(dú)立因素，本研究中ENBD組術(shù)后胰漏發(fā)生率明顯低于EBS組。ENBD組支架障礙主要表現(xiàn)為鼻膽管脫落，EBS組支架障礙主要表現(xiàn)為支架阻塞，本研究中2組支架障礙率無(wú)明顯差異。此外，2組在術(shù)前術(shù)后總并發(fā)癥方面亦無(wú)明顯差異。盡管低位惡性膽道梗阻術(shù)前是否膽道引流仍存在爭(zhēng)議，但對(duì)于欲行膽道引流緩解低位惡性梗阻性黃疸癥狀的患者，本研究結(jié)果可能會(huì)為膽道引流方式的選擇提供幫助。

本研究存在以下局限性：(1)樣本量相對(duì)較小，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。未來(lái)需要開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)來(lái)一步驗(yàn)證和更新Meta分析結(jié)果；(2)因納入文獻(xiàn)較少，未行偏倚分析。

綜上所述，與EBS相比，ENBD術(shù)前胰腺炎發(fā)生率、支架障礙率和術(shù)前術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異，而ENBD具有更低的術(shù)前膽管炎發(fā)生率和更低的術(shù)后胰漏率，對(duì)于診斷明確的低位惡性膽道梗阻患者，考慮行術(shù)前膽道引流可優(yōu)先選擇ENBD。此外，仍需要更多的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)論。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王錦程負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；余佩和參與收集相關(guān)文獻(xiàn)，修改論文；李波負(fù)責(zé)擬定寫作思路；蘇松負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。